Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzo[a,fj- cyclopropa[cd]pentalenverbindungen der Forrnel
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worin jeder der Reste Pht und pH2 einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Niederalkylenrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R1 Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und R1 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, oder Salzen von solchen Verbindungen,
sowie die Verwendung der verfahrensgemäss erhaltenen tertiären Amine zur Herstellung von entsprechenden quaternären Ammoniumderivaten.
Die obigen 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzoLa,fjcyclo- propa[cd]pentalen-Verbindungen können auch als Dibenzo tricyclo[3,3,0,02s8]octa-3,6-dien- oder Dibenzosemibullvalenverbindungen bezeichnet werden.
Die Bezeichnung nieder , die im Zusammenhang mit den obgenannten und nachstehenden organischen Resten und Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass diese Reste und Verbindungen bis zu 7. vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Die 1,2-Phenylenreste Ph1 und Ph2 können gegebenenfalls in den restlichen 4 Stellungen einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxyl oder Mercapto, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy. Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy; Niederalkylmercapto, z. B.
Methylmercapto oder Äthylmercapto; Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy; Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl; Amino, insbesondere Diniederalkylamino, z. B.
Dimethylamino oder Diäthylamino; oder Acyl, insbesondere Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl; oder Niederalkylsulfonyl, z. B. Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl.
Die Reste Phl und Ph2 bedeuten insbesondere Ra-1,2- Phenylenreste, worin Ra Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Di niederalkyl -amino darstellt.
Eine Niederalkylengruppe alk steht insbesondere für 1,2 Äthylen, oder 1,2- oder 1,3-Propylen, sowie 1,2-, 1,3-, 2,3oder 1,4-Butylen.
Die Aminogruppe Am ist eine primäre, vorzugsweise eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, die in erster Linie einen oder zwei Substituenten aliphatischer oder einen Substituenten aromatischer Natur enthält. Solche Aminogruppen sind z. B. Mono- oder Diniederalkyl-amino, wie Methylamino, Äthylamino, Isobutylamino, D imethylamino, N-Äthyl-Nmethylamino, D iäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino oder Di-n-butylamino; Cycloalkylamino oder Cycloalkyl-niederalkylamino mit 3-7 Ringgliedern, wie Cyclopropylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino oder Cyclopropylmethylamino;
Diniederalkyl-amino-niederalkyl-amino, wie 2 -Dimethylamino-äthylamino; Aryl-niederalkylamino, Aryl-amino, N-Aryl-niederalkyl-N-niederalkyl-amino oder N-Aryl-N-niederalkyl-amino, worin Aryl einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls z. B. wie die obgenannten Gruppen Phr und Ph2 substituiert sein kann, z. B. Benzylamino2-Phenyläthylamino oder Phenylamino, oder N-(Methyl-, Äthyl-, n-Prcpyl-, Isopropyl-, n-B utyl- oder Isobutyl)-N (benzyl-, 2-phenyläthyl- oder -phenyl)-amino; mono- oder bicyclisches Alkylenamino oder Alkenylenamino, z.
B. Äthylenamino, Pyrrolidino, Pyrrolino, Piperidino, 1,4 -Pentylen- amino, 2,5- oder 1,6-Hexylenamino oder 2,6-Heptylenamino, ferner 2-Aza-2-bicyclo[2,2,1]heptyl, 2-Aza-2-bicyclo[2,2,2]- octyl, 2 -Aza-2 -bicyclo [3,2,1 ]octyl, 3 -Aza-3 -bicyclo[3 ,2,1] - octyl, 3 -Aza-3 -bicyclo[3 ,3,0]octyl, 2-Aza-2-bicyclo[3,2,2]- nonyl, 2 -Aza-2 -bicyclo[3 ,3, 1]nonyl, 3 -Aza-3 -bicyclo[3 2,2] nonyl, 3 -Aza-3 -bicyclo[3 ,3 ,1]nonyl, 2-Aza-2-bicyclo[4,3,0] nonyl, 3-Aza-3-bicyclo[4,3,0]nonyl,
7-Aza-7-bicyclo[4,3,0]- nonyl, 8 -Aza-8 -bicyclo[4,3 ,O]nonyl, 2 -Aza-2-bicyclo[4,4,0] decyl oder 3 -Aza-3 -bicyclo[4,4,0]decyl; oder monocyclisches
Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino oderN-(Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Aryl-mederalkyl- oder Aryl)-monoaza-niederalkylenamino, worin Aryl einen gegebenenfalls, z. B. wie einer der obgenannten Reste Ph und Ph2 substituierten Phenylrest darstellt, und worin 2
Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, z. B.
Piperazino, 4,(Methyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, Benzyl- oder Phenyl)-piperazino, 3-Aza
1,6-hexylenamino, 3 -(Methyl- oder Äthyl)-3-aza-1,6 -hexy- lenamino, 4-Aza-1 ,7-heptylenamino oder 4-(Methyl- oder Äthyl)4 -aza-1,7 -heptylenamino, Morpholino, 3,5 -Dimethyl morpholino oder Thiomorpholino.
