DE1802728A1

DE1802728A1 - 11-piperazinyldibenzo b f 1 4 oxazepins and thiazepins

Info

Publication number: DE1802728A1
Application number: DE19681802728
Authority: DE
Inventors: Mcevoy Francis Joseph; Allen Jun George Rodger
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1967-02-27
Filing date: 1968-10-11
Publication date: 1969-06-26

Abstract

Compounds of formula (I) R1 = H, alkyl, hydroxyalkyl; X = O or S. Also their acid addition salts. Tranquillisers and antidepressants. A mixture of 4-methyl-2'-(p-trifluoromethoxyphenyl)-1-piperazinecarboxanilide (2.5g), P2O5 (2.5g) and POCl3 (25 ml) was refluxed for 24 hr., the solution was evap. and the residue was treated with water. 6N HCl was added, the mixture was filtered and the filtrate was neutralised with NaOH and then basified with NaHCO3. The solution was extracted with ether and the dried extract was evap. The residue was dissolved in CH2Cl2 and chromatographed on a magnesia/silica gel column, eluting first with CH2Cl2 and then with a mixture of acetone/CH2Cl2. The solvent was evap. from the eluate to give 11-(4-methylpiperazino)-2-trifluoromethoxy-dibenzo (b,f) (1,4)-oxazepin which was converted to the hydrochloride with ethereal HCl. This compound provoked ataxia at 4mg/kg and depressed motor activity at 1.4mg/kg.

Description

Neue 1-Piperazinyl-dibenz[b,f][1,4]-oxazepine und analoge -thiazepine Zusatz zu P 1670032.6 Die Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung der Erfindung gemaß P 1670032.6 Sie bezieht sich auf neue trifluoromethoxysubstitutierte heterocyclische Verbindungen der Formel worin R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.New 1-piperazinyl-dibenz [b, f] [1,4] -oxazepines and analogous -thiazepines Addition to P 1670032.6 The invention relates to a further embodiment of the invention according to P 1670032.6 It relates to new trifluoromethoxy-substituted heterocyclic compounds of the formula where R1 is hydrogen or a lower alkyl or hydroxyalkyl radical and X is oxygen or sulfur.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen weiße kristalline Feststoffe, die, in Wasser nur wenig löslich, in organischen Lösungsmiteln, wie Methanol und Äthanol jedoch mäßig löslich sind. Sie stellen basische Stoffe d';r, die in wässrigen Mineralsäuren) gewöhnlich bei Zimmertemperatur löslich sind. Sie bilden Säureadditionssalze, z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate9 Citrate, Tartraten Maleate und Fumarte. Im allgemeinen werden die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze oral oder parenteral verabreicht, und sind bei derartiger Verabreichung gute zentralaktive Substanzen. Sie können an Warmblüter in Dosen von 0,3 bis 300 mg/kg/Tag verabreicht werden. Zur oralen Verebreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen meistens mit bleichen phc9rm?.zeutischen Trägern vermischt und beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Tropfen, Emulsionen, Suspensionen und Sirup, sowie in Schokolade, Süssigkeiten und Kaugummi angewandt. Sie können auch als Suppositorien oder als wässrige Lösungen zur parenteralen Injektion angewandt werden.The compounds of the invention are generally white crystalline Solids which, only slightly soluble in water, in organic solvents such as However, methanol and ethanol are sparingly soluble. They represent basic substances d '; r, which are usually soluble in aqueous mineral acids) at room temperature. she form acid addition salts, e.g. B. hydrochlorides, sulfates, phosphates9 citrates, tartrates Maleate and Fumarte. In general, the new compounds are in the form of their Salts are administered orally or parenterally and are good when administered in such a way centrally active substances. They can be given to warm-blooded animals in doses of 0.3 to 300 mg / kg / day administered. The compounds according to the invention are used for oral administration mostly mixed with pale phc9rm? .zeutischen carriers and for example in Form of tablets, capsules, coated tablets, drops, emulsions, suspensions and syrups, as well as used in chocolate, candy and chewing gum. They can also be used as suppositories or as aqueous solutions for parenteral injection.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise wie in dem folgenden Formelschema veranschaulicht, hergestellt: Formelschema In diesen Formeln hoben R1 und X die oben angegebenen Be deutungen. R2 bedeutet einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest. Nach diesem Reacktionsschema wird ein 4-Trifiuormethoxy-2'-nitrodiphenylsulfid (X=S),-(X=O) oder-amin (X=N-mieder-Alkyl)zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert. Diese Reduktion kann durch Hydrieren in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder mit Hilfe von chemischen Reduktionsmitteln, z.B0 Eisen und Essigsäure oder Stannochlorid und Salzsäure, erfolgen. Die Acylierung des gebildeten 2-Amino 4'-trifluoromethoxydiphenylsulfid, -oxid oder -amin (II) mit einem niederen Alkyl oder Arylchlorformiat führt zum entsprechenden Carbanilat (III) Die Umsetzung der Carbanilate (III) mit Piperazlna einem 1-Niederalkylpiperazin oder einem 1-Hydroxynieder-alkylpiperazin liefert dann die Harnstoffe IVe Die Behandlung der lIarnstoffe IV mit einem Cyclodehydratisierungsmittel führt dann zu den neuen Verbindungen (V) gemäß der Erfindung. Geeignete