Procédé de préparation de benzo[b]thiophènes substitués La présente invention a trait à un procédé de prépa ration de dérivés pharmacologiquement actifs du ben- zo[b]thiphène, appelés ci-après dérivés de benzthio- phène.
L'invention a pour objet la préparation de benzthio- phénes qui sont: (a) substitués par au moins un groupe de la formule: B-R8 I où B est une chaîne méthylène ou éthylène, et R2 est un amino, dialkylamino, diaralkylamino, pyrrolidino, pipé- ridino ou morpholino; et (b) non substitués ou substitués par au moins: un halogène, alkoxy, alkyle, halogénoalkyle, carboxyle, carboxyalkyle, carboxyaryle, nitro, cyano, amino, alkyl- amino, halogénoalkylamino, acylamino, arylacylamino ou aryloxyacylamino; ainsi que la préparation des sels acides d'addition.
On peut également préparer les dérivés quaternaires d'ammonium de ces composés.
Des exemples des substituants alkoxy susmen tionnés sont le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, le butoxy, l'amyploxy et l'hexyploxy. Les radicaux alkyles com prennent le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, l'amyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle, le nonyle, le décyle, l'undécyle et le dodécyle. Les substituants halogènes sont le chloro, le bromo, l'iodo et le fluoro alors que les substituants halogénoalkyles comprennent le 2-chlo- ro-éthyle, le 2-bromoéthyle, le 2-iodoéthyle, le 2-fluoroéthyle, le 2-chloropropyle, le 3-fluoropropyle, le 4-trifluorométhylbutyle, le 5-bromoamyle, le 2-bro- mométhyl-3-bromopropyle, le 3-méthyl-5-iodopentyle et autres.
Les substituants aryles et aralkyles sont, particuliè rement, ceux qui comportent 6 à 1.2 carbones, à savoir le phényle, l'a-naphtyle, le B-naphtyle, le benzyle, le tolyle, le xylyle, le cuményle, l'alkoxyphényle, l'halogé- nophényle, l'halogénobenzyle, l'a-naphthylméthyle, le phénopropyle, le phénobutyle, l'alkoxyphénoéthyle, le tolylpropyle et autres.
Les substituants du carboxyalkyle et du carboxy- aryle sont, par exemple, le carboxyméthyle, le carboxy- éthyle, le carboxypropyle, le carboxyamyle, le carboxy- phényle, le carboxy(halogéno)phényle, le carboxy(al- koxy)phényle, le carboxybenzyle, le carboxytolyle et autres.
Des exemples d'alkylamion, d'halogénoalkyl- amino, d'acylamino, d'arylacylamino et d'aryloxyacyl- amino sont le méthylamino, le diméthylamino, le diéthyl- amino, le butylamino, le 2-chloroéthylamino, le 3-bro- mopropylamino, le N,N-di-(2-fluoroéthyle)amino, l'acé- tylamino, le valérylamino, le phénylpropionylamino, le phénylacétylamino, l'alkoxyphénylacétylamino, le phén- oxyacétylamino et le phénoxybutyrylamino.
Alors que, tout au long de la présente description, on se réfère à un substituant sans qu'il soit fait mention de son état isomérique, il est à noter que ce substituant comporte tous ses isomères; ainsi, par exemple. lors qu'on se réfère au butyle, cela inclut le n-butyle, l'iso- butyle, le s-butyle et le t-butyle.
Le terme d' inférieur qualifiant les différents groupes est utilisé ici pour indiquer que ces groupes contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone.
Le procédé suivant l'invention est caractérisé par le fait qu'un benzthiophène, non substitué ou substitué tel que défini plus haut sous (b), ayant au moins un substi tuant de formule (B)1,-X où B est défini comme plus haut, n est nul ou 1 et X est un halogène. est amené à réagir avec l'amine R,H, dans laquelle R8 est défini comme plus haut.
La présente invention fournit de préférence des benzthiophènes de la formule
EMI0002.0000
où A est un noyau benzo[b]thiophène substitué à choix par au moins un halogène, alcoxy inférieur, alkyle infé rieur, halogéno alkyle inférieur, carboxyle, carboxy alkyle inférieur, nitro, cyano, amino, alkylamino infé rieur, halogéno alkylamino inférieur, acylamino infé rieur, phényle acylamino inférieur ou phénoxy acyl- amino inférieur;
B est du méthylène ou de l'éthylène dans la position 2-, 3- ou 5- du noyau benzthiophène: et R8 est un amino, di-alkylamino inférieur, di-phényle- alkylamino inférieur, pyrrolidino, pipéridino ou mor- pholino; et leurs sels acides d'addition.
Les sels des composés préparés selon l'invention sont, de préférence, les sels acides d'addition pharma- ceutiquement acceptables, des sels d'addition non toxi ques avec des acides convenables, tels que ceux avec des acides inorganiques, par exemple les acides hydro- chloriques, hydrobromiques, nitriques, sulphuriques ou phosphoriques, ou avec des acides organiques, tels que les acides organiques carboxyliques, par exemple d'acide glycolique, maléique, hydroxymaléique, malique, tar trique citrique, salicylique, o-acétyloxybenzoïque, nico- tinique ou isonicotinique,
ou les acides organiques sul- phoniques, par exemple l'acide méthane-sulphonique, éthane-sulphonique, 2-hydroxyéthane-sulphonique, p- toluène ou 2-naphthalène sulphonique.