Ein aliphatischer Rest Rt, R2 oder R3 ist z. B. Nieder alkyl, wie oben beschrieben, wobei dieser Rest funktionelle
Gruppen, wie freie, verätherte oder veresterte Hydroxy gruppen, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen als
Substituenten enthalten kann. Substituierte aliphatische Reste sind z. B. (Hydroxy-, Niederalkoxy-, Halogen- und/oder Am)-niederalkyl, wie (Hydroxy-, Methoxy-' Äthoxy-, Chlor oder Dimethylamino)-methyl, 1- oder 2-(Hydroxy-, Meth oxy-, Äthoxy-, Chlor- oder Dimethylamino)-äthyl oder -propyl.
Ein araliphatischer oder aromatischer Rest R1 ist z. B.
Aryl-niederalkyl bzw. Aryl, worin Aryl einen gegebenenfalls wie einer der Reste Pht und Ph2 substituierten Phenylrest darstellt, z. B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl; Phenyl, Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl oder Aminophenyl.
Der Rest Rl steht vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Am-niederalkyl, sowie Ra-Phenyl-niederalkyl oder % Phenyl, worin Ra die oben angegebene Bedeutung hat, jeder der Reste R2 und R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl oder Halogen-niederalkyl, z. B. Trifluormethyl.
Quaternäre Ammoniumderivate und Salze von Verbin dungen der Formel I sind vorzugsweise ihre Niederalkyl- oder Ra -Phenyl-niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate bzw.
Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antidepressive, sowie Amphetamin-potenzierende Effekte auf. Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen, Ratten oder Affen, nachgewiesen werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden den Tieren enteral, z. B. oral, oder parenteral, z. B. subkutan oder intraperitoneal, vorzugsweise in Form von Kapseln oder wässrigen Lösungen und Suspensionen verabreicht. Der tägliche Dosisbereich liegt zwischen etwa 0,0001 und etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und etwa 0,05 g/kg und in erster Linie zwischen etwa 0,01 bis etwa 0,025 g/kg, wobei die enteral verabreichte Dosis üblicherweise höher als die parenterale Dosis liegt.
Die antidepressive Wirkung kann festgestellt werden, z. B.
in Mäusen, durch Antagonisieren entweder der durch 3 -Iso butyl-1,2,3 ,4,5,6-hexahydro-9,1O-dimethoxy-2-oxo-l lbH- benzo[a]quinolizin (Tetrabenazine) hervorgerufenen Ptosis oder durch Reserpin erzeugten Hypothermie, sowie in Ratten durch die Potenzierung von Amphetamin. Dieser Test kann nach Carlton, Psychopharmakologia, 1961, Bd. II, Seite 364, mit 8 Monate alten männlichen Ratten durchgeführt werden, die so trainiert sind, dass sie alle 30 Sekunden einen Hebel betätigen, um einen durch den Gitterrost verabreichten elektrischen Schock zu vermeiden Erhalten die Versuchstiere eine tägliche Dosis von 0,00025 g/kg Amphetamin, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks während einer Testperiode von 21/2 Stunden höher als in Tieren, die nur eine physiologische Natriumchloridlösung erhalten.
Falls die Versuchstiere die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in den obgenannten Dosen erhalten und nach etwa 45 Minuten mit dem Amphetamin behandelt werden, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks grösser als die in Tieren, die nur die physiologische Natriumchloridlösung, die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit Amphetamin oder die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung erhalten.
In Affen, wie Totenkopfäffchen (squirrel monkeys) oder Rhesusäffchen, kann die antidepressive Wirkung ohne Sedation festgestellt werden. So muss z. B. ein Affe auf Grund eines Vermeidungsplanes innerhalb eines Zeitintervalls einen Hebel drücken, um die Auslösung eines elektrischen Schocks auf die Extremitäten zu vermeiden. Jedesmal, wenn der Hebel gedrückt wird, verzögert sich der Schock um 20 Sekunden; falls derAffevergisst, den Hebel zubetätigen,werden Schocks von 0,5 Sekunden Dauer in 20-Sekunden-Intervallen verabreicht, es sei denn, das Versuchstier drückt den Hebel. Nach einem zweiten Plan muss das Versuchstier den Hebel innerhalb von 20 Sekunden 15mal in Gegenwart eines neutralen Stimulus, z. B. eines bleibenden weissen Lichts über dem Hebel, betätigen, um sich Futter zu verschaffen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirken in dieser Versuchsreihe eine Erhöhung der Regelmässigkeitsrate, die während mehreren, z. B.4 Stunden, durchgehalten wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antidepressive Mittel in der Behandlung von exogenen oder endogenen Depressivzuständen, ferner auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Produkten, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, Verwendung finden.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antidepressiven Wirkungen sind Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste Phz und Ph2 Ra'-1,2-Phenylen bedeutet, alk Niederalkylen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, monocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino, oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und Ra' für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Diniederalkyl-amino steht,
sowie ihre Niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate oder Säureadditionssalze.
