Procédé de préparation de benzo[b]thiophènes substitués La présente invention a trait à un procédé de prépa ration de dérivés pharmacologiquement actifs du ben- zo[b]thiphène, appelés ci-après dérivés de benzthio- phène.
L'invention a pour objet la préparation de benzthio- phénes qui sont: (a) substitués par au moins un groupe de la formule: B-R8 I où B est une chaîne méthylène ou éthylène, et R2 est un amino, dialkylamino, diaralkylamino, pyrrolidino, pipé- ridino ou morpholino; et (b) non substitués ou substitués par au moins: un halogène, alkoxy, alkyle, halogénoalkyle, carboxyle, carboxyalkyle, carboxyaryle, nitro, cyano, amino, alkyl- amino, halogénoalkylamino, acylamino, arylacylamino ou aryloxyacylamino; ainsi que la préparation des sels acides d'addition.
On peut également préparer les dérivés quaternaires d'ammonium de ces composés.
Des exemples des substituants alkoxy susmen tionnés sont le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, le butoxy, l'amyploxy et l'hexyploxy. Les radicaux alkyles com prennent le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, l'amyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle, le nonyle, le décyle, l'undécyle et le dodécyle. Les substituants halogènes sont le chloro, le bromo, l'iodo et le fluoro alors que les substituants halogénoalkyles comprennent le 2-chlo- ro-éthyle, le 2-bromoéthyle, le 2-iodoéthyle, le 2-fluoroéthyle, le 2-chloropropyle, le 3-fluoropropyle, le 4-trifluorométhylbutyle, le 5-bromoamyle, le 2-bro- mométhyl-3-bromopropyle, le 3-méthyl-5-iodopentyle et autres.
Les substituants aryles et aralkyles sont, particuliè rement, ceux qui comportent 6 à 1.2 carbones, à savoir le phényle, l'a-naphtyle, le B-naphtyle, le benzyle, le tolyle, le xylyle, le cuményle, l'alkoxyphényle, l'halogé- nophényle, l'halogénobenzyle, l'a-naphthylméthyle, le phénopropyle, le phénobutyle, l'alkoxyphénoéthyle, le tolylpropyle et autres.
Les substituants du carboxyalkyle et du carboxy- aryle sont, par exemple, le carboxyméthyle, le carboxy- éthyle, le carboxypropyle, le carboxyamyle, le carboxy- phényle, le carboxy(halogéno)phényle, le carboxy(al- koxy)phényle, le carboxybenzyle, le carboxytolyle et autres.
Des exemples d'alkylamion, d'halogénoalkyl- amino, d'acylamino, d'arylacylamino et d'aryloxyacyl- amino sont le méthylamino, le diméthylamino, le diéthyl- amino, le butylamino, le 2-chloroéthylamino, le 3-bro- mopropylamino, le N,N-di-(2-fluoroéthyle)amino, l'acé- tylamino, le valérylamino, le phénylpropionylamino, le phénylacétylamino, l'alkoxyphénylacétylamino, le phén- oxyacétylamino et le phénoxybutyrylamino.
Alors que, tout au long de la présente description, on se réfère à un substituant sans qu'il soit fait mention de son état isomérique, il est à noter que ce substituant comporte tous ses isomères; ainsi, par exemple. lors qu'on se réfère au butyle, cela inclut le n-butyle, l'iso- butyle, le s-butyle et le t-butyle.
Le terme d' inférieur qualifiant les différents groupes est utilisé ici pour indiquer que ces groupes contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone.
Le procédé suivant l'invention est caractérisé par le fait qu'un benzthiophène, non substitué ou substitué tel que défini plus haut sous (b), ayant au moins un substi tuant de formule (B)1,-X où B est défini comme plus haut, n est nul ou 1 et X est un halogène. est amené à réagir avec l'amine R,H, dans laquelle R8 est défini comme plus haut.
