Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4b, ab, 8c, 8 d-Tetrahydro-dibenzo- ta,fjcycloproiiidJpentalenverbindungen der Formel I
EMI1.1
worin jeder der Reste Phl und Ph2 einen gegebenenfalls sub stituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Nieder lkyl-nrest steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Amino g;
;Jppe bedeutet, R1 Wasserstoff. eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe. einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und R3 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, sowie quaternären Ammoniumderivaten oder Salzen von solchen Verbindungen.
Die obigen 4b, 8b, ac, 8d-Tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalenverbindungen können auch als Dibenzo tricyclo[3.3.0.02 8]octa-3,6-dien- oder Dibenzosemibullvalenverbindungen bezeichnet werden.
Die Bezeichnung nieder , die im Zusammenhang mit den obgenannten und nachstehenden organischen Resten und Verbindungen verwendet wird bedeutet dass diese Reste und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Die 1,2-Phenylenreste Phl und Ph2 können gegebenenfalls in den restlichen 4 Stellungen einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl. n-Butyl oder Isobutyl, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxyl oder Mercapto, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy. n-Butyloxy oder Isobutyloxy; Niederalkylmercapto, z. B. Methylmercapto oder Äthylmercapto; Nieder alkanoyloxy. z. B. Acetyloxy; Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom: Trifluormethyl; Nitro; Amino, insbesondere Dieniederalkylamino. z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino; oder Acyl. insbesondere Niederalkanoyl, z. B. Acetyl.
Propionyl oder Pivaloyl; oder Niederalkylsulfonyl, z. B. Methyl sulfonyl oder Äthylsulfonyl.
Die Reste Phl und Ph2 bedeuten insbesondere Ra-1,2- Phenylenreste, worin Ra Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino darstellt.
Eine Niederalkylengruppe alk steht für Methylen, 1,1 oder 1,2-Äthylen, oder 1,1-, 1.2-. 2,2- - oderl,3-Propylen, sowie 1.1-, 1,2-. 2.2-, 1,3-, 2,3oder 1.4-Butylen.
Die Aminogruppe Am ist eine primäre, vorzugsweise eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe die in erster Linie einen oder zwei Substituenten aliphatischer oder einen Substituenten aromatischer Natur enthält. Solche Aminogruppen sind z. B. Mono- oder Diniederalkyl-amino wie Methylamino, Äthplnmino, Isobutylamino, Dimethylamino, N-Äthyl-Nmethylamino. Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino oder Di-n-butylamino; Cycloalkylamino oder Cyclo lkyl-niederalkylamino mit 3 bis 7 Ringgliedern, wie Cyclo propylamino. Cyclopentylamino.
Cyclohexylamino oder Cyclopropylmethylamino; Diniederalkyl-amino-niederalkyl-amino, wie 2-Dimethylamino-äthylamino; ; Aryl-niederalkyl-amino, Aryl-amino, N-Aryl-niederalkyl-N-niederalkyl-amino oder N-Aryl-N-niederalkyl-amino, worin Aryl einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls z. B. wie die obgenannten Gruppen Ph, und Ph2 substituiert sein kann, z. B. Benzylamino.
2-Phenyläthylamino oder Phenylamino, oder N-(Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutyl)-N (benzyl-, 2-phenyläthyl- oder -phenyl)-amino; mono- oder bicyclisches Alkylenamino oder Alkenylenamino, z. B. Äthylenamino, Pyrrolidino, Pyrrolino, Piperidino, 1,4-Pentylenamino, 2,5- oder 1,6-Hexylenamino oder 2,6-Heptylenamino, ferner 2-Aza-2-bicyclo[2,2, ]heptyl, 2-Aza-2-bicvdo[1 2] octyl, 2-Aza-2-bicyclo[3,2,1]octyl, 3-Aza-3-bicyclo[3.2.1]oc- tyl, 3-Aza-3-bicyclo[3,3,O]octyl, 2-Aza-2-bicyclo[3,2,2]nonyl.
2-Aza-2-bicyclo[3,3,1]nonyl, 3 -Aza-3-bicyclo[3,2,2]nonyl, 3-Aza-3-bicyclo[3,3,1]nonyl, 2-Aza-2-bicyclo[4,3.0]nonyl.
3 -Aza-3 -bicyclo[4,3 ,O]nonyl, 7-Aza-7-bicyclo[4,3,O]nonyl, 8-Aza-8-bicyclo[4,3,O]nonyl, 2-Aza-2-bicyclo[4,4,O]decyl oder 3-Aza-3-bicyclo[4,4 ,O]decyl; oder monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino oder N-(Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Aryl-niederalkyloder Aryl)-monoaza-niederalkylen-amino, worin Aryl einen gegebenenfalls, z. B. wie einer der obgenannten Reste Ph1 und Ph2 substituierten Phenylrest darstellt, und worin 2 Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, z. B.
Piperazino, 4-(Methyl-, Äthyl-. 2-Hydroxyäthyl-, Benzyl- oder Phenyl)-piperazino, 3-Aza-1,6-hexylenamino, 3 -(Methyl- oder Äthyl)-3 -aza- 1,6-hexylen-amino 4 -Aza- 1,7-heptylenamino oder 4-(Methyl- oder Äthyl)-4aza-1,7-heptylenamino, Morpholino, 3,5-Dimethylmorpholino oder Thiomorpholino.
Ein aliphatischer Rest R1, R2 oder R3 ist z. B. Niederalkyl, wie oben beschrieben. oder Niederalkenyl, wie Vinyl oder Allyl, wobei diese Reste funktionelle Gruppen. wie freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen als Substituenten enthalten können. Substituierte aliphatische Reste sind z. B.
(Hydroxy-, Niederalkoxy-, Halogen- und/oder Am)-niederalkyl, wie (Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Chlor- oder Dimethylamino)-methyl, 1- oder 2-(Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Chlor- oder Dimethylamino)-äthyl oder -propyl.
Ein araliphatischer oder aromatischer Rest R > ist z. B.
Aryl-niederalkyl bzw. Aryl, worin Aryl einen gegebenenfalls wie einer der Reste Phl und Ph2 substituierten Phenvl- rest darstellt, z. B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl; Phenyl.
Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl. Aminophenyl oder Acetylphenyl.
Der Rest R1 steht vorzugsweise für Wasserstoff. Halogen.
Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Am-niederalkyl, sowie Ra-Phenyl-niederalkyl oder Ra-Phenyl, worin Ra die oben gegebene Bedeutung hat, jeder der Reste R2 und R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl oder Flalogen-niederalkyl. z. B.