Besonders hervorragende pharmakologische, insbesondere antidepressive Wirkungen zeigen Verbindungen der Formel
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worin Am' Mono- oder Diniederalkyl-amino, oder monocyclisches Niederalkylenamino, ferner Amino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monthia-niederalkylen-amino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino bedeutet, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, jeder der Reste R1', R21 und Ri' Wasserstoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste Ra" und Ratte für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor steht und n für 2 oder 3 steht, oder Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antidepressive Wirkung sind Verbindungen der Formel Ia, worin Am' Dimethylamino oder Pyrrolidino bedeutet, jeder der Reste R1', R2,, R3', Ra" und Ra"' Wasserstoff darstellt und n für 2 steht, sowie Verbindungen der Formel, Ia, worin Am' Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4 -Methyl-piperazino oder 4 (2-Hydroxyäthyl)-piperazino darstellt, jeder der Reste R1', R2,, R3' und Rn"' Wasserstoff und Ra" Wasserstoff oder Chlor bedeuten und n für 2 oder 3 steht, oder Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II
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worin X eine Am-Niederalkenylgruppe, worin Niederalkenyl 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, diese zu einer gegebenenfalls N-substituierten Amino -niederalkylgruppe -alk-Am reduziert.
Wenn erwünscht, kann in einem erhaltenen primären oder sekundären Amin die Aminogruppe in eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe übergeführt, und/oder eine erhaltene tertiäre Base in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein Salz übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren getrennt werden.
Die Reste X werden reduktiv in die gewünschte Aminoniederalkylgruppe der Formel -alk-Am übergeführt, wobei eine Reduktion unter milden und kontrollierten Bedingungen durchgeführt wird, um eine Öffnung des Cyclopropanrings zu verhindern. Die Niederalkenyl-Ausgangsstoffe werden vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z. B.
Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators, reduziert.
Erhaltene Verbindungen können innerhalb des definierten Rahmens nach an sich bekannten Methoden ineinander übergeführt werden. So können z. B. erhaltene primäre, sekundäre und tertiäre Amine mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, mit Niederalkylenoxyden, z. B. Äthylenoxyd, oder mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von reduzierenden Mitteln, wie Ameisensäure oder funktionellen Derivaten davon, oder chemischen Reduktionsmitteln (Naszierendem Wasserstoff) umgesetzt werden, wobei man sekundäre bzw. tertiäre Amino-, sowie quaternäre Ammoniumverbindungen erhält.
Erhaltene Hydroxyverbindungen, z. B. diejenigen der Formel I, in welchen R1 für einen Hydroxy-niederalkylrest steht, können verestert und/oder veräthert werden, z. B. durch Behandeln mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, inkl.
Thionylhalogeniden, z. B. -chloriden, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z. B. -chloriden, wenn erwünscht, gefolgt von der Reaktion mit Niederalkanolen oder Alkali metall-niederalkoxyden.
Eine erhaltene Verbindung mit einer basischen Gruppe kann, z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, sowie einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführt werden; ein Säureadditionssalz kann z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxylanionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen, wie pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalzen, sind z.
B. anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organische Säuren, insbesondere organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.
Diese und andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden.
Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte (die entweder ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder kein Symmetriezentrum enthalten) können in die optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch Bilden von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z. B . mit d- oder l-Weinsäure, 13. I-'ieinsäure, Tren- nen des Gemisches, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, und, wenn erwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den abgetrennten Salzen.
Die obigen Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, und/oder von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, wenn notwendig, in einer Inertgas-, z.B.
Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.
Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So erhält man die 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro.dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pen- talen-Ausgangsstoffe der Formel II z. B. in Analogie zuden von Ciganek, J. Am. Chem. Soc., Bd. 88, Seite 2882 (1966) und von Rabideau et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 90, Seite 4465 (1068) beschriebenen Reaktionen, d. h. durch Bestrahlen der entsprechenden 9,10-Dihydro-9,10-ätheno-anthracenenverbindungen. Die so erhältlichen 4b,8b,8 c,8d-Tetrahydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalenverbindungen können dann in andere Ausgangsstoffe übergeführt werden. So kann man z. B. eine 8d-Halogenverbindung in der 8d-Stellung, z.
B. durch Behandeln mit Alkalimetallen oder reaktionsfähigen Derivaten davon, wie organischen 4lkalimetallverbin- dungen, z. B. Phenyl- oder Buthyllithium, Triphenylmethylnatrium, oder Natriumamid, -hydrid oder -alkoholaten, metallisieren und dann z. B. mit einem funktionellen Säurederivat, wie einem Niederalkancarbonsäurehalogenid, umsetzen.