La présente invention fournit de préférence des benzthiophènes de la formule
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où A est un noyau benzo[b]thiophène substitué à choix par au moins un halogène, alcoxy inférieur, alkyle infé rieur, halogéno alkyle inférieur, carboxyle, carboxy alkyle inférieur, nitro, cyano, amino, alkylamino infé rieur, halogéno alkylamino inférieur, acylamino infé rieur, phényle acylamino inférieur ou phénoxy acyl- amino inférieur;
B est du méthylène ou de l'éthylène dans la position 2-, 3- ou 5- du noyau benzthiophène: et R8 est un amino, di-alkylamino inférieur, di-phényle- alkylamino inférieur, pyrrolidino, pipéridino ou mor- pholino; et leurs sels acides d'addition.
Les sels des composés préparés selon l'invention sont, de préférence, les sels acides d'addition pharma- ceutiquement acceptables, des sels d'addition non toxi ques avec des acides convenables, tels que ceux avec des acides inorganiques, par exemple les acides hydro- chloriques, hydrobromiques, nitriques, sulphuriques ou phosphoriques, ou avec des acides organiques, tels que les acides organiques carboxyliques, par exemple d'acide glycolique, maléique, hydroxymaléique, malique, tar trique citrique, salicylique, o-acétyloxybenzoïque, nico- tinique ou isonicotinique,
ou les acides organiques sul- phoniques, par exemple l'acide méthane-sulphonique, éthane-sulphonique, 2-hydroxyéthane-sulphonique, p- toluène ou 2-naphthalène sulphonique.
A part les sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels sont également compris dans la définition des sels acides d'addition tels que par exemple ceux de l'acide picrique ou oxalique; ces acides peuvent servir d'intermédiaires dans la purification des composés ou dans la préparation d'autres sels acides d'addition, par exemple pharmaceutiquement acceptables, ou sont utili sables pour l'identification, la caractérisation ou la puri fication des bases.
Un sel acide d'addition résultant peut être converti dans son composant libre, selon des méthodes connues, par exemple en le traitant avec une base, telle que, par exemple, avec un hydroxyde ou un alkoxyde métallique, par un métal alcalin ou un hydrocyde d'un métal alcalino-terreux, par exemple. l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, ou l'hydroxyde de calcium; avec un carbonate métallique, tel que celui d'un métal alcalin ou un carbonate métal lique de métal alcalino-terreux ou un carbonate d'hy drogène, par exemple un carbonate de sodium, de potassium ou de calcium ou un carbonate d'hydrogène avec des ammoniaques;
ou encore avec une préparation échangeuse d'ions hydroxyles, ou avec d'autres réactifs convenables.
Un sel acide d'addition résultant peut aussi être converti en un autre sel acide d'addition selon des procédés connus; par exemple, un sel avec un acide inorganique peut être traité avec un sel métallique, par exemple un sel de sodium, de baryum ou d'argent, d'un acide dans un diluant convenable, dans lequel un sel inorganique résultant n'est pas soluble et peut ainsi être séparé du milieu de réaction. Un sel acide d'addition peut aussi être transformé dans un autre sel acide d'ad dition par un traitement à l'aide d'une préparation échangeuse d'anions.
Les dérivés quaternaires d'ammonium préférés sont particulièrement ceux qu'on peut obtenir par la réaction avec des halogénures d'alkyles inférieurs, par exemple de méthyle., d'éthyle ou de propyle, ou les bromures et iodures correspondants; les sulphates de di-alkyle infé rieurs, par exemple le sulphate diméthylé ou diéthylé;
les alkane-sulfonates d'alkyles inférieurs, par exemple les méthane-sulfonates de méthyle ou d'éthyle; des aryl- sulfonates d'alkyle inférieurs, par exemple les p-to- luène-sulfonates de méthyle ou d'éthyle et des halogé- nures de phényl-alkyles inférieurs, par exemple du chlo rure de benzyle ou de phénéthyle, les bromures ou les iodures correspondants.