Trifluormethyl.
Quaternäre Ammoniumderivate und Salze von Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise ihre Niederalkyloder Ra-Phenyl-niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate bzw. Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti depressive, sowie Amphetamin-potenzierende Effekte auf.
Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren.
wie Mäusen, Ratten oder Affen, nachgewiesen werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden den Tieren enteral, z. B. oral, oder parenteral, z. B. subkutan oder intraperitoneal, vorzugsweise in Form von Kapseln oder wässrigen Lösungen und Suspensionen verabreicht. Der tägliche Dosisbereich liegt zwischen etwa 0,001 und etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und etwa 0,05 g/kg und in erster Linie zwischen etwa 0,01 bis etwa 0,025 g/kg, wobei die enteral verabreichte Dosis üblicherweise höher als die parenterale Dosis liegt.
Die antidepressive Wirkung kann festgestellt werden, z. B. in Mäusen, durch Antagonisieren entweder der durch 3-Isobutyl-1,2,3 ,4,5,6-hexahydro-9, 10-dimethoxy-2-oxo- 1 lbH- benzo[a]quinolizin (Tetrabenazine) hervorgerufenen Ptosis oder durch Reserpin erzeugten Hypothermie, sowie in Ratten durch die Potenzierung von Amphetamin. Dieser Test kann nach Carlton, Psychopharmakologia, 1961, Bd. II, Seite 364, mit 8 Monate alten männlichen Ratten durchgeführt werden, die so trainiert sind, dass sie alle 30 Sekunden einen Hebel betätigen, um einen durch den Gitterrost verabreichten elektrischen Schock zu vermeiden.
Erhalten die Versuchstiere eine tägliche Dosis von 0,00025 g/kg Amphetamin, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks während einer Testperiode von 21/2 Stunden höher als in Tieren, die nur eine physiologische Natriumchloridlösung erhalten.
Falls die Versuchstiere die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in den obgenannten Dosen erhalten und nach etwa 45 Minuten mit dem Amphetamin behandelt werden, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks grösser als die in Tieren, die nur die physiologische Natriumchloridlösung, die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit Amphetamin oder die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung erhalten.
In Affen, wie Totenkopfäffchen (squirrel monkeys) oder Rhesusäffchen, kann die antidepressive Wirkung ohne Sedation festgestellt werden. So muss z. B. ein Affe auf Grund eines Vermeidungsplanes innerhalb eines Zeitintervalls einen Hebel drücken, um die Auslösung eines elektrischen Schocks auf die Extremitäten zu vermeiden. Jedesmal. wenn der Hebel gedrückt wird, verzögert sich der Schock um 20 Sekunden; falls der Affe vergisst, den Hebel zu betätigen, werden Schocks von 0,5 Sekunden Dauer in 20-Sekunden-Intervallen verabreicht, es sei denn, das Versuchstier drückt den Hebel.
Nach einem zweiten Plan muss das Versuchstier den Hebel innerhalb von 20 Sekunden 15mal in Gegenwart eines neutralen Stimulus, z. B. eines bleibenden weissen Lichts über dem Hebel, betätigen, um sich Futter zu verschaffen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirken in dieser Versuchsreihe eine Erhöhung der Regelmässigkeitsrate, die während mehreren, z. B. 4 Stunden, durchgehalten wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antidepressive Mittel in der Behandlung von exogenen oder endogenen Depressivzuständen, ferner auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Produkten, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, Verwendung finden.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antideprssiven Wirkungen sind Verbindungen der Formel, worin jeder der Reste Ph1 und Ph2 R'a-1,2-Phenylen bedeutet, alk Niederalkylen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, monocyclisches Niederalkylen-amino. monocyclisches Monoaza- oder Monothia-niederalkylen-amino, oder monocyclisches N- (Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)monoaza-niederalkylen-amino steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und Rla für Wasserstoff, Niederalkyl. Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl.
Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino steht, sowie ihre Niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate oder Salze, besonders Säureadditionssalze.
Besonders hervorragende pharmakologische, insbesondere antidepressive Wirkungen zeigen Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Am' Mono- oder Diniederalkyl-amino, oder monocyclisches Niederalkylenamino, ferner Amino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-nieder alkyl)-monoaza-niederalkylen-amino bedeutet worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, jeder der Reste R'1, R2 und R'3 Wasserstoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste R"a und R"'a für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Nitro steht und n für 1, 2 oder 3 steht, wobei der Rest der Formel -(CnH2n)- insbesondere den Rest der Formel -(CH2)n- bedeutet, oder Salze, wie Säureadditionssalze,
insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antidepressive Wirkung sind Verbindungen der Formel Ia, worin Am' Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthyiamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Methyl-piperazino oder 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino darstellt, jeder der Reste R' R'2,R'3 und Rta Wasserstoff und R" Wasserstoff oder Chlor bedeuten und n für 1, 2 oder 3 steht, wobei die Gruppe der Formel -(CnH2n)- in erster Linie den Rest der Formel -(CH2)n- bedeutet, oder Salze, wie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
Insbesondere wertvoll sind das 8 d-Methylamino-methyl- 4b, 8b, 8c. 8d-tetrahydro-dibenzo [a,f]cyclopropakd]pentalen und das 8d-Dimethylamino-methyl-4b, 8b. 8c, 8d-tetrahydro dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen, oder Salze, wie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon, die bei den obgenannten Dosisbereichen, insbesondere zwischen etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg/Tag bei oraler Verabreichung in Totenkopfäffchen und Rhesusäffchen hervorragende antidepressive Aktivitäten zeigen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin X eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxy-niederalkylgruppe oder eine Phosphonium-niederalkylgruppe bedeutet, diese durch Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-Am (IIa) oder einem Alkalimetallsalz davon, worin Am die oben angegebene Bedeutung hat, in die oben definierte Amino-niederalkylgruppierung der Formel -alk-Am überführt.
Wenn erwünscht, kann in einem erhaltenen primären oder sekundären Amin die Aminogruppe in eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe übergeführt, und/oder eine erhaltene
Base in ein Acylderivat, eine quaternäre Ammoniumverbin dung oder in ein Salz übergeführt und/oder wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein ande res Salz übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhal tenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren ge trennt werden.
