Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-onen der Formel I
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worin R1 für geradekettiges Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und R2 sowie R3. welche gleich oder ver schieden sein können, jeweils einen Rest der Formel II
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bedeiten, worin R4, R5, und R6, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl stehen, wobei jedoch höchstens einer der Substituenten R4, R5 und R6 Nitro, Trifluormethyl, verzweigtes Alkyl oder verzweigtes Alkoxy bedeutet, und wobei R1 für Alkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen steht, falls R2 und R3 jeweils Phenyl bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-onen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man 4,6-Diphenylpyrimidin-2(1H)-one der Formel III.
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worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder die entsprechenden tautomeren 4,6-Diphenylpyrimidin-2-ole, mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfonaten der Formel IV
R1-Z IV worin R1 obige Bedeutung besitzt und Z für Chlor, Brom, Jod oder einen Sulfonyloxyrest der Formel V
BO- V steht, worin B Methansulfonyl, Benzoylsulfonyl oder P Toluolsulfonyl bedeutet, in Gegenwart einer starken Base sowie eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, wobei man als Lösungsmittel ein niederes Alkanol verwendet, falls die Verbindung der Formel IV ein Alkylhalogenid ist.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 30 und 120 C, vorzugsweise 40 und 80 C, vorgenommen. Als Base verwendet man zweckmässigerweise ein Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid.
Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol oder Athanol.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formeln III und IV sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Die Verbindungen der Formel III oder ihre tautomeren 4,6-Diphenylpyrimidin-2 -ole können beispielsweise hergestellt wenden nach Chem.
Abstr. 63, 18081 f(1965). Sie werden vorzugsweise hergestell, indem man entsprechende Dibenzoylmethane mit Harnstoff bei Temperaturen von beispielsweise 180250 C zusammenschmilzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel III in an sich bekannter Weise isoliert und reinigt.
Die Verbindungen der Formel I zeigen interessante pharmakologische Wirkungen und Können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken insbesondere schwach beruhigend - sedativ/hypnotisch und ferner ZNS-depressiv, so dass sie als Tranquilizer-Sedativa/ Hypnotika verwendet werden können. Die zu verabreichende tägliche Dosis beträgt beispielsweise 60 bis 2000 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 15 und 1000 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform.
Bestimmte Verbindungen der Formel I, nämlich diejenigen der Formel Ia
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und R2k sowie R3k, welche gleich oder verschieden sein können, für einen Rest der Formel lla
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stehen, worin R4k Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, eignen sich ferner als Schlafmittel. Eine geeignete Dosis beträgt beispielsweise 120 bis 2000 mg h.s.
(zur Bettzeit).
Bestimmte Verbindungen der Formel I, insbesondere diejenigen mit unsubstituiertem Phenyl in den Stellungen 4 und 6, sowie diejenigen der Beispiele 1 und 21 wirken entzündungshemmend, so dass sie als entzündungs hemmende Mittel vergwendet werden können. Eine geeignete Dosis hierfür liegt zwischen 120 und 2000 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 30 und 1000 mg, 2 bis 4mal täglich oder in Retardform.
Die oben genannten Verbindungen können oral oderparenteral verabreicht werden und lassen sich zur Herstellung geeigneter Arzneiformen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen verarbeiten. Eine geeignete Tablette besteht beispielsweise aus 150 mg einer Verbindung der Formel I, z.B. 1-Äthyl-4,6-diphenyl-pyrimidin-2(1H)-on, 10 mg Tragacanth, 147,5 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 15 mg Talkum und 2,5 mg Magnesiumstearat.
Die bevorzugte Verbindung der Formel I ist das 1 -Äthyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-on.
Beispiel 1
1-Äthyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-on
Eine Lösung von 0,45 g Natriumhydroxid in 25 ml Methanol wird der Reihe nach mit 2,48 g 4,6-Diphenylpyrimidin-2(1H)-on und 2,24 g Äthyltosylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und mit weiteren 2,2 g Äthyltosylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Valkuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid/Di äthyläther gelöst und die Lösung konzentriert. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus Di äthyläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 136-139 C erhält.
Beispiel 2
In zu Beispiel 1 analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen, die alle, falls nichts anderes angegeben ist, aus Methyleenchlorie/Diäthyläther umkristallisiert wurden: a) 1-n-Butyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-on; Smp. 123-125 C b) 1-Äthyl-4,6-di(m-bromphenyl)-pyrimidin-2(1H)-on; Smp. 144-146 C c) 1-n-Propyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-on; Smp. 169-172 C d) 1-Methyl-4,6-di(m-methylphenyl)-pyrimidin-2 (1H)-on; Smp. 151-152 C e) 1-Äthyl-4-phenyl-6-(3',4'-dichlorphenyl)-pyrimidin -2(1H)-on; Smp. 248-250 C f) 1-Methyl-4-phenyl-6-(m-nitrophenyl)-pyrimidin-2 (1H)-on; Smp. 221-223 C g) 1-Methyl-4-phenyl-6-(p-methoxyphenyl)-pyrimidin -2(1H)-on; Smp. 160-165 C h) 1-Äthyl-4-phenyl-6-(3',4'-dimethoxyphenyl) -pyrimidin-2(1H)-on; Smp. 194-196 C i) 1-Äthyl-4-(3',4'-Dichlorphenyl)-6-phenylpyrimidin -2(1H)-on;
Smp. 206-209 C j) 1-Äthyl-4-(m-methoxyphenyl)-6-(m-nitrophenyl) -pyrimidin-2(1H)-on; Smp. 159-161 C k) 1-Äthyl-4-(m-introphenyl)-6-(m-methoxyphenyl) -pyrimidin-2(1H)-on; Smp. 206-208 C l) 1-Isopropyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-on; Smp. 156-158 C m) 1-Äthyl-6-phenyl-4-(m-trifluormethylphenyl)- -pyrimidin-2(1H)-on; Smp. 103-106 C n) 1-Methyl-4,6-di(m-chlorphenyl)-pyrimidin-2(1H) -on; Smp. 178-181 C o) 1-Methyl-4-phenyl-6-(3',4'-dimethoxyphenyl)-pyrimidin-2(1H)-on; Smp. 217-219 C p) 1-Methyl-4-phenyl-6-(2',6'-dichlorphenyl)-pyrimidin-2(1H)-on; Smp. 180-182 C (Umkristallisation aus Di äthyläther/Petroläther).
q) 1-Methyl-4-phenyl-6-(m-chlorphenyl)-pyrimidin-2 (1H)-on r) 1-Äthyl-4-phenyl-6-(p-nitrophenyl)-pyrimidin-2 (1H)-on s) 1-Äthyl-4-(m-methylphenyl)-6-phenylpyrimidin-2 (1H)-on t) 1-Äthyl-4-phenyl-6-(2',6'-dichlorphenyl)-pyrimidin -2(1H)-on