Vorstufen der Ausgangsstoffe, in welchen X in einer Verbindung der Formel II die Acetylgruppe darstellt, können nach der Willgerodt-Kindler-Reaktion in die entsprechenden Amide übergeführt oder halogeniert und dann mit einem Amin der Formel H-Am (IIa) amidiert werden, wobei man Zwischenprodukte der Formel II erhält, in welchen X eine Am-Niederalkanoylgruppe darstellt. Verbindungen dieses Typs können auch durch Aminomethylierung nach der Mannich-Reaktion, z. B. durch Behandeln einer 8d-Niederalkanoylverbindung mit Formaldehyd oder einem Derivat davon, wie Paraformaldehyd, und einem Amin der Formel H-Am (IIa) oder einem Salz davon, erhalten werden. Eine erhaltene 8d-Amino-niederalkanoylverbindung kann z. B.
durch Behandeln mit Natriumborhydrid oder einem Grignard Reagens reduziert werden, wobei man Verbindungen mit einem s9 -Ama -Hydroxy-niederalkylSubstituenten in 8 d- Stellung erhält. Diese können z.B. durch Behandeln mit Schwefel- oder Phosphorsäure zu den entsprechenden Aminoniederalkenyl-Ausgangsstoffen dehydratisiert werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 1 g 8d-(3 -Dimethylaminoprop-2-enyl).
4b,8b,8 c,8d-tetrahydro.dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen.
hydrobromid, 50 ml Wasser und 0,2 g eines 10 %igen Palladium auf Kohle Katalysators wird bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat mit Ammoniak basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 6n Chlorwasserstoffsäure in Äthanol aufgenommen. Das Gemisch wird konzentriert und der erhaltene Niederschlag aus Isopropanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 8d-(3-Dimethylaminopropyl)4b,8b,8 c,8 d-tetrahydro -dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen- hydrochlorid der Formel
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welches bei 217-218 schmilzt.
Die entsprechende freie Base schmilzt, nach Umkristallisation aus Äther-Pentan, bei 43-46".
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 6 g 8d-(2-Carbäthoxy-äthenyl) 4b,8b,8 c,8 d-tetrahydro -dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen, 20 ml einer 18 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 8 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 15 %igen Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 8d (2-Carboxy-äthenyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[anf]- cyclopropa[cd]pentalen, welches bei 200-202 schmilzt.
Ein Gemisch von 4,2 g 8d-(2-Carboxy-äthenyl) 4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen und 22 ml Thionylchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Benzol aufgenommen und wieder eingedampft. Man erhält das entsprechende Säurechlorid.
Ein Gemisch von 4 g dieses Säurechlorids, 10 ml Aceton und 10 ml einer 25 %igen wässrigen Dimethylaminlösung wird 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt und langsam eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das
Gemisch mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 8d (2"Dimethylcarbamoyl-äthenyl)4b,8b,8 c,8 d-tetrahydro -di- benzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen.
Eine Lösung von 3,1 g 8d-(2-Dimethylcarbamoyl-äthe nyl)4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]- pentalen in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml
Diäthyläther unter Rühren und Rückfluss gegeben. Das
Reaktionsgemisch wird weitere 7 Stunden unter Rückfluss gekocht, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und mit 0,8 ml Wasser, 1,6 ml einer 12%igen wässrigen Na triumhydroxydlösung und 2,4 ml Wasser in dieser Reihen folge versetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat einge dampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Ge misch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Was ser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen, und die Lösung mit Brom wasserstoff in Isopropanol angesäuert.
Man erhält das 8d-(3
Dimethylaminoprop-2 -enyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo- [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid, welches bei 181 bis 183" schmilzt.
8d-Dimethylamino-äthyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo- [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid F. 256-257" (aus
Methanol-Aceton); 8d-Methylamino-äthyl4b,8b,8c,8d-tetrahydro -dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid, F. 247-249 (aus Methanol-Äther);
8d-(3 -Methylamino-propyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-di- benzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid, welches bei 188-190 schmilzt.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalenverbindungen der Formel
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worin jeder der Reste Ph1 und Ph2 einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Niederalkylenrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R1 Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und R3 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, sowie Salzen von solchen Ver bindungen, dadurch gekennzeichnet,
dass man in einer Ver bindung der Formel II
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worin X eine Am-Niederalkenylgruppe bedeutet, diese zur Amino-niederalkylgruppe -alk-Am reduziert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre
Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung um wandelt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene primäre oder sekundäre Amin verbindungen durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, mit niederen Alkylenoxyden oder mit Aldehyden oder Ketonen und Reduktionsmitteln in sekundäre oder tertiäre Aminoverbindungen überführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reak
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to a process for the production of new 4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, fj-cyclopropa [cd] pentalen compounds of the formula
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in which each of the radicals Pht and pH2 is an optionally substituted 1,2-phenylene radical, alk is a lower alkylene radical having 2 to 7 carbon atoms, Am is an optionally substituted amino group, R1 is hydrogen, an etherified or esterified hydroxy group, an aliphatic, araliphatic or aromatic group Radical and each of the groups R2 and R1 represents hydrogen, a free, etherified or esterified hydroxyl group or an aliphatic radical, or salts of such compounds,
and the use of the tertiary amines obtained according to the process for the preparation of corresponding quaternary ammonium derivatives.
The above 4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzoLa, fjcyclopropa [cd] pentalen compounds can also be referred to as dibenzo tricyclo [3,3,0,02s8] octa-3,6-diene or dibenzosemibullvalene compounds.