Les hydroxydes quaternaires d'ammonium sont également inclus et les composés quaternaires d'ammonium ayant comme anions ceux des autres sels inorganiques ou organiques, par exemple ceux des acides utilisés pour .la préparation des sels acides d'addition mentionnés précédemment.
Les benzthiophènes préparés suivant la présente invention présentent une action pharmacologique utile, en particulier une action antimicrobienne. Par le terme antimicrobien , il est convenu d'entendre les actions antibactériques, antiviriques, antifungales et anthelmin- tiques, les composés suivant l'invention étant particuliè rement utiles vis-à-vis des deux premières de ces ac tions, c'est-à-dire antibactérielle et antivirale.
Pour autant que cela soit connu, les présents benz- thiophènes sont des nouveaux composés, à l'exception des benzthiophènes non substitués et de ceux ayant un seul substituant dans la position 5-, où (i) R8 est un amino, dialkylamino ou diaralkylamino et B est du méthylène dans les positions 2- ou 3-, ou (ii) R8 est un pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, et B est du méthylène dans la position 3-.
Les produits de base pour la mise en oeuvre du 'présent procédé sont les benzthiophènes substitués par au moins un groupe de la formuel (B)n-X, où B est tel que défini dans la formule I, n est nul ou 1 , et X est un halogène. R8 des composés R,H est tel que défini dans la formule I. De tels produits de départ sont soit connus en soi, soit peuvent être préparés par des procédés connus.
Les groupes de formule (13).-R, peuvent être obtenus par réaction du produit de départ correspon dant substitué par un groupe (B)n Hal. avec le composé amino requis, la réaction étant effectuée de préférence dans un solvant ou dans un mélange de solvants tels que du benzène ou de l'éther.
L'exemple suivant illustre l'invention: 5-Chloro-2-morpholinométhylbenzo [b]thiophène
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Du 5-chloro-2-chlorométhylbenzo[b]thiphène (0,050 mole) a été dissous dans du benzène sec (300 ml) et de la morpholine (0,10 mole) a été ajoutée. La solution a été maintenue à température ordinaire pendant 30 minutes puis portée à ébullition pendant 30 minutes. De l'éther (300 ml) a été ajouté et le mélange a été rincé à l'eau. La solution a été séchée (Na2SO4) et une distillation sous pression réduite a fourni le produit désiré sous forme d'huile.
L'addition d'une solution éthérée sèche du produit à du chlorure d'hydrogène éthéré a produit l'hydrochlorure correspondant (p. f. 239-240 C), après recristallisation à partir de l'éthanol sec.
De façon similaire, les composés suivants ont été préparés: Hydrochlorure de 5-chloro-2-pyrrolidinométhylbenzo[b]thiophène, p. f. 202-203 C.
Hydrochlorure de 5-chloro-2-pipéridinométhylbenzo[b]thiophène, p. f. 218-219 C.
Hydrochlorure de 5-bromo-2-pipéridinométhylbenzo[b]thiphène, p. f. 203-204 C.
Hydrochlorure de 5-bromo-2-morpholinométhylbenzo[b]thiophène, p. f. 246-2470 C.
Hydrochlorure de 5-bromo-2-pyrrolidinométhylbenzo[b]thiophène, p. f. 208-209' C.
Process for the preparation of substituted benzo [b] thiophenes The present invention relates to a process for the preparation of pharmacologically active derivatives of benzo [b] thiphene, hereinafter referred to as benzthiophene derivatives.
The subject of the invention is the preparation of benzthiophenes which are: (a) substituted by at least one group of the formula: B-R8 I where B is a methylene or ethylene chain, and R2 is an amino, dialkylamino, diaralkylamino , pyrrolidino, piperidino or morpholino; and (b) unsubstituted or substituted by at least: one halogen, alkoxy, alkyl, haloalkyl, carboxyl, carboxyalkyl, carboxyaryl, nitro, cyano, amino, alkylamino, haloalkylamino, acylamino, arylacylamino or aryloxyacylamino; as well as the preparation of acid addition salts.