Cyclodehydratisierungsmittel sind Polyphosphor-Säure, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd in Verbindung mit Phosphoroxychlorid und dergleichen; Manche der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch wie im folgenden Formelschema Veranschaulicht: hergestellt werden: Formelschema In diesen Forneln haben R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen. Wie aus diesem Reaktionsschema ersichtlich, liefert die Behandlung des 2-Amino-4-trifluormethoxydiphenylsulfide oder oxyds mit Phosgen in einem inerten Medium, z. B. Benzol, Toluol, Äthylendichlorid oder 0-Dichlorbenzol die Isocyanate (VII) die isoliert oder ohne Isolierung weiter verwendet werden können. Die Isocyanate(VII)werden durch Behandlung mit Lewissäuren, z.B. Aluminiumchlorid oder Stannichlorid in einem inerten Medium in die Lactame(VIII) Ubergeführt. Durch Umsetzung der suf diese Weise erhaltenen Lactame(VIII) mit einem Halogenierungsmittel, zaBo Phosphoroxyehlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentachlorid zusammen mit Phosphoroxychlorid erhält mn die 11-Chlorazepinderivate (IX). Durch Behandlung mit Piperazin, 1-Niederalkylpiperazinen oder 1-Hydroxyniederalkylpiperazinen werden die ii-Chlorazepine (IX) in die neuen 11-substituierten 2^-Trifluormethoxyazepine gemäß der Erfindung übergeführt.The compounds according to the invention are preferably prepared as illustrated in the following equation: Equation In these formulas, R1 and X have the meanings given above. R2 denotes a lower alkyl radical or a phenyl radical. According to this reaction scheme, a 4-trifluoromethoxy-2'-nitrodiphenyl sulfide (X = S), - (X = O) or amine (X = N-lower alkyl) is reduced to the corresponding amino compound. This reduction can be carried out by hydrogenation in the presence of a noble metal catalyst or with the help of chemical reducing agents, e.g. iron and acetic acid or stannous chloride and hydrochloric acid. The acylation of the 2-amino 4'-trifluoromethoxydiphenyl sulfide, oxide or amine (II) with a lower alkyl or aryl chloroformate leads to the corresponding carbanilate (III). Hydroxynower-alkylpiperazine then gives the ureas IVe. Treatment of the ureas IV with a cyclodehydrating agent then leads to the new compounds (V) according to the invention. Suitable cyclodehydrating agents are polyphosphoric acid, phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide in combination with phosphorus oxychloride and the like; Some of the compounds according to the invention can also be prepared as illustrated in the following equation: Equation In these formulas, R1 and X have the meanings given above. As can be seen from this reaction scheme, treatment of the 2-amino-4-trifluoromethoxydiphenyl sulfide or oxide with phosgene in an inert medium, e.g. B. benzene, toluene, ethylene dichloride or 0-dichlorobenzene, the isocyanates (VII) which can be used isolated or without isolation. The isocyanates (VII) are converted into the lactams (VIII) by treatment with Lewis acids, for example aluminum chloride or stannous chloride, in an inert medium. By reacting the lactams (VIII) obtained in this way with a halogenating agent, for example phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride or phosphorus pentachloride, together with phosphorus oxychloride, the 11-chlorazepine derivatives (IX) are obtained. Treatment with piperazine, 1-lower alkylpiperazines or 1-hydroxy-lower alkylpiperazines converts the ii-chlorazepines (IX) into the new 11-substituted 2 ^ -trifluoromethoxyazepines according to the invention.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine physiologische Aktivität auf das Zentralnervensystem. Sie zeigen bei nicht toxischen Dosen eine hohe Aktivität als tranquilisierende Mittel und in mehreren Fällen antidepressive Wirkungen bei der Verabreichung von Dosen, bei denen weder eine objektiv jeststellbare Stimmulierung noch Depression eintritt. Eine gut geeignete Prüfung für die tranquilisierende Wirkung besteht in der Messung der Verringerung der spontanen motorischen Aktivität von Tieren mit Hilfe eines Actophotometers (einer photoelektrischen Vorrichtung zur quantitativen Bestimmung der locomotorischen Aktivität). Abgestufte Dosen der aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung werden an Gruppen von Mäusen verabreicht, und der Dosierungsbereich, mit dem eine signifikante Verminderung der motorischen Aktivität (Maßstab für die Tranquilisierung) im Vergleich zu Kontrollgruppen bewirkt wird, wird festgestellt.The compounds of the invention have physiological activity on the central nervous system. They show high activity at non-toxic doses as a tranquilizing agent and, in several cases, has antidepressant effects the administration of doses at which neither an objectively detectable stimulation depression still sets in. A well-suited test for the tranquilizing effect consists in measuring the reduction in spontaneous motor activity of Animals with the help of an actophotometer (a photoelectric contraption for the quantitative determination of locomotor activity). Graduated doses of the active compounds according to the invention are administered to groups of mice, and the dosage range with which a significant reduction in motor Activity (measure of tranquilization) compared to control groups is determined.

