Verfahren zur Herstellung von Diphenylmethoxyäthylaminoderivaten und deren Verwendung zur Herstellung ihrer quaternären Ammoniumsalze Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von neuen therapeutisch anwendbaren Diphenyl- methoxyäthylaminoderivaten der Formel 1
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worin R1, R2, R3, und R4, die gleich oder verschie den sein können, Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, R5 Was serstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 6 Kohlen stoffatomen und R6 einen Phenylalkylrest mit höch stens 6 Alkylkohlenstoffatomen, wobei der Phenylrest mit einem, oder mehreren Alkylresten mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeuten, so wie von deren Säureadditionssalzen.
Die Verfahrensprodukte können durch Umsetzung mit einem Quaternisierungsmittel in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Die Äther der Formel 1 haben wertvolle therapeu tische Eigenschaften. Sie zeigen eine erweiternde Wir kung an den Coronargefässen sowie analeptische, anti- histamine, antiacetylcholine, analgetische, antidepressive und musculotropische spasmolytische Wirkungen. Be vorzugte Äther sind solche, bei denen R1, R2, R3 und R4 sämtlich Wasserstoffatome bedeuten oder bei denen ein oder mehrere von diesen Substituenten Methylreste oder Halogenatome in ortho- oder para-Stellung sind und R3 ein Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet, in dem der Phenylkern mit einem Methylrest substituiert sein kann.
Die Verbindungen der Formel 1 können als Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze mit annehm baren nichttoxischen Anionen als Arzneimittel zur An wendung gelangen. Als derartige Salze kommen z. B die Hydrohalogenide, Sulfate, Tartrate, Fumarate, Ace tate, Citrate, Maleate, Succinate, Lactate und Pamo- ate in Frage.
Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen der Formel 1 durch Reduktion eines Amids der For mel 2
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worin R6' so gewählt ist, dass R6'-CH2- dieselbe Be deutung wie RE hat, hergestellt.
Die Reduktion erfolgt zweckmässig, indem man das in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran gelöste Amid mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt und anschliessend die erhaltene komplexe Verbindung mit Wasser zersetzt.
Die Amide der Formel 2 kann man durch Um setzung eines Säurehalogenids der Formel 3
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mit einem Äther der Formel 4
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erhalten. Diese Umsetzung führt man zweckmässig in einem, wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, vorzugsweise in Gegenwart eines ter tiären Amins, wie Triäthylamin, durch.
Die Äther der Formel 4 können in an sich bekann ter Weise hergestellt werden, indem man z. B. ein Di- phenylmethanol der Formel 5
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mit einem Alkohol .der Formel 6 R5-NH-CH2-CH2-OH 6 vorzugsweise durch Erhitzen der Ausgangsstoffe in Ge genwart einer bei den Umsetzungstemperaturen nicht flüchtigen Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, und unter reduziertem, Druck umsetzt.
Die Säureadditionssalze der Äther der Formel 1 können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, so wird zum Beispiel die Base mit der äquivalenten Säuremenge in einem inerten Lösungsmittel behandelt, um das entsprechende Säureadditionssalz zu gewinnen. Um das entsprechende quaternäre Ammoniumsalz zu erhalten, wird die, Base zweckmässig mit der äquivalen ten Menge eines geeigneten Alkylhalogenids oder Dial- kylsulfats in einem Lösungsmittel mit hoher Dielektri zitätskonstante, z. B. Acetonitril, behandelt. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Er findung.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 21,5 g- rohem N-[2-(Diphenyl- methoxy)äthyl]-N-methyl-2-phenylacetamid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Suspension von 3,8g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3 Stunden Erhitzung unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch. mit Wasser und unter Kühlung zersetzt, und die nieder geschlagenen Hydroxyde werden durch Filtration ent fernt. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand in Äther gelöst.
Die erhaltene Lösung wird mit Was ser gewaschen, bis sie neutral ist und dann über Na triumsulfat getrocknet. Bei Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung schlägt sich N-[2-(Diphenylmethoxy)- äthyl]-N-methylphenäthylaminhydrochlorid nieder. Um 2-(Diphenylmethoxy)-N-methyläthylamin, das als Ver unreinigung vorhanden ist (was durch Titration und Dünnschichtchromatographie nachgewiesen werden kann), zu entfernen, wird die freie Base mit Phthalsäure- anhydrid in Toluol behandelt. Das Hydrochlorid wird aus Mischung von Aceton und Äther kristallisiert.
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Ausbeute <SEP> <B>60%.</B>
<tb> Schmelzpunkt: <SEP> 125-127,5 <SEP> C.
<tb> Analyse <SEP> für <SEP> C24H28NOCl:
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 75,48% <SEP> H <SEP> 7,39% <SEP> N <SEP> 3,67%
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 75,3% <SEP> H <SEP> 7,2% <SEP> N <SEP> 3,65% Das N-[2-(Diphenylmethoxy)äthyl]-N-methyl-2-phe- nylacetamid, das in den obigen Verfahren als Aus gangsstoff benützt wird, wird folgendermassen herge stellt: Eine Lösung von 34 g Phenylessigsäure in 50 ml Thionylchlorid wird 1/2 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Nach Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids werden 23 g des Rückstandes in 50 ml trockenem To luol gelöst.
Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lö sung von 36 g 2-(Diphenylmethoxy)-N-methyläthylamin und 20g Triäthylamin in 100 ml trockenem Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in der folgenden Reihenfolge mit Wasser, 2N Salzsäure, Wasser gewa schen, die organische Schicht wird getrocknet und ein geengt. Der Rückstand wird .destilliert.