Der Substituent X in einem Ausgangsmaterial der Formel
II bedeutet eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy-nieder alkylgruppe, worin die Hydroxygruppe durch eine starke
Säure, wie eine starke Mineralsäure, insbesondere eine Halo genwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasser stoffsäure, oder eine Schwefelsäure, oder durch eine starke organische Sulfonsäure, wie eine Niederalkansulfon- oder Benzolsulfonsäure, z. B. Methansulfon-, Äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, verestert ist. Die Gruppe X kann auch einen Phosphonium-niederalkylrest, z. B. eine Triphenylphosphonium-niederalkyl-halogenid-Gruppierung darstellen.
Als Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel H-Am (Ila) kann z. B. das Natriumsalz verwendet werden.
Erhaltene Verbindungen können innerhalb des definier ten Rahmes nach an sich bekannten Methoden ineinander übergeführt werden. So können z. B. erhaltene primäre, sekundäre und tertiäre Amine mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, mit Niederalkylenoxyden, z. B. Äthylenoxyd, oder mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von reduzierenden Mitteln, wie Ameisensäure oder funktionellen
Derivaten davon, oder chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) umgesetzt werden, wobei man sekundäre bzw. tertiäre Amino-, sowie quaternäre Ammoniumverbindungen erhält.
Erhaltene Hydroxyverbindungen, z. B. diejenigen der Formel I, in welchen R1 für einen Hydroxy-niederalkylrest steht, können verestert und/oder veräthert werden, z. B.
durch Behandeln mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, inkl. Thionylhalogeniden, z. B. -chloriden, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z. B. -chloriden, wenn erwünscht, gefolgt von der Reaktion mit Niederalkanolen oder Alkalimetall-niederalkoxyden.
Eine erhaltene Verbindung mit einer basischen Gruppe kann, z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, sowie einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführt werden; ein Säureadditionssalz kann z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall oder Erdalkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxylanionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen. wie pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalzen, sind z.
B. anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeteroder Perchlorsäure, oder organische Säuren, insbesondere organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4 Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Ebon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensu'ion-, Halogenbezolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.
Diese und andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden.
Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindun gen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter
Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte (die entweder ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder kein Symmetriezentrum enthalten) können in die optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch Bilden von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z. B. mit d- oder l-Weinsäure, Tren nen des Gemisches, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, und, wenn erwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den abgetrennten Salzen.
Die obigen Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungs mitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, und/oder von Katalysatorn, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, wenn notwendig, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.
Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So erhält man die 4b, 8b, 8 c, 8d-Tetrahydro-dibenzo [a,fjcyclopropa [cdj pentalenausgangsstoffe der Formel II z. B. in Analogie zu den von Ciganek, J. Am. Chem. Soc., Bd. 88, Seite 2882 (1966) und von Rabideau et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 90, Seite 4465 (1968) beschriebenen Reaktionen, d. h. durch Bestrahlen der entsprechenden 9,1 0-Dihydro-9, 10-ätheno- anthracenverbindungen. Die so erhältlichen 4b, 8b, 8c, 8d Tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [cd]pentalenverbindungen können dann in andere Ausgangsstoffe übergeführt werden, z. B. nach dem für die Endstoffe beschriebenen Verfahren.
Ausgangsstoffe der Formel II, worin X mehr als ein Koh lenstoff enthält, können z. B. aus denjenigen erhalten werden, worin X eine Halogenmethylgruppe bedeutet, z. B. nach der Wittig-Reaktion, wobei man die entsprechenden Phosphoniumverbindungen erhält.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 1,4 g 8d-Brommethyl-4b,8b,8c,8d tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen und 1 ml Benzol wird mit 5 ml einer 5,1-n. äthanolischen Dimethylaminlösung versetzt und das Gemisch während 24 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf 1000 erhitzt, dann eingedampft.
Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und die Lösung mit 5 %iger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mehrere Male aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; man erhält so das 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b,8c,8dtetrahydro[a,f]cyclopropa[cd]pentalen der Formel
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welches bei 80 schmilzt.
In analoger Weise kann man bei Wahl des geeigneten Ausgangsmaterials das 8d-Pyrrolidino-methyl-4b,8b,8c,8d- tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen, F. 111 bis 115 , erhalten.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 10 g 10-Carbäthoxy-9,10-ätheno-9,10dihydro-anthracen in 200 ml Cyclohexan wird während 7 Tagen mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe bestrahlt, wobei man während dieser Zeit mehrmals filtriert und die Lösung unter vermindertem Druck eindampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert; das so erhältliche 8d-Carb äthoxy-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd] pentalen schmilzt bei 131 bis 136".
Eine Lösung von 3 g 8d-Carbäthoxy-4b,8b,8c,8d-tetra hydro-dibenzota,f]cyclopropa[cd]pentalen in einer minimalen Menge Diäthyläther wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 0,76 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 m Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht, während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit 1 ml Essigsäureäthyl ester, 0,7 ml Wasser, 1,5 ml einer 12%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 2,3 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt und filtriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; das so erhältliche 8d-Hydroxymethyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen schmilzt bei 139 bis 142
Eine Lösung von 1,7 g 8d-Hydroxymethyl-4b,8b,8c,8d tetrahydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen in 30 ml wasserfreiem Diäthyläther wird unter Rühren bei -70" mit 0,24 ml Phosphortribromid versetzt; man rührt während weiteren 3 Stunden bei dieser Temperatur und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Man gibt dann Eis zu und nach einstündigem Rühren trennt man die organische Schicht ab, wäscht schnell mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck.
Das 8d-Brommethyl-4b,8b,8c,8d-tetra hydro-dibenzoLa,f]cyclopropa[cd]pentalen wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1 g 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b, 8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in der minimalen Menge wasserfreiem Äthanol wird mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert und ergibt das 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b,8 c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [cd]pentalen-hydrochlorid, F. 252 bis 254 .