Die Bestimmung der verminderten motorischen Aktivität als Maß für die Tranquilisierungswirkung ist von W. D. Gray, A. C. Osterberg und C. E. Rauh, Archives Internationales et de Therapie, Bd. 134, S. 198 (1961) und von W. J. Kinnard und C. J. Carr Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 121, S. 354 (1957) beschrieben worden.Determining the decreased motor activity as a measure of the tranquilizing effect is from W. D. Gray, A. C. Osterberg and C. E. Rauh, Archives Internationales et de Therapy, Vol. 134, p. 198 (1961) and by W. J. Kinnard and C. J. Carr Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 121, pp. 354 (1957).

Die antidepressiven Eingenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Messung ihrer Fähigkeit nachgewiesen einer durch Verabreichung von Tetraberazinhexamat bei Tieren erzeugten Depression entgegenzuwirken. Abgestufte Dosen der aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung werden n Gruppen von Mäussen verabreicht, worauf Tetrabenazin in einer Dosis verabreicht wird, von der bekannt ist, daß sie das Forschungsverasiten von normalen Mäusen deutlich unt rdrückt. Die mit dem Antidepressivum behandelten Gruppen zeigen ein normales Forschungsverhalten, wohingegen die Kontrollgruppen und die mit einem nichtantidepressiv wirkenden Mittel behandelten Gruppen dieses normale Forschungsverhalten nicht zeigen, sondern vie nahr die allgemein bekannte, durch Tetrabenazin induzierte tielle depression. Die mit verschiedenen Dosierungshöhen erhaltenen Ergebnisse dienen zur Festlegung der Bereiche der wirksamen Dosen. Die antidepressiv wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen bei der Prüfung nach dieser Methode die gewünschten günstigen Eigenschaften bei Dosen, die keine oder praktisch keine nacilteiligen Wirkungen wie Ataxie oder verminderte spontane Notoraktivität hervorrufen.The antidepressant properties of the compounds of the invention are demonstrated by measuring their ability one by administration of Tetraberazine hexamate to counteract depression generated in animals. Graduated Doses of the active compounds according to the invention are given in groups of mice administered, after which tetrabenazine is administered in a dose known from is that it clearly suppresses the research verasitism of normal mice. the Groups treated with the antidepressant show normal research behavior, whereas the control groups and those with a non-antidepressant agent treated groups do not show this normal research behavior, but vie nahr the well-known tetrabenazine-induced depression. the obtained with different dosage levels Results serve defining the ranges of effective doses. The antidepressant compounds according to the invention show the desired favorable when tested by this method Properties at doses that have no or practically no adverse effects such as ataxia or decreased spontaneous notorial activity.

Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.The following examples illustrate preferred embodiments of the Invention.

B e i s p i e l 1 Herstellung von 11-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-trifluormethoxydibenz[b, f][1,4]oxazepin Eine Suspension von 29,8 g p-TriSluormethoxyanilinsulfat in 300 ml Wasser und 33 ml 98 %-iger Schwefelsäure wird unter kräftigen Rühren auf O0C abgekühlt. Eine Lösung von 7,6 g Natriumnitrit in 75 rnl Wasser wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird weitere 40 Minuten bei OOC gerührt, wonach praktisch vollständige Lösung eingetreten istO Zur Entfernung der restlichen festen Substanz wird filtriert und das Filtrat wird 2,5 5 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt, wonach de Gasentwicklung aufhört, Die abgekühlte Lösung wird dreimal mit je 150 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden nit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhalt ein Öl, das einer Wasserdampfdestillation unterworfen wird. D's Destillat wird nit Äther extrjhiert'wodurch man p-Trifluormethoxyphenol als gelbes Öl erhält0 Eine Lösung von 1196 g des wie vorstehend beschrieben hergestellten p-Trifluornethoxyphenol in 200 ml Äther wird in 15 Minunten mit 1 Mol-Äquivalent Natriumhydrid in Mineralöldispersion behandelt, Sobald die Gasentwicklung aufhöre, wird das Gemisch 10 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und anschließend eingedampft. Das gebildete Natrium-p-Trifluormethoxyphenolat wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und zu 10,3 g 1-Chlor-2-nitrobenzol in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Die gebildete Lösung wird bei Rückflußtemperatur 90 Minuten gerührt, abgekühlt und filtriert. D s Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilte Die ätherische Lösung wird rait einer Natriumhydroxydlösung und einer Salzlösung gewascher, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Nitro-4'-trifluoromethoxydiohenyläther als gelbes Öl. B e i s p i e l 1 Preparation of 11- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine A suspension of 29.8 g of p-trisluoromethoxyaniline sulfate in 300 ml of water and 33 ml of 98% sulfuric acid are brought to 0 ° C. with vigorous stirring cooled down. A solution of 7.6 g of sodium nitrite in 75 ml of water is added dropwise added within 15 minutes. The resulting mixture is left for another 40 minutes stirred at OOC, after which practically complete dissolution has occurred. For removal the remaining solid substance is filtered and the filtrate is 2.5 5 hours heated on a steam bath, after which de gas evolution ceases, the cooled solution is extracted three times with 150 ml of ether and the United Ether extracts are washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. An oil is obtained which is subjected to steam distillation. The distillate is extracted with ether, whereby p-trifluoromethoxyphenol is called yellow oil is obtained A solution of 1196 g of the prepared as described above p-Trifluornethoxyphenol in 200 ml of ether is in 15 minutes with 1 mol equivalent Sodium hydride treated in mineral oil dispersion, As soon as the gas evolution ceases, the mixture is refluxed for 10 minutes and then evaporated. The sodium p-trifluoromethoxyphenolate formed is dissolved in 100 ml of dimethylformamide dissolved and added to 10.3 g of 1-chloro-2-nitrobenzene in 100 ml of dimethylformamide. the The resulting solution is stirred at reflux temperature for 90 minutes, cooled and filtered. The filtrate is evaporated and the residue is partitioned between ether and water The ethereal solution is made up of a sodium hydroxide solution and a saline solution washer, dried and evaporated. 2-Nitro-4'-trifluoromethoxydiohenyl ether is obtained as yellow oil.