Quaternary ammonium derivatives of these compounds can also be prepared.
Examples of the above alkoxy substituents are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, amyploxy and hexyploxy. The alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl. Halogenated substituents are chloro, bromo, iodo and fluoro while haloalkyl substituents include 2-chlo-ro-ethyl, 2-bromoethyl, 2-iodoethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloropropyl , 3-fluoropropyl, 4-trifluoromethylbutyl, 5-bromoamyl, 2-bromomethyl-3-bromopropyl, 3-methyl-5-iodopentyl and the like.
The aryl and aralkyl substituents are, in particular, those which contain 6 to 1.2 carbons, namely phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, benzyl, tolyl, xylyl, cumenyl, alkoxyphenyl, halogenophenyl, halobenzyl, α-naphthylmethyl, phenopropyl, phenobutyl, alkoxyphenoethyl, tolylpropyl and the like.
The substituents of carboxyalkyl and carboxyaryl are, for example, carboxymethyl, carboxyethyl, carboxypropyl, carboxyamyl, carboxyphenyl, carboxy (halo) phenyl, carboxy (alkoxy) phenyl, carboxybenzyl, carboxytolyl and others.
Examples of alkylamion, haloalkylamino, acylamino, arylacylamino and aryloxyacylamino are methylamino, dimethylamino, diethylamino, butylamino, 2-chloroethylamino, 3-bro- mopropylamino, N, N-di- (2-fluoroethyl) amino, acetylamino, valerylamino, phenylpropionylamino, phenylacetylamino, alkoxyphenylacetylamino, phenoxyacetylamino and phenoxybutyrylamino.
While, throughout the present description, reference is made to a substituent without mentioning its isomeric state, it should be noted that this substituent comprises all of its isomers; well, for example. When referring to butyl, it includes n-butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl.
The term lower qualifying the different groups is used here to indicate that these groups contain up to 6 carbon atoms.
The process according to the invention is characterized by the fact that a benzthiophene, unsubstituted or substituted as defined above under (b), having at least one substituent of formula (B) 1, -X where B is defined as above, n is zero or 1 and X is halogen. is reacted with the amine R, H, where R8 is defined as above.
The present invention preferably provides benzthiophenes of the formula
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where A is a benzo [b] thiophene ring optionally substituted with at least one halogen, lower alkoxy, lower alkyl, halo lower alkyl, carboxyl, carboxy lower alkyl, nitro, cyano, amino, lower alkylamino, halo lower alkylamino, lower acylamino, lower acylamino phenyl or lower acylamino phenoxy;
B is methylene or ethylene in the 2-, 3- or 5- position of the benzthiophene ring: and R8 is amino, di-lower alkylamino, di-phenyl-lower alkylamino, pyrrolidino, piperidino or morpholino; and their acid addition salts.
The salts of the compounds prepared according to the invention are preferably the pharmaceutically acceptable acid addition salts, non-toxic addition salts with suitable acids, such as those with inorganic acids, for example acids. hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric or phosphoric, or with organic acids, such as organic carboxylic acids, for example of glycolic acid, maleic, hydroxymaleic, malic, citric tartric, salicylic, o-acetyloxybenzoic, nico- tinic or isonicotinic,
or organic sulphonic acids, for example methane-sulphonic, ethane-sulphonic, 2-hydroxyethane-sulphonic, p-toluene or 2-naphthalene sulphonic acid.
Apart from the pharmaceutically acceptable acid addition salts, other salts are also included in the definition of acid addition salts such as for example those of picric or oxalic acid; these acids can serve as intermediates in the purification of the compounds or in the preparation of other acid addition salts, for example pharmaceutically acceptable, or are useful for the identification, characterization or purification of the bases.