Beispiel 3
Analog zu dem in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo- [a,fjcyclopropa[cd]pentalen, welches nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol, bei 80 schmilzt; 8d-Methylamino-methyl-4b,8b,8 c,8d-tetrahydro-dibenzo- [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid F. 264 bis 265 (mit Zersetzung), nach Umkristallisation aus Äthcp.ol;
8d-Pyrrolidinomethyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo- [a,f]cyclopropa[cd]pentalen, F. 111 bis 1150 (aus Athanol); das entsprechende Hydrobromid schmilzt bei 224 bis 227 (aus Isopropanol);
; 8d-(4-Methylpiperazino-methyl)-4b,8b,8c78d-tetrahydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hyrochlorid, r. 280 bis 285" (aus Äthanol);
8 d-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl]-4b,8b,8c, 8d-tetrahydro-dibenzo[a,flcyclopropa[cd]pentalen-dihydro- bromid, F. 211 bis 215 (aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol);
2-Chlor-8d-dimethyl-amino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetra- hydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid, F. 208 bis 211 (mit Zersetzung); 8d-Aminomethyl-4b,8b,8c,8 d-tetrahydro-dibenzo[a,f]- cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid, F. 290 (aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther);
; 8d-Dimethylaminomethyl-2-methyl-4b,8b,8c,8 d-tetra hydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen F. 95 bis 970 (nach Triturieren mit Petroläther);
8d-Dimethylaminomethyl-8b-hydroxymethyl-4b,8 D,8c,8d- tetrahydro-dibenzo[a,fjcyclopropa[cd]pentalen, F. 145 bis 147 (aus Äthanol);
8d-Piperidino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo- [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid, F. 266 bis 258 ;
8d-Cyclopropylmethyl-amino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetra- hydro-dibenzo[a,f]cyclopropad]pentalen-hydrochlorid, F.
247 bis 2500;
8d-Piperazino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo- [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid, F. 239 bis 241 ;
8d-(1-Aminoäthyl)-4b,8b,8c,8 d-tetrahydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pental en-hydrochlorid, F. 280 bis 282 ;
8d-Dimethylamino-methyl-8c-phenyl-4b,8b,8c,8d-tetra- hydro-dibenzo[a,fjcyclopropa[cd]pentalen, welches im NMR Spektrum Singlets bei 278, 215 und 136 cps (60 Megacyclen in DeuterochloroformA zeigt.
8d-(2-Dimethylamino-äthyl) 4b,8b,8c,8d-tetrahydrodibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid, F. 248 bis 250 ; 8d-(3 -Dimethylamino-propyl)-4b,8b,8 c,8d-tetrahydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus 2-Propanol-Diäthyläther, bei 217 bis 218" schmilzt.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 2,8 g 8d-(1-Amino-äthyl)-4b,8b,8c,8d- tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen, 7,2 g einer 36,8 %igen wässrigen Formaldehydlösung, 3,3 ml Ameisensäure und 15 ml Propanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Ammoniak basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, eingedampft, der Rückstand in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit Chlor wasserstoff in Äthanol angesäuert und der Niederschlag aus Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 8d-(1 Dimethylamino-äthyl)-4b,8b,8 c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]- cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid der Formel
EMI5.1
welches bei 248 bis 250 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 5 hin Gemisch von 1 g 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b,8c, d-tetrahydro-dibenzo[a.f]cydopropakdjpentalen, 1 ml Dimethylsulfat und 30 ml Aceton wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Essigester umkri stallisiert. Man erhält das 8d-Trimethylammonium-methyl 4b.8b.Sc.8d-tetrahydro-dibenzo[a,fjcydopropa[cd]pentalen- methosulfat der Formel
EMI5.2
welches im I.R.-Spektrum Banden bei 740, 760, 1165 und 1224 lzeigt.
Beispiel 6
Kapseln mit je 0.05 g der Wirksubstanz können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung (für 10 000 Kapseln): Sd-Methylaminomethyi-4b,8b,8c,8d-tetra- hydro-dibenzo[a.f]cyclopropa[cd]pentalen- hydrochlorid 500 g Lactose 2350 g Talk 150 g
Die pulverförmigen Substanzen werden durch ein Sieb mit 0.6 mm Sieböffnungen getrieben. Das 8d-Methylamino methyl-4b.8b.8c,Sd-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]- pentalen-hydrochlorid wird in einem geeigneten Mischapparat zuerst mit dem Talk, dann mit der Lactose so lange vermischt bis man ein homogenes Produkt erhält. Kapseln (Nr.2) werden mit je 0,3 g des Gemisches auf einer geeigneten Kapselnfüllmaschine abgefüllt.
Beispiel 7
Tabletten mit je 0,oil g der Aktivsubstanz können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten): Xd-Dimethylaminomethyl-4b,8b,8 c,8 d-tetra- hydro-dibenzo[a,fjcyclopropa[cd]pentalen 100 g Lactose 1157 g Maisstärke 75 g Polyäthylenglykol 6000 75 g Talkpulver 75 g Magnesiumstearat 18 g gereinigtes Wasser q.s.
Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb mit 0.6 m Sieböffnung getrieben. Das 8d-Dimethylamino methyl-4b.8b,8c.8d-tetrnhydro-dibenzoa,f]cyclopropa[cdj- pentalen, der Milchzucker, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 150 ml Wasser gegeben.
Die erhaltene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet, wobei man, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zusetzt. Das Granulat wird während 16 Stunden bei 35 getrocknet, an einem Sieb mit Sieböffnung von 1,2 mm zerkleinert und unter Verwendung von Stempeln mit 6,4 mm Durchmesser (die oberen mit Bruchrille) zu Tabletten verarbeitet.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalenverbindungen der Formel
EMI5.3
worin jeder der Reste Phl und Ph2 einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Niederalkylenrest steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R1 Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe. einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und R3 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet.
dass man in einer Verbindung der Formel
EMI5.4
worin X eine reaktionsfähige, veresterte Hydro,xy-nieder- alkylgruppe oder eine Phosphonium-niederalkylgruppe bedeutet, diese durch Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-Am (IIa), oder einem Alkalimetallsalz davon, worin Am die oben angegebene Bedeutung hat.
in die oben definierte Amino-niederalkylgruppierung der Formel -alk-Am überführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxyniederalkalygruppe X durch eine starke Säure verestert ist.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxyniederalkylgruppe X durch eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder starke organische Sulfonsäure verestert ist.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt.
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The present invention relates to a process for the preparation of new 4b, ab, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo-ta, cycloproide-pentalen compounds of the formula I.
EMI1.1
in which each of the radicals Phl and Ph2 is an optionally substituted 1,2-phenylene radical, alk is a lower alkyl-n radical, Am is an optionally substituted amino g;
; Jppe means, R1 is hydrogen. an etherified or esterified hydroxy group. denotes an aliphatic, araliphatic or aromatic radical and each of the groups R2 and R3 represents hydrogen, a free, etherified or esterified hydroxyl group or an aliphatic radical, as well as quaternary ammonium derivatives or salts of such compounds.