The term lower, which is used in connection with the above and below organic radicals and compounds, means that these radicals and compounds contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
The 1,2-phenylene radicals Ph1 and Ph2 can optionally contain one or more, preferably one or two, identical or different substituents in the remaining 4 positions. Such are z. B. lower alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl, free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto, such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy. Ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy; Lower alkyl mercapto, e.g. B.
Methyl mercapto or ethyl mercapto; Lower alkanoyloxy, e.g. B. acetyloxy; Halogen, e.g. B. fluorine, chlorine or bromine, trifluoromethyl; Amino, especially di-lower alkylamino, e.g. B.
Dimethylamino or diethylamino; or acyl, especially lower alkanoyl, e.g. B. acetyl, propionyl or pivaloyl; or lower alkylsulfonyl, e.g. B. methylsulfonyl or ethylsulfonyl.
The radicals Phl and Ph2 mean in particular Ra-1,2-phenylene radicals, in which Ra is hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, amino or di-lower alkyl-amino.
A lower alkylene group stands in particular for 1,2-ethylene, or 1,2- or 1,3-propylene, and 1,2-, 1,3-, 2,3- or 1,4-butylene.
The amino group Am is a primary, preferably a secondary or tertiary amino group which primarily contains one or two substituents of an aliphatic nature or one substituent of an aromatic nature. Such amino groups are e.g. B. mono- or di-lower alkyl-amino, such as methylamino, ethylamino, isobutylamino, D imethylamino, N-ethyl-Nmethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino or di-n-butylamino; Cycloalkylamino or cycloalkyl-lower alkylamino with 3-7 ring members, such as cyclopropylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino or cyclopropylmethylamino;
Di-lower alkyl-amino-lower-alkyl-amino, such as 2-dimethylamino-ethylamino; Aryl-lower-alkylamino, aryl-amino, N-aryl-lower-alkyl-N-lower-alkyl-amino or N-aryl-N-lower-alkyl-amino, in which aryl is a phenyl radical which may optionally contain e.g. B. how the above groups Phr and Ph2 may be substituted, e.g. B. Benzylamino2-phenylethylamino or phenylamino, or N- (methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl, n-butyl- or isobutyl) -N (benzyl-, 2-phenylethyl- or -phenyl) -amino; mono- or bicyclic alkylenamino or alkenylenamino, e.g.
B. Ethylenamino, pyrrolidino, pyrrolino, piperidino, 1,4-pentyleneamino, 2,5- or 1,6-hexylenamino or 2,6-heptylenamino, furthermore 2-aza-2-bicyclo [2,2,1] heptyl, 2-aza-2-bicyclo [2.2.2] octyl, 2-aza-2-bicyclo [3.2.1] octyl, 3-aza-3-bicyclo [3, 2.1] - octyl, 3-aza-3-bicyclo [3, 3.0] octyl, 2-aza-2-bicyclo [3.2.2] nonyl, 2-aza-2-bicyclo [3, 3, 1] nonyl , 3-aza-3-bicyclo [3 2,2] nonyl, 3-aza-3 -bicyclo [3, 3, 1] nonyl, 2-aza-2-bicyclo [4,3,0] nonyl, 3- Aza-3-bicyclo [4,3,0] nonyl,
7-aza-7-bicyclo [4,3,0] nonyl, 8-aza-8 -bicyclo [4,3,0] nonyl, 2-aza-2-bicyclo [4,4,0] decyl or 3 -Aza-3-bicyclo [4,4.0] decyl; or monocyclic
Monoaza-, monooxa- or monothia-lower alkylenamino or N- (lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, aryl-mederalkyl- or aryl) -monoaza-lower alkylenamino, wherein aryl is an optionally, z. B. as one of the above-mentioned Ph and Ph2 radicals is substituted phenyl, and where 2
Heteroatoms are separated from one another by at least 2 carbon atoms, e.g. B.
Piperazino, 4, (methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, benzyl or phenyl) piperazino, 3-aza
1,6-hexylenamino, 3 - (methyl or ethyl) -3-aza-1,6-hexylenamino, 4-aza-1, 7-heptylenamino or 4- (methyl or ethyl) 4-aza-1 , 7 -heptylenamino, morpholino, 3,5-dimethyl morpholino or thiomorpholino.
An aliphatic radical Rt, R2 or R3 is e.g. B. lower alkyl, as described above, this radical being functional
Groups such as free, etherified or esterified hydroxyl groups, primary, secondary or tertiary amino groups as
May contain substituents. Substituted aliphatic radicals are e.g. B. (hydroxy, lower alkoxy, halogen and / or Am) lower alkyl, such as (hydroxy, methoxy, ethoxy, chlorine or dimethylamino) methyl, 1- or 2- (hydroxy, meth oxy, Ethoxy, chlorine or dimethylamino) ethyl or propyl.
An araliphatic or aromatic radical R1 is z. B.
Aryl-lower alkyl or aryl, in which aryl represents a phenyl radical which is optionally substituted like one of the radicals Pht and Ph2, e.g. B. benzyl or 1- or 2-phenylethyl; Phenyl, tolyl, anisyl, halophenyl or aminophenyl.