A resulting acid addition salt can be converted into its free component, according to known methods, for example by treating it with a base, such as, for example, with a metal hydroxide or alkoxide, with an alkali metal or a hydrocide. of an alkaline earth metal, for example. lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or calcium hydroxide; with a metal carbonate, such as that of an alkali metal or a metal carbonate of an alkaline earth metal or a hydrogen carbonate, for example a sodium, potassium or calcium carbonate or a hydrogen carbonate with ammonia;
or with a hydroxyl ion exchange preparation, or with other suitable reagents.
A resulting acid addition salt can also be converted to another acid addition salt according to known methods; for example, a salt with an inorganic acid can be treated with a metal salt, for example a sodium, barium or silver salt, of an acid in a suitable diluent, in which a resulting inorganic salt is not soluble and can thus be separated from the reaction medium. An acid addition salt can also be converted into another acid addition salt by treatment with an anion exchange preparation.
Preferred quaternary ammonium derivatives are particularly those obtainable by reaction with lower alkyl halides, for example methyl, ethyl or propyl, or the corresponding bromides and iodides; lower dialkyl sulphates, for example dimethylated or diethylated sulphate;
lower alkyl alkanesulphonates, for example methyl or ethyl methanesulphonates; lower alkyl arylsulphonates, for example methyl or ethyl p-toluenesulphonates and lower phenyl-alkyl halides, for example benzyl or phenethyl chloride, bromides or the corresponding iodides.
Also included are quaternary ammonium hydroxides and quaternary ammonium compounds having as anions those of other inorganic or organic salts, for example those of the acids used for the preparation of the acid addition salts mentioned above.
The benzthiophenes prepared according to the present invention exhibit useful pharmacological action, in particular antimicrobial action. By the term antimicrobial, it is understood to understand the antibacterial, antiviric, antifungal and anthelmintic actions, the compounds according to the invention being particularly useful vis-à-vis the first two of these actions, that is to say- ie antibacterial and antiviral.
As far as is known, the present benzthiophenes are new compounds, except unsubstituted benzthiophenes and those having a single substituent in the 5- position, where (i) R8 is amino, dialkylamino or diaralkylamino and B is methylene in the 2- or 3- position, or (ii) R8 is pyrrolidino, piperidino or morpholino, and B is methylene in the 3- position.
The basic products for carrying out the present process are the benzthiophenes substituted by at least one group of the form (B) nX, where B is as defined in formula I, n is zero or 1, and X is a halogen. R8 of the compounds R, H is as defined in formula I. Such starting materials are either known per se or can be prepared by known methods.
The groups of formula (13) .- R, can be obtained by reaction of the corresponding starting material substituted by a group (B) n Hal. with the required amino compound, the reaction preferably being carried out in a solvent or in a mixture of solvents such as benzene or ether.
The following example illustrates the invention: 5-Chloro-2-morpholinomethylbenzo [b] thiophene
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5-Chloro-2-chloromethylbenzo [b] thiphene (0.050 mole) was dissolved in dry benzene (300 ml) and morpholine (0.10 mole) was added. The solution was kept at room temperature for 30 minutes and then boiled for 30 minutes. Ether (300ml) was added and the mixture was rinsed with water. The solution was dried (Na2SO4) and distillation under reduced pressure provided the desired product as an oil.
Addition of a dry ethereal solution of the product to ethereal hydrogen chloride produced the corresponding hydrochloride (mp 239-240 C), after recrystallization from dry ethanol.
Similarly, the following compounds were prepared: 5-Chloro-2-pyrrolidinomethylbenzo [b] thiophene hydrochloride, p. f. 202-203 C.
5-Chloro-2-piperidinomethylbenzo [b] thiophene hydrochloride, p. f. 218-219 C.
5-Bromo-2-piperidinomethylbenzo [b] thiphene hydrochloride, p. f. 203-204 C.
5-Bromo-2-morpholinomethylbenzo [b] thiophene hydrochloride, p. f. 246-2470 C.
5-Bromo-2-pyrrolidinomethylbenzo [b] thiophene hydrochloride, p. f. 208-209 'C.