The above 4b, 8b, ac, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen compounds can also be referred to as dibenzo tricyclo [3.3.0.02 8] octa-3,6-diene or dibenzosemibullvalene compounds.
The term lower, which is used in connection with the above and below organic radicals and compounds, means that these radicals and compounds contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms.
The 1,2-phenylene radicals Phl and Ph2 can optionally contain one or more, preferably one or two, identical or different substituents in the remaining 4 positions. Such are z. B. lower alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl. n-butyl or isobutyl, free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto, such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy. n-butyloxy or isobutyloxy; Lower alkyl mercapto, e.g. B. methyl mercapto or ethyl mercapto; Lower alkanoyloxy. z. B. acetyloxy; Halogen, e.g. B. fluorine, chlorine or bromine: trifluoromethyl; Nitro; Amino, especially diene lower alkylamino. z. B. dimethylamino or diethylamino; or acyl. in particular lower alkanoyl, e.g. B. acetyl.
Propionyl or pivaloyl; or lower alkylsulfonyl, e.g. B. methyl sulfonyl or ethyl sulfonyl.
The radicals Phl and Ph2 mean in particular Ra-1,2-phenylene radicals, in which Ra is hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, nitro, amino or di-lower alkylamino.
A lower alkylene group stands for methylene, 1,1 or 1,2-ethylene, or 1,1-, 1,2-. 2,2- or 1,3-propylene, as well as 1.1-, 1,2-. 2.2-, 1,3-, 2,3 or 1,4-butylene.
The amino group Am is a primary, preferably a secondary or tertiary amino group which contains primarily one or two substituents of an aliphatic nature or one substituent of an aromatic nature. Such amino groups are e.g. B. mono- or di-lower alkyl-amino such as methylamino, Äthplnmino, isobutylamino, dimethylamino, N-ethyl-Nmethylamino. Diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino or di-n-butylamino; Cycloalkylamino or cyclo lkyl-lower alkylamino with 3 to 7 ring members, such as cyclo propylamino. Cyclopentylamino.
Cyclohexylamino or cyclopropylmethylamino; Di-lower alkyl-amino-lower-alkyl-amino, such as 2-dimethylamino-ethylamino; ; Aryl-lower-alkyl-amino, aryl-amino, N-aryl-lower-alkyl-N-lower-alkyl-amino or N-aryl-N-lower-alkyl-amino, in which aryl is a phenyl radical which, if appropriate, is e.g. B. as the above groups Ph, and Ph2 can be substituted, e.g. B. benzylamino.
2-phenylethylamino or phenylamino, or N- (methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- or isobutyl) -N (benzyl-, 2-phenylethyl- or -phenyl) -amino; mono- or bicyclic alkylenamino or alkenylenamino, e.g. B. Ethylenamino, pyrrolidino, pyrrolino, piperidino, 1,4-pentylenamino, 2,5- or 1,6-hexylenamino or 2,6-heptylenamino, also 2-aza-2-bicyclo [2,2,] heptyl, 2 -Aza-2-bicyclo [1 2] octyl, 2-aza-2-bicyclo [3.2.1] octyl, 3-aza-3-bicyclo [3.2.1] octyl, 3-aza-3- bicyclo [3.3, O] octyl, 2-aza-2-bicyclo [3.2.2] nonyl.
2-aza-2-bicyclo [3,3,1] nonyl, 3-aza-3-bicyclo [3,2,2] nonyl, 3-aza-3-bicyclo [3,3,1] nonyl, 2- Aza-2-bicyclo [4,3.0] nonyl.
3-aza-3-bicyclo [4,3, O] nonyl, 7-aza-7-bicyclo [4,3, O] nonyl, 8-aza-8-bicyclo [4,3, O] nonyl, 2- Aza-2-bicyclo [4,4, O] decyl or 3-aza-3-bicyclo [4,4, O] decyl; or monocyclic monoaza-, monooxa- or monothia-lower alkylene-amino or N- (lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl) -monoaza-lower alkylene-amino, in which aryl is an optionally, e.g. B. as one of the above-mentioned radicals Ph1 and Ph2 is substituted phenyl, and wherein 2 heteroatoms are separated from one another by at least 2 carbon atoms, e.g. B.
Piperazino, 4- (methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, benzyl or phenyl) piperazino, 3-aza-1,6-hexylenamino, 3 - (methyl or ethyl) -3-aza-1,6 -hexylen-amino 4-aza-1,7-heptylenamino or 4- (methyl or ethyl) -4aza-1,7-heptylenamino, morpholino, 3,5-dimethylmorpholino or thiomorpholino.
An aliphatic radical R1, R2 or R3 is z. B. lower alkyl as described above. or lower alkenyl, such as vinyl or allyl, these radicals being functional groups. such as free, etherified or esterified hydroxyl groups, primary, secondary or tertiary amino groups as substituents. Substituted aliphatic radicals are e.g. B.
(Hydroxy, lower alkoxy, halogen and / or Am) lower alkyl, such as (hydroxy, methoxy, ethoxy, chloro or dimethylamino) methyl, 1- or 2- (hydroxy, methoxy, ethoxy) , Chloro- or dimethylamino) ethyl or propyl.
An araliphatic or aromatic radical R> is z. B.
Aryl-lower alkyl or aryl, in which aryl is a phenyl radical which is optionally substituted like one of the radicals Phl and Ph2, e.g. B. benzyl or 1- or 2-phenylethyl; Phenyl.
Tolyl, anisyl, halophenyl, nitrophenyl. Aminophenyl or acetylphenyl.
The radical R1 preferably represents hydrogen. Halogen.
Lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, Am-lower alkyl and Ra-phenyl-lower alkyl or Ra-phenyl, in which Ra has the meaning given above, each of the radicals R2 and R3 preferably denotes hydrogen, lower alkoxy, halogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl or halogen -lower alkyl. z. B.
Trifluoromethyl.
Quaternary ammonium derivatives and salts of compounds of the formula I are preferably their lower alkyl or Ra-phenyl-lower-alkyl quaternary ammonium derivatives or acid addition salts.
The compounds of the present invention have valuable pharmacological properties, in particular anti-depressive and amphetamine-potentiating effects.
These can be done in animal experiments, preferably on mammals.
such as mice, rats or monkeys can be detected. The compounds of the present invention are administered to animals enterally, e.g. B. oral, or parenteral, e.g. B. administered subcutaneously or intraperitoneally, preferably in the form of capsules or aqueous solutions and suspensions. The daily dose range is between about 0.001 and about 0.075 g / kg, preferably between about 0.001 and about 0.05 g / kg and primarily between about 0.01 to about 0.025 g / kg, with the enterally administered dose usually higher than the parenteral dose is.