Das so erhaltene 2-Nitro-4'-trifluoromethoxydiphenyläther wird in 200 ml Äthanol gelöst und untcr Wasserstoff in Gegenwart son 16 g feuchten Ranynckel als Katalysator geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Nach Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittel erhält man 2-(p-Trifluormethoxyphenoxy)-anilin Eine Lösung dieses 2-(p-Trifluormethoxyphenoxy)anilin in 150 ml Pyridin wird an einem hlob gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 8,0 ml Phenylchlorformiat versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur belassen und dann zwischen Äthylacetat und wasser verteilt. Die or ganische Phase wird nacheinander mit 10 %-iger Selzsäure, Waser, 10 %-iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält Phenyl-2-(p-trifluormethoxyphenoxy)carbanilat als gummiartige Substanz. Eine Lösung dieser Substanz in 150 ml Benzol Wird mit 25 ml 1-Methyl piperazin versetzt. Die Lösung wird in einem offenen Kolben 70 Minuten gekocht und dann eingedampft Der Rückstand wird zwischen Äther und einer 1 n Salzsäurelösung verteilt. Die saure Lösung wird mit 10 %-iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Durch Eindampfen des Ätherextrakte erhält man eine feste Substanz, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Wasser 4-Methyl-2'-(p-trifluormethoxy)-1-piperazincarboxanilid als weiße Kristalle vom F. 98 - 1000C liefert. Dur ,h Behandlung dieser Substanz mit ätherischem Chlorwasserstoff erhält man das Hydrochlorid in Form weißer Kristalle, die bei 214 = 216°C schmelzen. The 2-nitro-4'-trifluoromethoxydiphenyl ether thus obtained is in Dissolve 200 ml of ethanol and add 16 g of moist Ranynckel to hydrogen in the presence Shaken as a catalyst until the hydrogen uptake ceases. After filtering and removal of the solvent gives 2- (p-trifluoromethoxyphenoxy) aniline A solution of this 2- (p-trifluoromethoxyphenoxy) aniline in 150 ml of pyridine becomes A hlob cooled and added dropwise with stirring with 8.0 ml of phenyl chloroformate. The mixture is stirred for 18 hours at room temperature left and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is successively with 10% hydrochloric acid, water, 10% sodium carbonate solution and water, dried and evaporated. Phenyl 2- (p-trifluoromethoxyphenoxy) carbanilate is obtained as a gummy substance. A solution of this substance in 150 ml of benzene is used with 25 ml of 1-methyl piperazine are added. The solution is in an open flask for 70 minutes boiled and then evaporated The residue is between ether and a 1N hydrochloric acid solution distributed. The acidic solution is made alkaline with 10% sodium hydroxide solution and extracted with ether. By evaporating the ether extract a solid one is obtained Substance which, after recrystallization from acetone / water, is 4-methyl-2 '- (p-trifluoromethoxy) -1-piperazine carboxanilide delivers as white crystals from F. 98-1000C. Major, h treatment of this substance with ethereal hydrogen chloride, the hydrochloride is obtained in the form of white crystals, which melt at 214 = 216 ° C.

Ein Gemisch aus 2,5 g 4-Methyl-2'-(p-trifluormethoxyphenyl)-1-piperazincarboxanilid-hydrochlorid und 2,5 g oxyd in 25 ml Phosphoroxychlorid wird 24 Stunden bei Rückflußtenmperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und die zurückbleibende glasartige Substanz wird mit Wasser behandelt, bis die eintretende heftige Reaktion nachiäßt. Dann wird 6n Salzsäure zugegeben und dos Gemisch wird zur Entfernung einer geringen Menge einer ungelösten Substanz filtriert0 Die Filtrat wird mit einer 10 eigen Natriumhydroxydlösung teilweise leutralisiert und dünn mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die erhaltene Mischung wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft, Der erhaltene RUckEtand wird mit Methylenchlorid gelöst und an einem synthetischen Magnesiumoxyd-Kieselsäuregel-Adsrobens chromatographiert. Nach Eluieren der Säule mit Methylenchlorid liefert die Elution mit Aceton/Methylenchlorid (3:97 -5:95) nach Entfernung des Lösungsmitts 11-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]oxazepin als gummi artige Substanz Durch Behandlung dieser Substanz mit ätherischem Chlorwasserstoff erhält man ein Dihydrochlorihydrat als weiße Kristalle vom F 200 - 210°C. Bei der Prüfung dieser Verbindung nach der oben beschriebenen Methode bewirkt sie eine Ataxie bei 4 mg/kg, während ihre Motordepressorwirkung bei 1,4 mg/kg eintritt B e i s p i e l 2 Herstellung von 11-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]thiazepin Zu einer Lösung von 0,1 Mol p-Trifluormethoxyphenol das wie in Beispiel beschrieben hergestellt wurde, in Dimethylformamid wird 1 Mol Äquivalent Natriumhydrid in kleinen Anteilen gegeben. Nach dem Aufhören der Wasaerstoffentwicklung wird die Lösung in einem Eisbad gekühlt und mit 0,12 Md Dimethylthiocarbamoylchlorid versetzt. Das Kühlbad wird entfernt, das Gemisch wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt, abgekühlt und auf 1 %-ige Natriumhydroxydlösung gegossen und die 50 erhaltene Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt; und mit Benzol extrahiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man o-p-Trifluormethoxyphenyldimethylthiocarbamat, das beim Erhitzen auf 180-225°C in S-p-Trifluormethoxyphenyl-dimethylthiocarbamat übergeht.A mixture of 2.5 g of 4-methyl-2 '- (p-trifluoromethoxyphenyl) -1-piperazinecarboxanilide hydrochloride and 2.5 g of oxide in 25 ml of phosphorus oxychloride is refluxed for 24 hours touched. The solution is evaporated and the remaining glassy substance is treated with water, until the violent reaction that occurs subsides. Then 6N hydrochloric acid is added and the mixture is used to remove a A small amount of an undissolved substance is filtered 0 The filtrate is filtered with a 10 own sodium hydroxide solution partially neutralized and thin with sodium carbonate solution made alkaline. The mixture obtained is extracted with ether and the ethereal The solution is dried and evaporated. The residue obtained is treated with methylene chloride dissolved and chromatographed on a synthetic magnesium oxide-silica gel adsorbent. After eluting the column with methylene chloride, elution with acetone / methylene chloride yields (3:97 -5: 95) after removal of the solvent 11- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine as a gummy substance by treating this substance with ethereal hydrogen chloride a dihydrochloride is obtained as white crystals with a temperature of 200-210 ° C. In the Examination of this compound by the method described above causes it to cause ataxia at 4 mg / kg, while their motor depressant effect occurs at 1.4 mg / kg. B e i s p i e l 2 Preparation of 11- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] thiazepine To a solution of 0.1 mol of p-trifluoromethoxyphenol as described in the example was made in dimethylformamide is 1 mole equivalent of sodium hydride in small Given shares. After this Cessation of hydrogen evolution the solution is cooled in an ice bath and treated with 0.12 Md dimethylthiocarbamoyl chloride offset. The cooling bath is removed, the mixture is on the steam bath for 1 hour heated, cooled and poured onto 1% sodium hydroxide solution and the 50 obtained Solution is saturated with sodium chloride; and extracted with benzene. By removing of the solvent, o-p-trifluoromethoxyphenyldimethylthiocarbamate is obtained when heated to 180-225 ° C converts into S-p-trifluoromethoxyphenyl-dimethylthiocarbamate.