The radical Rl preferably represents hydrogen, halogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, Am-lower alkyl, as well as Ra-phenyl-lower alkyl or% phenyl, in which Ra has the meaning given above, each of the radicals R2 and R3 preferably means hydrogen, lower alkoxy, Halogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl or halo-lower alkyl, e.g. B. trifluoromethyl.
Quaternary ammonium derivatives and salts of compounds of the formula I are preferably their lower alkyl or Ra -phenyl-lower alkyl quaternary ammonium derivatives or
Acid addition salts.
The compounds of the present invention have valuable pharmacological properties, in particular antidepressant and amphetamine-potentiating effects. These can be detected in animal experiments, preferably on mammals such as mice, rats or monkeys.
The compounds of the present invention are administered to animals enterally, e.g. B. oral, or parenteral, e.g. B. administered subcutaneously or intraperitoneally, preferably in the form of capsules or aqueous solutions and suspensions. The daily dose range is between about 0.0001 and about 0.075 g / kg, preferably between about 0.001 and about 0.05 g / kg, and primarily between about 0.01 to about 0.025 g / kg, the dose administered enterally being usually higher than the parenteral dose.
The antidepressant effect can be determined e.g. B.
in mice, by antagonizing either the ptosis caused by 3-isobutyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-9,1O-dimethoxy-2-oxo-1 lbH-benzo [a] quinolizine (tetrabenazine) or hypothermia produced by reserpine, as well as in rats by the potentiation of amphetamine. According to Carlton, Psychopharmakologia, 1961, Vol. II, p. 364, this test can be performed on 8 month old male rats trained to operate a lever every 30 seconds to avoid an electric shock delivered through the grating If the test animals are given a daily dose of 0.00025 g / kg amphetamine, the regularity rate for avoiding the shock during a test period of 21/2 hours is higher than in animals that only received a physiological sodium chloride solution.
If the test animals receive the compounds of the present invention in the above doses and are treated with the amphetamine after about 45 minutes, the regularity rate of avoiding the shock is greater than that in animals that only received the physiological sodium chloride solution, the physiological sodium chloride solution together with amphetamine or the physiological sodium chloride solution obtained together with a compound of the present invention.
In monkeys, such as squirrel monkeys or rhesus monkeys, the antidepressant effect can be determined without sedation. So z. B. a monkey on the basis of an avoidance plan press a lever within a time interval to avoid triggering an electric shock on the extremities. Each time the lever is pressed, the shock is delayed by 20 seconds; if the monkey forgets to pull the lever, shocks lasting 0.5 seconds will be delivered at 20 second intervals, unless the animal pulls the lever. According to a second plan, the test animal has to pull the lever 15 times within 20 seconds in the presence of a neutral stimulus, e.g. B. a permanent white light over the lever, actuate to get food.
The compounds of the present invention cause in this series of experiments an increase in the regularity rate, which occurs during several, e.g. B. 4 hours.
The compounds of the present invention can therefore be used as antidepressant agents in the treatment of exogenous or endogenous depressive states, and also as intermediates in the production of other valuable products, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly valuable with regard to their antidepressant effects are compounds of the formula I in which each of the radicals Phz and Ph2 is Ra'-1,2-phenylene, alk is lower alkylene having 2 to 7 carbon atoms, Am is amino, mono- or di-lower alkylamino, monocyclic Lower alkyleneamino, monocyclic monoaza-, monooxa- or monothia-lower alkyleneamino, or monocyclic N- (lower alkyl- or hydroxy-lower alkyl) -monoaza-lower alkyleneamino, in which two heteroatoms are separated from one another by at least two carbon atoms, and each of the groups R1, R2 and R3 denote hydrogen or lower alkyl, and Ra 'denotes hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, amino or di-lower alkyl-amino,
as well as their lower alkyl quaternary ammonium derivatives or acid addition salts.
Compounds of the formula show particularly excellent pharmacological, in particular antidepressant, effects
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wherein Am 'is mono- or di-lower alkyl-amino, or monocyclic lower alkyleneamino, furthermore amino, monocyclic monoaza-, monooxa- or monthia-lower alkyleneamino or monocyclic N- (lower alkyl- or hydroxy-lower alkyl) -monoaza-lower alkyleneamino, in which two heteroatoms are separated from one another by at least two carbon atoms, each of the radicals R1 ', R21 and Ri' represents hydrogen or methyl, each of the radicals Ra "and Ratte represents hydrogen, methyl, methoxy or chlorine and n represents 2 or 3, or acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable salts thereof.
Particularly valuable with regard to their antidepressant effect are compounds of the formula Ia in which Am 'denotes dimethylamino or pyrrolidino, each of the radicals R1', R2 ,, R3 ', Ra "and Ra"' is hydrogen and n is 2, and compounds of the formula Ia, in which Am 'represents amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino, 4-methyl-piperazino or 4 (2-hydroxyethyl) -piperazino, each of the radicals R1', R2 ,, R3 'and Rn "'is hydrogen and Ra" is hydrogen or chlorine and n is 2 or 3, or acid addition salts, in particular pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that in a compound of the formula II
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wherein X is an Am-lower alkenyl group in which lower alkenyl has 2 to 7 carbon atoms, this is reduced to an optionally N-substituted amino-lower alkyl group -alk-Am.