The antidepressant effect can be determined e.g. In mice, by antagonizing either that caused by 3-isobutyl-1,2,3, 4,5,6-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-oxo-1 lbH-benzo [a] quinolizine (tetrabenazine) Ptosis or reserpine-induced hypothermia, and in rats through the potentiation of amphetamine. According to Carlton, Psychopharmakologia, 1961, Vol. II, p. 364, this test can be performed on 8 month old male rats trained to operate a lever every 30 seconds to avoid an electric shock delivered through the grating .
If the test animals are given a daily dose of 0.00025 g / kg amphetamine, the regularity rate for avoiding the shock during a test period of 21/2 hours is higher than in animals that only received a physiological sodium chloride solution.
If the test animals receive the compounds of the present invention in the above doses and are treated with the amphetamine after about 45 minutes, the regularity rate of avoiding the shock is greater than that in animals that only received the physiological sodium chloride solution, the physiological sodium chloride solution together with amphetamine or the physiological sodium chloride solution obtained together with a compound of the present invention.
In monkeys, such as squirrel monkeys or rhesus monkeys, the antidepressant effect can be determined without sedation. So z. B. a monkey on the basis of an avoidance plan press a lever within a time interval to avoid triggering an electric shock on the extremities. Every time. when the lever is pressed, the shock is delayed by 20 seconds; if the monkey forgets to pull the lever, shocks lasting 0.5 seconds are given at 20-second intervals, unless the animal pulls the lever.
According to a second plan, the test animal has to pull the lever 15 times within 20 seconds in the presence of a neutral stimulus, e.g. B. a permanent white light over the lever, actuate to get food. The compounds of the present invention cause in this series of experiments an increase in the regularity rate, which occurs during several, e.g. B. 4 hours.
The compounds of the present invention can therefore be used as antidepressant agents in the treatment of exogenous or endogenous depressive states, and also as intermediates in the production of other valuable products, in particular pharmacologically active compounds.
Compounds of the formula in which each of the radicals Ph1 and Ph2 is R'a-1,2-phenylene, alk is lower alkylene, Am is amino, mono- or di-lower alkylamino, monocyclic lower alkylene-amino are particularly valuable with regard to their antidepressant effects. monocyclic monoaza- or monothia-lower alkylene-amino, or monocyclic N- (lower alkyl- or hydroxy-lower alkyl) monoaza-lower alkylene-amino, in which two heteroatoms are separated from one another by at least two carbon atoms, and each of the groups R1, R2 and R3 is hydrogen or is lower alkyl, and Rla is hydrogen, lower alkyl. Lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl.
Nitro, amino or di-lower alkyl-amino, and their lower alkyl-quaternary ammonium derivatives or salts, especially acid addition salts.
Compounds of the formula show particularly excellent pharmacological, in particular antidepressant, effects
EMI2.1
wherein Am 'is mono- or di-lower alkyl-amino, or monocyclic lower alkyleneamino, also amino, monocyclic monoaza-, monooxa- or monothia-lower alkylen-amino or monocyclic N- (lower alkyl- or hydroxy-lower alkyl) -monoaza-lower alkylen-amino in which two heteroatoms are separated from one another by at least two carbon atoms, each of the radicals R'1, R2 and R'3 represents hydrogen or methyl, each of the radicals R "a and R" 'a represents hydrogen, methyl, methoxy, chlorine or nitro and n is 1, 2 or 3, where the radical of the formula - (CnH2n) - in particular the radical of the formula - (CH2) n- is, or salts, such as acid addition salts,
especially pharmaceutically acceptable salts thereof.
Particularly valuable with regard to their antidepressant effect are compounds of the formula Ia in which Am 'represents amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethyiamino, pyrrolidino, piperidino, 4-methylpiperazino or 4- (2-hydroxyethyl) piperazino, any of the R 'R'2, R'3 and Rta are hydrogen and R "is hydrogen or chlorine and n is 1, 2 or 3, the group of the formula - (CnH2n) - primarily the radical of the formula - (CH2 ) n- denotes, or salts such as acid addition salts, in particular pharmaceutically usable acid addition salts thereof.
The 8 d-methylamino-methyl-4b, 8b, 8c are particularly valuable. 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropakd] pentalen and 8d-dimethylamino-methyl-4b, 8b. 8c, 8d-tetrahydro dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen, or salts, such as acid addition salts, in particular pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, which are in the above dose ranges, in particular between about 0.001 to about 0.025 g / kg / day for oral administration show excellent antidepressant activities in squirrel monkeys and rhesus monkeys.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
EMI2.2
wherein X is a reactive, esterified hydroxy-lower alkyl group or a phosphonium-lower alkyl group, this by treatment with a compound of the general formula H-Am (IIa) or an alkali metal salt thereof, in which Am has the meaning given above, into the amino- lower alkyl group of the formula -alk-Am converted.
If desired, in a primary or secondary amine obtained, the amino group can be converted into a secondary or tertiary amino group, and / or one obtained
Base converted into an acyl derivative, a quaternary ammonium compound or into a salt and / or, if desired, a salt obtained converted into the free compound or into another salt, and / or, if desired, a obtained mixture of isomers into the individual isomers are separated.
The substituent X in a starting material of the formula
II means a reactive esterified hydroxy-lower alkyl group, in which the hydroxy group is replaced by a strong one
Acid, such as a strong mineral acid, especially a hydrogen halide acid, e.g. B. hydrochloric or hydrobromic acid, or a sulfuric acid, or by a strong organic sulfonic acid, such as a lower alkanesulfonic or benzenesulfonic acid, for. B. methanesulfonic, ethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid is esterified. The group X can also be a phosphonium lower alkyl radical, e.g. B. represent a triphenylphosphonium-lower alkyl halide group.
As the alkali metal salt of a compound of the formula H-Am (Ila), for. B. the sodium salt can be used.
Compounds obtained can be converted into one another within the defined framework using methods known per se. So z. B. obtained primary, secondary and tertiary amines with reactive esters of alcohols with lower alkylene oxides, e.g. B. ethylene oxide, or with aldehydes or ketones in the presence of reducing agents such as formic acid or functional
Derivatives thereof, or chemical reducing agents (nascent hydrogen) are reacted, whereby secondary or tertiary amino, as well as quaternary ammonium compounds are obtained.