Dies-e Substanz wird unter Stickstoff mit methanolischem Natriumhydroxyd erwärmt. Durch Ansäuren der abgekühlten Lösung und Extrahieren mit Benzol erhält man p-Trifluormethoxythiophenol.This substance is mixed with methanolic sodium hydroxide under nitrogen warmed up. Obtained by acidifying the cooled solution and extracting with benzene one p-trifluoromethoxythiophenol.

Eine Lösung des wie vorstehend beschrieben hergestellten p-Trifluormethoxythiophenol in Äthanol wird mit einer Lösung von 1,1 Mol-Äquivalent Natriumhydroxyd in Wasser und 1,1 Mol-Äquivalent 1-Chlor-2-nitrobenzol auf Rückflußtemperatur erwärmt wodurch 4-Trifluormethoxy-2'-nitrodiphenylsulfid gebildet wird.A solution of the p-trifluoromethoxythiophenol prepared as described above in ethanol is treated with a solution of 1.1 molar equivalent of sodium hydroxide in water and 1.1 molar equivalent of 1-chloro-2-nitrobenzene heated to reflux temperature 4-trifluoromethoxy-2'-nitrodiphenyl sulfide is formed.

Eine Lösung des wie vorstehend beschrieben hergestellten 4-Trifluoromethoxy-2'-nitrodiphenylsulfid in Äther wird zu Stannochloriddihydrat gegeben. Das Gemisch wird unter mechanishem Rühren mit einem 37 %-igen Salzsäurelösung mit soleher Geschwindigkeit versetzt, daß ein gelindes RUckflußsieden aufrechterhalten wird.A solution of the 4-trifluoromethoxy-2'-nitrodiphenyl sulfide prepared as described above in ether is added to stannous chloride dihydrate. The mixture is mechanishem Stir with a 37% hydrochloric acid solution with soleher speed added that a gentle reflux is maintained.

Nach 16 Stunden langem Rühren wird das erhaltene Gemisch filtrlert, wodurch man 2-Amino-4'-trifluormethoxydiphenylsulfidhydrochlorid. erhält. Dieses Salz wird zwischen Äther und Alkali verteilt. Durch Entfernen des Lösungsmittels aus der organischen Lösung erhält man 2-Amino-4'-trifluormethoxydlphenylsulfid.After stirring for 16 hours, the resulting mixture is filtered, whereby 2-amino-4'-trifluoromethoxydiphenylsulfide hydrochloride. receives. This Salt is distributed between ether and alkali. By removing the solvent 2-amino-4'-trifluoromethoxydlphenyl sulfide is obtained from the organic solution.

Dleses 2-Amino-4'-trifluormethoxydiphenylsulfid wird in Pyridin gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit Phenylohlorformiat 7ersetzt. Das Produkt, Phenyl -2-(p-trifluormethoxyphenylthio)-darbanilat wird durch Verteilen der Reaktionslösung Zwischen Äthylcetat und Wasser und Entfernen des Lösungsmittels aus der organischen Lösung isoliert.This 2-amino-4'-trifluoromethoxydiphenyl sulfide is dissolved in pyridine, cooled in an ice bath and replaced with phenylohloroformate 7. The product, phenyl -2- (p-trifluoromethoxyphenylthio) -darbanilate is made by distributing the reaction solution Between ethyl acetate and water and removing the solvent from the organic Solution isolated.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird das wie oben beschrieben hergestellte Phenyl-2-(p-trifluormethoxyphenylthio)-carbanilat mit 1-Methylpiperazin umgesetzt, wodurch man 4-Methyl-2 -(p-trifluormethoxyphenylthio)-1-piperazincarboxanilid erhält, das bei der Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid ergibt.Following the procedure described in Example 1, it becomes as above described produced phenyl 2- (p-trifluoromethoxyphenylthio) -carbanilate with 1-methylpiperazine implemented, whereby 4-methyl-2 - (p-trifluoromethoxyphenylthio) -1-piperazincarboxanilid which, when treated with ethereal hydrogen chloride, produces the hydrochloride results.

Das wie oben beschrieben hergesteLlte 4-Nethyl-2'-(p-trifluormethoxyphenylthio)-1-piperazin-carboxanilid-hydrochlorid wird ntach der Ln Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid umgesetzt. Dadurch erhält man 11-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]thiazepin.4-Nethyl-2 '- (p-trifluoromethoxyphenylthio) -1-piperazine-carboxanilide hydrochloride prepared as described above is nt according to the procedure described in Example 1 with phosphorus pentoxide in Phosphorus oxychloride implemented. This gives 11- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] thiazepine.

B e i s p i e l 3 Herstellung von 11-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-trifluoromethoxydibenz[b,f][1,4]oxazepin Eine Lösung von 2-(p-Trifluormethoxyphenoxy)-anilin in o-Dichlorbenzol wird bei Eisbadtemperatur zu einer gesättigten Lösung von Phosgen in o-Dichlorbenzol gegebene Das erhaltene Gemisch wird auf 90 - 110°C erwärmt, bis eine klare Lösung vor liegt. Dann wird Stickstoffgas eingeleitet, um das Überschüsen zu entfernen, wodurch eine Lösung von 2-(p-Trifluormethoxyphenoxy)-phenylisocyannat erhalten wird. Ex. 3 Preparation of 11- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine A solution of 2- (p-trifluoromethoxyphenoxy) aniline in o-dichlorobenzene is used in Ice bath temperature given to a saturated solution of phosgene in o-dichlorobenzene The mixture obtained is heated to 90-110 ° C. until a clear solution is present. Then nitrogen gas is introduced to remove the excess, whereby a Solution of 2- (p-trifluoromethoxyphenoxy) phenyl isocyanate is obtained.