If desired, the amino group in a primary or secondary amine obtained can be converted into a secondary or tertiary amino group, and / or a tertiary base obtained can be converted into a quaternary ammonium compound or into a salt, and / or, if desired, a salt obtained into the free compound or converted into another salt, and / or, if desired, a mixture of isomers obtained can be separated into the individual isomers.
The radicals X are converted reductively into the desired amino lower alkyl group of the formula -alk-Am, a reduction being carried out under mild and controlled conditions in order to prevent opening of the cyclopropane ring. The lower alkenyl starting materials are preferably catalytically activated hydrogen, e.g. B.
Hydrogen in the presence of a nickel, palladium or platinum catalyst, reduced.
Compounds obtained can be converted into one another within the defined framework using methods known per se. So z. B. obtained primary, secondary and tertiary amines with reactive esters of alcohols with lower alkylene oxides, e.g. B. ethylene oxide, or with aldehydes or ketones in the presence of reducing agents, such as formic acid or functional derivatives thereof, or chemical reducing agents (nascent hydrogen), which gives secondary or tertiary amino and quaternary ammonium compounds.
Hydroxyl compounds obtained, e.g. B. those of the formula I in which R1 is a hydroxy-lower alkyl radical can be esterified and / or etherified, e.g. B. by treating with acid halides or anhydrides, incl.
Thionyl halides, e.g. B. chlorides, or phosphorus halides or oxyhalides, e.g. B. chlorides, if desired, followed by reaction with lower alkanols or alkali metal lower alkoxides.
A compound having a basic group obtained may e.g. B. be converted into an acid addition salt by reacting with an inorganic or organic acid and a corresponding anion exchanger and isolating the salt formed; an acid addition salt can e.g. B. by treatment with a base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, ammonia or a hydroxyl anion exchanger, can be converted into the free compound. Suitable acids for the formation of acid addition salts, such as pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts, are e.g.
B. inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or organic acids, especially organic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycol, Milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, pyruvic, phenyl acetic, benzoin, 4-aminobenzoic, anthranil, 4-hydroxybenzoic, salicylic, aminosalicylic, embon - Or nicotine, as well as methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxy ethanesulphonic, ethylene sulphonic, halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic, sulphanil or cyclohexylsulphamic acid.
These and other salts, e.g. B. the picrates can also be used to purify the free compounds; free compounds can thus be converted into their salts, these can be separated off from the crude mixture and the free compounds can then be obtained from the isolated salts.
With regard to the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds or salts are to be understood as meaning, appropriately and appropriately, the corresponding salts or free compounds above and below.
Isomer mixtures obtained can in a manner known per se, for. B. by fractional distillation or crystallization and / or by chromatography, can be separated into the individual isomers. Racemic products (containing either an asymmetric carbon atom or no center of symmetry) can be split into the optical antipodes, e.g. By forming mixtures of diastereoisomeric salts, e.g. B. with d- or l-tartaric acid, 13. I-oleic acid, separating the mixture, e.g. By fractional crystallization and, if desired, releasing the antipodes from the separated salts.
The above reactions can be carried out by methods known per se, e.g. B. in the absence or presence of diluents, preferably those that are inert towards the reactants and are able to dissolve them, and / or of catalysts, condensation or neutralizing agents, if necessary, in an inert gas, e.g.
Nitrogen atmosphere, carried out with cooling or heating and / or under elevated pressure.
The invention also relates to those modifications of the process according to which starting materials are used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of salts.
According to the process, preference is given to using those starting materials which lead to those compounds of the invention which are described above as being particularly preferred.
The starting materials are known or can be prepared by methods known per se. This gives the 4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro.dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pen- talene starting materials of the formula II z. B. in analogy to those of Ciganek, J. Am. Chem. Soc., Vol. 88, p. 2882 (1966) and by Rabideau et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 90, p. 4465 (1068); i.e. H. by irradiating the corresponding 9,10-dihydro-9,10-etheno-anthracene compounds. The 4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydrodibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen compounds thus obtainable can then be converted into other starting materials. So you can z. B. an 8d halogen compound in the 8d position, e.g.
B. by treating with alkali metals or reactive derivatives thereof, such as organic alkali metal compounds, z. B. phenyl or butyllithium, triphenylmethyl sodium, or sodium amide, hydride or alcoholates, metallize and then z. B. with a functional acid derivative, such as a lower alkanecarboxylic acid halide.