A part les sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels sont également compris dans la définition des sels acides d'addition tels que par exemple ceux de l'acide picrique ou oxalique; ces acides peuvent servir d'intermédiaires dans la purification des composés ou dans la préparation d'autres sels acides d'addition, par exemple pharmaceutiquement acceptables, ou sont utili sables pour l'identification, la caractérisation ou la puri fication des bases.
Un sel acide d'addition résultant peut être converti dans son composant libre, selon des méthodes connues, par exemple en le traitant avec une base, telle que, par exemple, avec un hydroxyde ou un alkoxyde métallique, par un métal alcalin ou un hydrocyde d'un métal alcalino-terreux, par exemple. l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, ou l'hydroxyde de calcium; avec un carbonate métallique, tel que celui d'un métal alcalin ou un carbonate métal lique de métal alcalino-terreux ou un carbonate d'hy drogène, par exemple un carbonate de sodium, de potassium ou de calcium ou un carbonate d'hydrogène avec des ammoniaques;
ou encore avec une préparation échangeuse d'ions hydroxyles, ou avec d'autres réactifs convenables.
Un sel acide d'addition résultant peut aussi être converti en un autre sel acide d'addition selon des procédés connus; par exemple, un sel avec un acide inorganique peut être traité avec un sel métallique, par exemple un sel de sodium, de baryum ou d'argent, d'un acide dans un diluant convenable, dans lequel un sel inorganique résultant n'est pas soluble et peut ainsi être séparé du milieu de réaction. Un sel acide d'addition peut aussi être transformé dans un autre sel acide d'ad dition par un traitement à l'aide d'une préparation échangeuse d'anions.
Les dérivés quaternaires d'ammonium préférés sont particulièrement ceux qu'on peut obtenir par la réaction avec des halogénures d'alkyles inférieurs, par exemple de méthyle., d'éthyle ou de propyle, ou les bromures et iodures correspondants; les sulphates de di-alkyle infé rieurs, par exemple le sulphate diméthylé ou diéthylé;
les alkane-sulfonates d'alkyles inférieurs, par exemple les méthane-sulfonates de méthyle ou d'éthyle; des aryl- sulfonates d'alkyle inférieurs, par exemple les p-to- luène-sulfonates de méthyle ou d'éthyle et des halogé- nures de phényl-alkyles inférieurs, par exemple du chlo rure de benzyle ou de phénéthyle, les bromures ou les iodures correspondants.
Les hydroxydes quaternaires d'ammonium sont également inclus et les composés quaternaires d'ammonium ayant comme anions ceux des autres sels inorganiques ou organiques, par exemple ceux des acides utilisés pour .la préparation des sels acides d'addition mentionnés précédemment.
Les benzthiophènes préparés suivant la présente invention présentent une action pharmacologique utile, en particulier une action antimicrobienne. Par le terme antimicrobien , il est convenu d'entendre les actions antibactériques, antiviriques, antifungales et anthelmin- tiques, les composés suivant l'invention étant particuliè rement utiles vis-à-vis des deux premières de ces ac tions, c'est-à-dire antibactérielle et antivirale.
Pour autant que cela soit connu, les présents benz- thiophènes sont des nouveaux composés, à l'exception des benzthiophènes non substitués et de ceux ayant un seul substituant dans la position 5-, où (i) R8 est un amino, dialkylamino ou diaralkylamino et B est du méthylène dans les positions 2- ou 3-, ou (ii) R8 est un pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, et B est du méthylène dans la position 3-.
Les produits de base pour la mise en oeuvre du 'présent procédé sont les benzthiophènes substitués par au moins un groupe de la formuel (B)n-X, où B est tel que défini dans la formule I, n est nul ou 1 , et X est un halogène. R8 des composés R,H est tel que défini dans la formule I. De tels produits de départ sont soit connus en soi, soit peuvent être préparés par des procédés connus.
Les groupes de formule (13).-R, peuvent être obtenus par réaction du produit de départ correspon dant substitué par un groupe (B)n Hal. avec le composé amino requis, la réaction étant effectuée de préférence dans un solvant ou dans un mélange de solvants tels que du benzène ou de l'éther.
L'exemple suivant illustre l'invention: 5-Chloro-2-morpholinométhylbenzo [b]thiophène
EMI0002.0062
Du 5-chloro-2-chlorométhylbenzo[b]thiphène (0,050 mole) a été dissous dans du benzène sec (300 ml) et de la morpholine (0,10 mole) a été ajoutée. La solution a été maintenue à température ordinaire pendant 30 minutes puis portée à ébullition pendant 30 minutes. De l'éther (300 ml) a été ajouté et le mélange a été rincé à l'eau. La solution a été séchée (Na2SO4) et une distillation sous pression réduite a fourni le produit désiré sous forme d'huile.
L'addition d'une solution éthérée sèche du produit à du chlorure d'hydrogène éthéré a produit l'hydrochlorure correspondant (p. f. 239-240 C), après recristallisation à partir de l'éthanol sec.
De façon similaire, les composés suivants ont été préparés: Hydrochlorure de 5-chloro-2-pyrrolidinométhylbenzo[b]thiophène, p. f. 202-203 C.
Hydrochlorure de 5-chloro-2-pipéridinométhylbenzo[b]thiophène, p. f. 218-219 C.
Hydrochlorure de 5-bromo-2-pipéridinométhylbenzo[b]thiphène, p. f. 203-204 C.
Hydrochlorure de 5-bromo-2-morpholinométhylbenzo[b]thiophène, p. f. 246-2470 C.
Hydrochlorure de 5-bromo-2-pyrrolidinométhylbenzo[b]thiophène, p. f. 208-209' C.