Diese Lösung von 2-(p-Trifluormethoxy)-phenylisocyanat in o-Dichlorbensol wird 1 Stunde mit wasserfreien, Aluminiumchlorid bei 110 - 115°C behandelt. Nach Zusatz von gestoßenem Eis wird das Gemisch zur Entfernung von 0-Dichlorbenzol einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das gebildete 2-Trifluormethoxy-10,11-dihydro-11-oxodibenz[b,f][,4]oxazepin wird aus dem züruckbleibenden Gemisch in form von Kristallen isoliert, die bei 172 - 175°C schmelzen.This solution of 2- (p-trifluoromethoxy) phenyl isocyanate in o-dichlorobensol is treated with anhydrous aluminum chloride at 110-115 ° C for 1 hour. To Addition of crushed ice is used to remove 0-dichlorobenzene from the mixture Subjected to steam distillation. The 2-trifluoromethoxy-10,11-dihydro-11-oxodibenz [b, f] [, 4] oxazepine formed becomes from the lagging Mixture isolated in the form of crystals, which melt at 172-175 ° C.

Das wie vorstehend beschrieben hergestellte 2-Trifluormethoxy-10, 11-dihydro-11-oxodibenz[b,f][1,4]oxazepin wird bei Rückflußtemperatur mit Phosphoroxychlorid umgesetzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck entfernt, Das gebildete 11-Chlor-2-trifluormethoxydibenz[b,f] [1,4]oxazepin wird in Xylol gelöst und bei Rückflußtemperatur mit 1-Methylpiperazin behandelt und die erhaltene lösung wird abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der saure Extract wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht, wodurch man 11-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-trifluormethoxydibenz-[b,f][1,4]oxazepin erhält. Bei der Behendlung mit äterischem Chlorwasserstoff bildet dieae Subetans ein kristallines Dihydroohloridhydrat vom P, 201 - 2100 c B e i s p i e l 4 Herstellung von 11-(1-Piperazinyl)-2-trifluormethoxydibenz-[b,f][1,4]thiazepin 10,11-dihydro-1-oxodibenz[b,f][1,4]thiazepin, dos dann in 11-Chlor-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]thiazepin übergeführt wird, aus dem bei der Umsetzung mit Piperazin 11-(1-Piperazinyl-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]thiazepin entsteht.The 2-trifluoromethoxy-10, 11-dihydro-11-oxodibenz [b, f] [1,4] oxazepine prepared as described above is reacted with phosphorus oxychloride at reflux temperature. The excess phosphorus oxychloride is removed under reduced pressure, the 11-chloro-2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine formed is dissolved in xylene and treated at reflux temperature with 1-methylpiperazine and the resulting solution is cooled and diluted with Hydrochloric acid extracted. The acidic extract is made alkaline with ammonium hydroxide to give 11- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-trifluoromethoxydibenz- [b, f] [1,4] oxazepine. When treated with ethereal hydrogen chloride, the subetane forms a crystalline dihydrochloride hydrate of P, 201-2100 c. Example 4 Preparation of 11- (1-piperazinyl) -2-trifluoromethoxydibenz- [b, f] [1,4] thiazepine 10,11-dihydro-1-oxodibenz [b, f] [1,4] thiazepine, then converted into 11-chloro-2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] thiazepine, from which in the reaction with piperazine 11- (1-piperazinyl-2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] thiazepine is formed.

B e i s p i e l 5 Herstellung von 11-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]oxazepin Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise wird 11-Chlor-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]oxazepin mit 1-(2-HydroxyEthyl)-piperazin zu 1 1-l4-(2-Hydroxyäthyl)-1 -piperazinyl]-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]oxazepin umgesetzt. Example 5 Preparation of 11- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine Following the procedure described in Example 3, 11-chloro-2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine is obtained with 1- (2-HydroxyEthyl) -piperazine to 11-14- (2-Hydroxyethyl) -1 -piperazinyl] -2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine implemented.

B e i e D ie l 6 Herstellung von 11-(1-Piperazinyl)-2-trifluormethoxydibenz-[b,f][1,4]oxazepin Eine Lösung des wie oben beschrieben hergestellten 11-Chlor-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]oxazepine in Xylol wird bei Rückflußtemperatur mit Piperazin umgesetzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure extrahierte Der säure Extract wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht wodurch man 1 11-(1-Piperazinyl)-2-trifluormethoxydibenz[b,f]-[1,4]-oxazepin erhält B e i s p i e l 7 Herstellung von 11-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]oxazepin 1,0 g 2-(p-Trifluormethoxyphenoxy)-carbanilat (wie in Beispiel 1 hergestellt) in 6 ml Benzol wird mit 0,44 ml 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin versetzt und auf dem Dampfbad 70 Minuten erwärmt, um das Benzol zu entfernen. Der Rückstand wird dann 90 Minuten auf 110°C erwärmt, abgekühlt und zwischen Äther und Wasser verteilt Die ätherische Lösung wird mit 1 n Salzsäure (zweimal 15 ml) extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden abgekühlt und mit 10 %-iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. In th e l 6 Preparation of 11- (1-piperazinyl) -2-trifluoromethoxydibenz- [b, f] [1,4] oxazepine A solution of the 11-chloro-2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine prepared as described above in xylene is reacted with piperazine at reflux temperature. The solution obtained is cooled and extracted with dilute hydrochloric acid. The acid extract is with Ammonium hydroxide is made alkaline, whereby one 11- (1-piperazinyl) -2-trifluoromethoxydibenz [b, f] - [1,4] -oxazepine receives Ex. 7 Preparation of 11- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine 1.0 g of 2- (p-trifluoromethoxyphenoxy) carbanilate (prepared as in Example 1) in 6 ml of benzene are mixed with 0.44 ml of 1- (2-hydroxyethyl) piperazine and put on the steam bath Heated for 70 minutes to remove the benzene. The residue then becomes 90 minutes heated to 110 ° C, cooled and distributed between ether and water The essential Solution is extracted with 1N hydrochloric acid (twice 15 ml). The combined sour Extracts are cooled and made alkaline with 10% sodium hydroxide solution.

Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, und nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man eine gummiartige Substanz, die aus Äther/Petroläther (Kp. 30 - 600C) kristallisiert Man erhält so 4-(2-Hydroxyäthyl)-2'-(p-trifluormethoxy)-l-piperazincarboxanilid als weiße Kristalle vom F. 76 -78°C.The alkaline solution is extracted with ether, and after removal the solvent gives a gummy substance made from ether / petroleum ether (Bp. 30-600C) crystallizes. This gives 4- (2-hydroxyethyl) -2 '- (p-trifluoromethoxy) -l-piperazine carboxanilide as white crystals with a melting point of 76-78 ° C.

Durch Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff gelangt man zu einem Hydrochlorid dieser Substanz, das in Form weißer Kristalle vorliegt, die bei 212 -214°C schmelzen.Treatment with ethereal hydrogen chloride gives one Hydrochloride of this substance, which is in the form of white crystals, which appears at 212 Melting -214 ° C.

Ein Gemisch aus 400 mg des wie vorstehend beschrieben hergestellten 4-(2-Hydroxyäthyl)-2'-(p-trifluormethoxy)-1-piperazincarboxanilid-hydrochlorids und 400 mg Phosph,rpentoxyd in 4 ml Phosphoroxychlorid wird 18 Stunden zum Sieden unter RUck fluß erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, worauf vorsichtig Wasser zugegeben wird. Die überstehende Lösung wird von der gummiartigen Substanz abdekantiert, die in 6 n Salzsäure gelöst wird0 Die saure Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit 10 %-iger Natriumhydroxydlösung teilweise neutralisiert und schließlich mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht.A mixture of 400 mg of the prepared as described above 4- (2-Hydroxyethyl) -2 '- (p-trifluoromethoxy) -1-piperazinecarboxanilide hydrochloride and 400 mg of phosphorous pentoxide in 4 ml Phosphorus oxychloride turns 18 Heated to the boil under reflux for hours. The solution is evaporated, whereupon water is carefully added. The supernatant solution becomes rubbery The substance is decanted and is dissolved in 6N hydrochloric acid. The acidic solution is mixed with Washed with water and then partially neutralized with 10% sodium hydroxide solution and finally made alkaline with sodium bicarbonate solution.

Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiertn Nach Entfernung des Lösungsmittels aus den Extrakten erhält man 11-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]2-trifluormethoxydibenz[b,f] [1,4]oxazepin als gummiertige Substanz, die bei der Behandlung mit ätherischer Schwefelsäure ein weißes kristallines Biebisulfat liefert, das bei 2450C unter Zersetzung nach vorhergehendem Zusammenschrumpfen schmilzt.The mixture obtained is extracted with ether Solvent from the extracts gives 11- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] 2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine as a gummy substance that is used when treated with essential sulfuric acid a white crystalline bisulfate gives, which after decomposition at 2450C previous shrinkage melts.

B e i 5 p i e 1 8 Herstellung von Tabletten Pharmazeutische Standardtabletten werden nach folgender Rezeptur hergestellt: Bestandteil pro Tablette für 10 000 Tabletten, g mg 11-(4-Methyl-1-pipera- 50 500 zinyl)-2-trifluor-methoxydibenz[b,f][1,4]oxazepin Lactose 225 2250 Maisstärke (zum Mischen) 50 500 Maisstärke (zum Verpesten) 25 250 Magnesiumstearat 5 50 355 3350 Der Wirkstoff,Lactose und die Maisstärke zum Mischen werden miteinander vermischt. Die Maisstarke zum Verpasten wird in einem Verhältnis von 100 g Maisstärke zu 800 ml Wasser in Wasser suspendiert und unter RUhren bis zur Bildung einer Paste erwärmt. Die so erhaltene Paste dient dann zum Granulieren der Pulvermischung. Falls erforderlich, wird weiteres Wasser zugesetzt. Das feuchte Granulat wird dann durch ein Sieb mit mm lichten Maschenweiten von 2,38/gesiebt und bei etwa 490C getrockneto Das trockene Granulat wird dann dureh-ein Sieb mit lichten Maschenweiten Yon 1,19 n'm gesiebt und mit dem Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt. Das eo erhaltene Podukt wird dann in einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 355 mg verpreßt. Jede Tablette enthält 50 mg Wirkstoff. B e i 5 p i e 1 8 Manufacture of tablets Standard pharmaceutical tablets are made according to the following recipe: Ingredient per tablet for 10,000 tablets, g mg 11- (4-methyl-1-pipera- 50,500 zinyl) -2-trifluoro-methoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine Lactose 225 2250 Corn starch (for mixing) 50 500 Corn starch (for contaminating) 25 250 Magnesium stearate 5 50 355 3350 The active ingredient, lactose and corn starch to mix are mixed together. The corn starch for pasting is in a ratio suspended from 100 g of corn starch to 800 ml of water in water and stirring up heated to form a paste. The paste obtained in this way is then used for granulation the powder mix. If necessary, more water is added. The damp The granulate is then sieved through a sieve with a mesh size of 2.38 / mm and dried at around 490C. The dry granules are then passed through a sieve with Sieved with a mesh size of 1.19 nm and with the magnesium stearate as a lubricant offset. The product obtained is then made into tablets in a tabletting machine pressed with a weight of 355 mg each. Each tablet contains 50 mg of active ingredient.

B e i s p i e l 9 Herstellung von Hartwandkapseln Der Wirkstoff kann auch in Hartwandkapseln verabreicht werden. EXAMPLE 9 Manufacture of hard-walled capsules The active ingredient can can also be administered in hard-walled capsules.