Ausbeute: 1,5 g, Siedepunkt 200 C/0,02 mm Hg. Eine zweite Destillation ergibt 16 g, Siedepunkt: 230-240'C/0,01 mm Hg Analyse für C24H25NO2:
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Ber.: <SEP> C <SEP> 80,19 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,01 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,90 <SEP> %
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 80,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,9 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,2 <SEP> % Zn ähnlicher Weise werden unter Gebrauch der geeigneten Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen hergestellt: N [2-(Diphenylmethoxy)-äthyl]-N-methyl-m- methylbenzylaminhydrochlorid, Schmelzpunkt 146-147 C;
N-[2-(Di-2,6-xylylmethoxy)-äthyl]-N-methyl-m- methylbenzylaminhydrochlorid, Schmelzpunkt 178-179 C; N-Methyl-N-{2r[(o-methyl-α-phenylbenzyl)- oxy]-äthyl}-benzylaminfumarat, Schmelzpunkt 116-118 C; N-{2-[(o-Methyl-α-phenylbenzyl)-oxy]-äthyl}- N-methyl-m-methylbenzylaminfumarat, Schmelzpunkt 123,5-125 C; N-{2-[(p-Methyl-α-phenylbenzyl)-oxy]-äthyl}- N-methyl-m-methylbenzylaminfumarat, Schmelzpunkt 116-117 C;
N-{2-[(p-Chlor-α-phenylbenzyl)-oxy]-äthyl}- N-methyl-m-methylbenzylanvnhydrochlorid, Schmelzpunkt 116-118'C; N-{2-[Bis-(p-chlorphenyl)-methoxy]-äthyl}-N- methyl-m-methylbenzylaminmaleat, Schmelzpunkt 104-105 C; N-{2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-N- methyl-m-methylbenzylaminmaleat, Schmelzpunkt 97-98,5 C; N-[2-(o-Methyl-α-phenylbenzyl)-oxy]-äthyl-m- methylbenzylaminmaleat, Schmelzpunkt 106-108' C.
Der Äther, der in den vorangehenden Beispielen erwähnt ist, ist Diäthyläther.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten, die als aktive Komponente wenigstens eine der therapeutisch aktiven Verbindungen der Formel 1 oder ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze in Kombination mit einem pharmazeutisch annehm baren Träger enthalten, konfektioniert werden. Die Prä parate können in jede für die Anwendung therapeu tisch aktiver Substanzen übliche Form gebracht wer den. Die bevorzugten Arten sind jedoch solche für die orale Anwendung. Hierzu zählen insbesondere Tablet ten, einschliesslich Depottabletten, Pillen oder Kapseln.
Die Tabletten und Pillen werden auf übliche Weise mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Ver dünnungsmitteln oder Zusätzen, z. B. Lactose oder Stärke, hergestellt und enthalten Gleitmittel, z. B. Cal cium- oder Magnesiumstearat. Kapseln, die aus absor- bierbarem Material wie Gelatine gemacht sind, enthal ten die aktive Substanz allein oder in Mischung mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel. Flüs sige Präparate bestehen in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirup oder Elixieren der aktiven Substan zen in Wasser oder anderen flüssigen Medien, die im allgemeinen für die Herstellung oral aufnehmbarer phar mazeutischer Zusammensetzungen, wie flüssiges Paraffin oder Sirup oder Elixiergrundstoff, gebraucht werden.
Die aktive Substanz kann auch in einer Form brauch bar für die parenterale Anwendung zubereitet werden, wie z. B. eine Suspension oder Emulsion in sterilem Wasser oder -einer organischen Flüssigkeit, die übli cherweise für injizierbare Zubereitungen verwendet wer den, z. B. ein Pflanzenöl wie Olivenöl, oder eine sterile Lösung in Wasser oder einem, organischen Lösungs mittel.
Für analeptische Zwecke wird eine Verbindung ge mäss der Erfindung intravenös bei Tieren oder Men schen angewendet. Geeignete tägliche Dosierungen für Menschen liegen zwischen 0,005 bis 0,2 ml einer 10%igen Lösung pro kg Gewicht. Für Tiere ist der Dosierungsbereich 0,01 bis 0,4 ml einer 10%igen Lö sung pro kg Gewicht.
Als coronarerweiterndes Mittel Antidepressivum, Antihistaminicum, Antiacetylcolinicum, Analgeticum und musculotropisches Spasmolyticum werden die Ver bindungen bei Menschen angewendet. Bei Erwachsenen wird die Verbindung oral in einer Dosierung von 25 bis 150 mg ein- bis dreimal pro Tag gegeben. Die nachfolgende Ausführung A veranschaulicht ein pharmazeutisches Präparat, wie es unter Verwen dung von erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffen hergestellt werden kann.
<I>Ausführung A</I> 50 g N-[2-(Diphenylmethoxy)äthyl]-N-methyl-m,- methylbenzylaminohydrochlorid, 33 g Milchzucker, 87 g Stärke und 10 g Polyvinylpyrrolidon werden ge mischt und mit Äthanol granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit 14 g Stärke und 6 g einer Mi schung von 8 Teilen Talkum einem Teil Erosil und einem Teil Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird dann zu Tabletten von 200 mg gepresst, wobei jede 50 mg der aktiven Substanz enthält.