Hydroxyl compounds obtained, e.g. B. those of the formula I in which R1 is a hydroxy-lower alkyl radical can be esterified and / or etherified, e.g. B.
by treatment with acid halides or anhydrides, including thionyl halides, e.g. B. chlorides, or phosphorus halides or oxyhalides, e.g. B. chlorides, if desired, followed by reaction with lower alkanols or alkali metal lower alkoxides.
A compound having a basic group obtained may e.g. B. be converted into an acid addition salt by reacting with an inorganic or organic acid and a corresponding anion exchanger and isolating the salt formed; an acid addition salt can e.g. B. by treatment with a base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, ammonia or a hydroxyl anion exchanger, converted into the free compound. Suitable acids for the formation of acid addition salts. such as pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts, are e.g.
B. inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or organic acids, especially organic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycol, lactic , Apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, pyruvic, phenyl acetic, benzoic, 4-aminobenzoic, anthranil, 4-hydroxybenzoic, salicylic, aminosalicylic, ebonic or nicotine -, as well as methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, Äthylensu'ion-, halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic, sulphanil or cyclohexylsulphamic acid.
These and other salts, e.g. B. the picrates can also be used to purify the free compounds; free compounds can thus be converted into their salts, these can be separated off from the crude mixture and the free compounds can then be obtained from the isolated salts.
With regard to the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds or salts are to be understood as meaning, appropriately and appropriately, the corresponding salts or free compounds above and below.
Isomer mixtures obtained can be known per se
Way, e.g. B. by fractional distillation or crystallization and / or by chromatography, can be separated into the individual isomers. Racemic products (containing either an asymmetric carbon atom or no center of symmetry) can be split into the optical antipodes, e.g. By forming mixtures of diastereoisomeric salts, e.g. B. with d- or l-tartaric acid, Tren NEN of the mixture, for. By fractional crystallization and, if desired, releasing the antipodes from the separated salts.
The above reactions can be carried out by methods known per se, e.g. B. in the absence or presence of diluents, preferably those that are inert towards the reactants and are able to solve them, and / or of catalysts, condensation or neutralizing agents, if necessary, in an inert gas, eg. B. nitrogen atmosphere, with cooling or heating and / or under elevated pressure.
The invention also relates to those modifications of the process according to which starting materials are used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of salts.
According to the process, preference is given to using those starting materials which lead to those compounds of the invention which are described above as being particularly preferred.
The starting materials are known or can be prepared by methods known per se. This gives the 4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, cyclopropa [cdj pentalenausgangsstoffe of the formula II z. B. in analogy to that of Ciganek, J. Am. Chem. Soc., Vol. 88, p. 2882 (1966) and by Rabideau et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 90, p. 4465 (1968); i.e. H. by irradiating the corresponding 9,1 0-dihydro-9,10-etheno-anthracene compounds. The 4b, 8b, 8c, 8d tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen compounds thus obtainable can then be converted into other starting materials, e.g. B. according to the method described for the end products.
Starting materials of the formula II, wherein X contains more than one carbon, can, for. Be obtained from those in which X is a halomethyl group, e.g. B. after the Wittig reaction, the corresponding phosphonium compounds being obtained.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can e.g. B. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral or parenteral administration.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
example 1
A mixture of 1.4 g of 8d-bromomethyl-4b, 8b, 8c, 8d tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen and 1 ml of benzene is mixed with 5 ml of a 5.1-n. Ethanolic dimethylamine solution is added and the mixture is heated to 1000 in a closed tube for 24 hours, then evaporated.
The residue is taken up in diethyl ether and the solution is extracted with 5% hydrochloric acid. The aqueous phase is made basic with a concentrated aqueous ammonia solution and extracted with diethyl ether. The organic extract is dried and evaporated and the residue is recrystallized several times from aqueous ethanol; the 8d-dimethylamino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro [a, f] cyclopropa [cd] pentalen of the formula is obtained in this way
EMI4.1
which melts at 80.
If the appropriate starting material is selected, 8d-pyrrolidino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen, mp 111 to 115, can be obtained in an analogous manner.
The starting material can be made as follows:
A solution of 10 g of 10-carbethoxy-9,10-etheno-9,10 dihydro-anthracene in 200 ml of cyclohexane is irradiated for 7 days with a low-pressure mercury vapor lamp, during which time it is filtered several times and the solution is evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethanol; the 8d-carb ethoxy-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen thus obtainable melts at 131 to 136 ".
A solution of 3 g of 8d-carbethoxy-4b, 8b, 8c, 8d-tetra hydro-dibenzota, f] cyclopropa [cd] pentalen in a minimal amount of diethyl ether is added dropwise with stirring to a suspension of 0.76 g of lithium aluminum hydride in 15 m Given diethyl ether. The mixture is refluxed for 6 hours, left to stand for 16 hours at room temperature and then treated with 1 ml of ethyl acetate, 0.7 ml of water, 1.5 ml of a 12% aqueous sodium hydroxide solution and 2.3 ml of water in this order and filtered.
The filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol; the 8d-hydroxymethyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydrodibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen thus obtained melts at 139 to 142
A solution of 1.7 g of 8d-hydroxymethyl-4b, 8b, 8c, 8d tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen in 30 ml of anhydrous diethyl ether is mixed with 0.24 ml of phosphorus tribromide while stirring at -70 " The mixture is stirred for a further 3 hours at this temperature and for 16 hours at room temperature, ice is then added and, after stirring for one hour, the organic layer is separated off, washed quickly with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated under reduced pressure.
The 8d-bromomethyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetra hydro-dibenzoLa, f] cyclopropa [cd] pentalen is processed further without purification.
Example 2
A solution of 1 g of 8d-dimethylamino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen in the minimum amount of anhydrous ethanol is acidified with an ethanolic hydrogen chloride solution. The precipitate obtained is recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether and gives 8d-dimethylamino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen hydrochloride, F. 252 bis 254.