Folgende Rezeptur hat eich zur Herstellung solcher Kapseln als gut geeignet erwiesen. I have the following recipe for making such capsules as well proved suitable.

Bestandteil pro Kapsel für 1000 Kapseln. g M 11-(4-Methyl-1-pipera 50 50 zinyl)-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]thiazepin Lactose 90 90 Magnesiumstearat 1 1 141 141 Wirkstoff, Lactose und Magnesiumstearat werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird zum Füllen von Hsrtwandkapseln von ausreichender Größe zur Aufnahme eines FUllgewichts von 141 mg/Kapseln verwendet. Component per capsule for 1000 capsules. g M 11- (4-methyl-1-pipera 50 50 zinyl) -2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] thiazepine lactose 90 90 magnesium stearate 1 1 141 141 active ingredient, lactose and magnesium stearate are mixed together. The mixture is used to fill hard wall capsules of sufficient size to contain a filling weight of 141 mg / capsules is used.

B e i s p i e 1 10 Herstellung von oral verabreichbaren Susensionen Bestandteil % Gew./Vol. B e i s p i e 1 10 Production of orally administrable suspensions Ingredient% w / v

11-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]-oxazepin 1,00 Magnesiumaluminiumsilicat-Gel 0,50 Saccharose 60,00 Methylparaben 0,08 Propylparaben 0,02 aromagebendes Mittel nach Geschmack destilliertes Wasser ad 100000 Die Parabene und die Saccharose werden in etwa 2/3 des Endvolumens in destilliertem Wasser bei 80 0C gelöst und das Gel (Veegum) wird unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wird auf 400C gekühlt. Dann werden der Wirkstoff und das aromagebende Mittel unter Rühren zugefügt. Die abgekühlte Suspension wird mit destiliertem Wasser auf das Endvolumen eingestellt.11- [4- (2-Hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine 1.00 Magnesium Aluminum Silicate Gel 0.50 Sucrose 60.00 Methyl Paraben 0.08 Propyl Paraben 0.02 flavoring agent to taste distilled water ad 100000 The parabens and the sucrose are about 2/3 of the final volume in distilled water at 80 ° C. and the gel (Veegum) is added with stirring. The suspension will cooled to 400C. Then the active ingredient and the flavoring agent are stirred together added. The cooled suspension is made up to the final volume with distilled water set.

Die Suspension enthält 50 mg Wirkstoff je 5 ml.The suspension contains 50 mg of active ingredient per 5 ml.

B e i s p i e 1 11 Der Wirkstoff kann auch nach folgender Rezeptur zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen verwendet werden: Bestandteil %, Gew./Vol. B e i s p i e 1 11 The active ingredient can also be used according to the following recipe to be used for the preparation of injectable suspensions: component%, Weight / volume

11-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-trifluormethoxydibenz[b,f][1,4]-oxazepin 5,0 Polyäthylenglycol 4000 U. S. P. 4,0 Natriumchlorid U. S. P. 0,90 Benzylalkohol, Reagensreinheit 0,90 Wasser für Injektionen ad 100,0 Der Träger wird durch Vermischen aller oben aufgeführten Bestandteille mit Ausnahme des Wirkstoffs hergestellt. Der Träger und der ultrazerkleinerte Wirkstoff werden sterilisiert. Eine Dispersion des Wirkstoffs in dem Träger wird durch Aufschlämmen des Wirkstoffs zunächst in einem Teil des Trägers und anschließende Zugabe des übrigen Teils des Trägers unter RUhren hergestellt. 11- (4-Methyl-1-piperazinyl) -2-trifluoromethoxydibenz [b, f] [1,4] oxazepine 5.0 Polyethylene Glycol 4000 U.S.P. 4.0 Sodium Chloride U.S.P. 0.90 Benzyl Alcohol, Reagent purity 0.90 water for injections ad 100.0 The carrier is made by mixing all ingredients listed above with the exception of the active ingredient. Of the The carrier and the ultra-comminuted active ingredient are sterilized. A dispersion the active ingredient in the carrier is first in part of the carrier and then adding the remaining part of the carrier Stir made.

Eine 1 ml Dosis dieser Suspension enthält 50 mg Wirkstoff.A 1 ml dose of this suspension contains 50 mg of active ingredient.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Compound of formula where X is oxygen or sulfur and R1 is hydrogen or a lower alkyl or hydroxy lower alkyl radical, 2. Process for the preparation of compounds of the formula wherein X is oxygen or sulfur and R1 is hydrogen or a lower alkyl radical, or a; Hydroxy-lower alkyl radical, characterized in that (a) a compound of the formula wherein X and X 'are oxygen or sulfur and% is the group or a group which can be converted into this group, where R1 has the meaning given above, cyclizes, (b) where necessary, before or after the cyclization, Z, the OH, halogen, OSO

2, Ar, SH, SR, an amino or substituted amino group, where R is an alkyl group, into the group UberfUhrt and (c) optionally the non-toxic acid addition salts of the compound of formula I prepares

3. Process for the preparation of compounds of the formula: in which X is oxygen or sulfur and R1 is hydrogen or a lower alkyl radical or a hydroxy lower alkyl radical, characterized in that (a) a compound of the formula wherein Q is halogen, OH, OSO2, Ar, SH or SR, where R is an alkyl group, or an amino or substituted amino group, with a compound of the formula: in which R1 has the meaning given above, brings it to reaction and the product formed is recovered and (b) optionally converted into the non-toxic acid addition salts.

4. Process for the preparation of compounds of the formula in which X is oxygen or sulfur and R1 is hydrogen or a lower alkyl radical or a hydroxy lower alkyl radical, characterized in that (a) a compound of the formula where X and X are oxygen or sulfur and R1 is hydrogen or a lower alkyl radical or a hydroxy lower alkyl radical9 cyclizes, and (b) optionally converts the product into its non-toxic acid addition salts,