Precursors of the starting materials in which X in a compound of the formula II represents the acetyl group can be converted into the corresponding amides or halogenated and then amidated with an amine of the formula H-Am (IIa) by the Willgerodt-Kindler reaction, whereby one Intermediate products of the formula II are obtained in which X represents an Am-lower alkanoyl group. Compounds of this type can also be obtained by aminomethylation according to the Mannich reaction, e.g. B. by treating an 8d-lower alkanoyl compound with formaldehyde or a derivative thereof such as paraformaldehyde and an amine of the formula H-Am (IIa) or a salt thereof. An 8d-amino-lower alkanoyl compound obtained can, for. B.
can be reduced by treatment with sodium borohydride or a Grignard reagent, compounds having an s9 -Ama -hydroxy-lower alkyl substituent in the 8d-position. These can e.g. dehydrated by treatment with sulfuric or phosphoric acid to the corresponding amino-lower alkenyl starting materials.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can e.g. B. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral or parenteral administration.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
example 1
A mixture of 1 g of 8d- (3-dimethylaminoprop-2-enyl).
4b, 8b, 8 c, 8d-tetrahydro.dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen.
hydrobromide, 50 ml of water and 0.2 g of a 10% palladium on carbon catalyst is hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure until the theoretical amount of hydrogen is absorbed. The reaction mixture is then filtered, the filtrate made basic with ammonia and extracted with diethyl ether. The extract is dried and evaporated, and the residue is taken up in 6N hydrochloric acid in ethanol. The mixture is concentrated and the resulting precipitate is recrystallized from isopropanol diethyl ether. The 8d- (3-dimethylaminopropyl) 4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen hydrochloride of the formula is obtained
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which melts at 217-218.
The corresponding free base melts, after recrystallization from ether-pentane, at 43-46 ".
The raw material is produced as follows:
A mixture of 6 g of 8d- (2-carbethoxy-ethenyl) 4b, 8b, 8 c, 8 d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen, 20 ml of an 18% aqueous sodium hydroxide solution and 8 ml of methanol is refluxed for 3 hours, cooled and acidified with 15% hydrochloric acid.
The mixture is extracted with diethyl ether, the extract is washed with water, dried and evaporated, and the residue is recrystallized from isopropanol. The 8d (2-carboxy-ethenyl) -4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [anf] -cyclopropa [cd] pentalen, which melts at 200-202, is obtained.
A mixture of 4.2 g of 8d- (2-carboxy-ethenyl) 4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen and 22 ml of thionyl chloride is left to stand overnight at room temperature and under reduced pressure Pressure evaporated. The residue is taken up in 20 ml of benzene and evaporated again. The corresponding acid chloride is obtained.
A mixture of 4 g of this acid chloride, 10 ml of acetone and 10 ml of a 25% strength aqueous dimethylamine solution is stirred for 2 days at room temperature and slowly evaporated. The residue is taken up in water that
The mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with water, dried and evaporated. The 8d (2 "dimethylcarbamoyl-ethenyl) 4b, 8b, 8 c, 8d-tetrahydro-di-benzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen is obtained.
A solution of 3.1 g of 8d- (2-dimethylcarbamoyl-äthe nyl) 4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen in 100 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a suspension of 0 , 8 g lithium aluminum hydride in 25 ml
Diethyl ether was added with stirring and reflux. The
The reaction mixture is refluxed for a further 7 hours, left to stand overnight at room temperature and treated with 0.8 ml of water, 1.6 ml of a 12% aqueous sodium hydroxide solution and 2.4 ml of water in this order. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is taken up in water. The mixture is extracted with diethyl ether, the extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is taken up in isopropanol, and the solution is acidified with hydrogen bromide in isopropanol.
You get the 8d- (3rd
Dimethylaminoprop-2-enyl) -4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo- [a, f] cyclopropa [cd] pentalen-hydrobromide, which melts at 181 to 183 ".
8d-Dimethylamino-ethyl-4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo- [a, f] cyclopropa [cd] pentalen-hydrochloride F. 256-257 "(from
Methanol-acetone); 8d-methylamino-ethyl4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen hydrochloride, m.p. 247-249 (from methanol-ether);
8d- (3-methylamino-propyl) -4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro-dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen hydrochloride, which melts at 188-190.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of 4b, 8b, 8c, 8d-tetrahydro dibenzo [a, f] cyclopropa [cd] pentalen compounds of the formula
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wherein each of the radicals Ph1 and Ph2 is an optionally substituted 1,2-phenylene radical, alk is a lower alkylene radical having 2 to 7 carbon atoms, Am is an optionally substituted amino group, R1 is hydrogen, an etherified or esterified hydroxy group, an aliphatic, araliphatic or aromatic Means radical and each of the groups R2 and R3 represents hydrogen, a free, etherified or esterified hydroxyl group or an aliphatic radical, and salts of such compounds, characterized in that
that in a compound of formula II
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wherein X is an Am-lower alkenyl group, this reduced to the amino-lower alkyl group -alk-Am.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that one reduces with catalytically activated hydrogen.
2. The method according to claim I, characterized in that one obtained free compound in their
Salts or a obtained salt converts into the free compound.
3. The method according to claim I, characterized in that primary or secondary amine compounds obtained are converted into secondary or tertiary amino compounds by reaction with reactive esters of corresponding alcohols, with lower alkylene oxides or with aldehydes or ketones and reducing agents.
4. The method according to claim I, characterized in that an isomer mixture obtained is separated into the individual isomers.
5. The method according to claim I, characterized in that starting materials in the form of a under the reac
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