Example 3
The following compounds are also prepared analogously to the process described in the preceding examples:
8d-Dimethylamino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo- [a, fjcyclopropa [cd] pentalen, which melts at 80 after recrystallization from aqueous ethanol; 8d-methylamino-methyl-4b, 8b, 8 c, 8d-tetrahydro-dibenzo- [a, f] cyclopropa [cd] pentalen hydrochloride F. 264 to 265 (with decomposition), after recrystallization from Ethcp.ol;
8d-pyrrolidinomethyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo- [a, f] cyclopropa [cd] pentalen, mp 111 to 1150 (from ethanol); the corresponding hydrobromide melts at 224 to 227 (from isopropanol);
; 8d- (4-methylpiperazino-methyl) -4b, 8b, 8c78d-tetrahydrodibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen-hydrochloride, r. 280 to 285 "(from ethanol);
8 d- [4- (2-Hydroxyethyl) -piperazino-methyl] -4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, flcyclopropa [cd] pentalen-dihydro-bromide, mp. 211 to 215 (from a mixture of isopropanol and ethanol);
2-chloro-8d-dimethylamino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetra-hydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen-hydrobromide, mp 208 to 211 (with decomposition); 8d-aminomethyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] - cyclopropa [cd] pentalen hydrochloride, F. 290 (from a mixture of ethanol and diethyl ether);
; 8d-Dimethylaminomethyl-2-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydrodibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen F. 95 to 970 (after trituration with petroleum ether);
8d-dimethylaminomethyl-8b-hydroxymethyl-4b, 8 D, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, cyclopropa [cd] pentalen, mp 145 to 147 (from ethanol);
8d-piperidino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo- [a, f] cyclopropa [cd] pentalen-hydrochloride, mp. 266 to 258;
8d-Cyclopropylmethyl-amino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetra-hydro-dibenzo [a, f] cyclopropad] pentalen-hydrochloride, F.
247 to 2500;
8d-piperazino-methyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo- [a, f] cyclopropa [cd] pentalen-hydrobromide, m.p. 239 to 241;
8d- (1-aminoethyl) -4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentene hydrochloride, m.p. 280 to 282;
8d-Dimethylamino-methyl-8c-phenyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetra-hydro-dibenzo [α, cyclopropa [cd] pentalen, which in the NMR spectrum shows singlets at 278, 215 and 136 cps (60 megacycles in deuterochloroformA .
8d- (2-dimethylamino-ethyl) 4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydrodibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen-hydrobromide, m.p. 248 to 250; 8d- (3-dimethylamino-propyl) -4b, 8b, 8 c, 8d-tetrahydrodibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen hydrochloride, which after recrystallization from 2-propanol diethyl ether, at 217 to 218 " melts.
Example 4
A mixture of 2.8 g of 8d- (1-amino-ethyl) -4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen, 7.2 g of a 36.8% strength aqueous Formaldehyde solution, 3.3 ml of formic acid and 15 ml of propanol are refluxed for 6 hours and evaporated under reduced pressure. Of the
The residue is taken up in water, the mixture is made basic with ammonia and extracted with diethyl ether.
The extract is washed with water and evaporated, the residue is taken up in ethanol, the solution is acidified with hydrogen chloride in ethanol and the precipitate is recrystallized from ethanol-diethyl ether. The 8d- (1-dimethylamino-ethyl) -4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen hydrochloride of the formula is obtained
EMI5.1
which melts at 248 to 250 with decomposition.
Example 5 A mixture of 1 g of 8d-dimethylamino-methyl-4b, 8b, 8c, d-tetrahydro-dibenzo [a.f] cydopropakdjpentalen, 1 ml of dimethyl sulfate and 30 ml of acetone is refluxed for 3 hours, cooled and filtered. The residue is umkri crystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. The 8d-trimethylammonium methyl 4b.8b.Sc.8d-tetrahydro-dibenzo [α, fjcydopropa [cd] pentalenemethosulfate of the formula is obtained
EMI5.2
which shows bands at 740, 760, 1165 and 1224 in the I.R. spectrum.
Example 6
Capsules with 0.05 g each of the active substance can be produced as follows: Composition (for 10,000 capsules): Sd-methylaminomethyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [af] cyclopropa [cd] pentalen hydrochloride 500 g Lactose 2350 g talc 150 g
The powdery substances are forced through a sieve with 0.6 mm sieve openings. The 8d-methylamino methyl-4b.8b.8c, Sd-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] - pentalen hydrochloride is mixed in a suitable mixer first with the talc, then with the lactose until one homogeneous product is obtained. Capsules (No. 2) are filled with 0.3 g of the mixture on a suitable capsule filling machine.
Example 7
Tablets each containing 0. oil g of the active substance can be produced as follows: Composition (for 10,000 tablets): Xd-dimethylaminomethyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, cyclopropa [cd] pentalen 100 g lactose 1157 g corn starch 75 g polyethylene glycol 6000 75 g talc powder 75 g magnesium stearate 18 g purified water qs
The powdery components are forced through a sieve with a 0.6 m sieve opening. The 8d-dimethylamino methyl-4b.8b, 8c.8d-tetrnhydro-dibenzoa, f] cyclopropa [cdj pentalen, the lactose, the talc, the magnesium stearate and half of the corn starch are mixed in a suitable mixer. The other half of the corn starch is suspended in 40 ml of water and the suspension is added to the boiling solution of polyethylene glycol in 150 ml of water.
The paste obtained is used to granulate the powder mixture, adding a further amount of water if necessary. The granules are dried at 35 for 16 hours, comminuted on a sieve with a sieve opening of 1.2 mm and processed into tablets using punches 6.4 mm in diameter (the upper ones with a breaking groove).
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of 4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen compounds of the formula
EMI5.3
in which each of the radicals Phl and Ph2 is an optionally substituted 1,2-phenylene radical, alk is a lower alkylene radical, Am is an optionally substituted amino group, R1 is hydrogen, an etherified or esterified hydroxyl group. denotes an aliphatic, araliphatic or aromatic radical and each of the groups R2 and R3 represents hydrogen, a free, etherified or esterified hydroxyl group or an aliphatic radical, or salts of such compounds, characterized.
that one in a compound of the formula
EMI5.4
where X is a reactive, esterified hydroxyl, xy-lower alkyl group or a phosphonium lower alkyl group, this by treatment with a compound of the general formula H-Am (IIa), or an alkali metal salt thereof, in which Am has the meaning given above.
converted into the amino-lower alkyl group of the formula -alk-Am defined above.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that a reactive, esterified hydroxy lower alkali group X is esterified by a strong acid.
2. The method according to claim I, characterized in that a reactive, esterified hydroxy-lower alkyl group X is esterified by a hydrohalic acid, sulfuric acid or strong organic sulfonic acid.
3. The method according to claim I, characterized in that a free compound obtained is converted into its salts or a salt obtained is converted into the free compound.
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