Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen der Formel I, worin X für Wasserstoff, Halogen, die Hydroxymethyl- oder die Methylgruppe steht und R1 Wasserstoff oder die Aminogruppe bedeutet und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X obige Bedeutung hat und R für einen niederen Alkylrest steht, mit Hydrazin umsetzt, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer Säure, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als freie Base vorliegen soll.
Erfolgt die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit etwa 1 bis 3 Äquivalenten Hydrazin, so entstehen hauptsächlich Verbindungen der Formel Ia, worin X obige Bedeutung besitzt.
Erfolgt die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit etwa 5 bis 10 Äquivalenten Hydrazin, so entstehen hauptsächlich Verbindungen der Formel Ib, worin X obige Bedeutung besitzt.
Es soll darauf hingewiesen werden, dass die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit 3 - 5 bzw.
mehr als 10 Äquivalenten Hydrazin auch zu Verbindungen der Formel I führen kann. Die Isolierung des gewünschten Reaktionsproduktes aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch verläuft jedoch unter diesen Bedingungen weniger vorteilhaft.
Man geht z.B. so vor, dass man die Verbindungen der Formel II beispielsweise als Säureadditionssalz, z.B.
als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat usw., mit Hydrazin umsetzt, wobei man je nach Menge des eingesetzten Hydrazins Verbindungen der Formel Ia oder Ib erhält. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 60- 800 durchgeführt, kann jedoch auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol, einem Gemisch von Wasser mit Dimethylformamid usw., bei Normaldruck und Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen. Falls die Kondensation ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, kann zur rascheren Entfernung des Alkylmercaptans und allfälligen Ammoniaks ein Vakuum angelegt werden (ca. 12 Torr.). Statt Anlegen eines Vakuums kann zu diesem Zwecke auch ein inertes Gas durch oder über das Reaktionsgemisch geleitet werden.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation gereinigt werden.
Durch Behandlung mit Alkali, oder mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen usw. Es ist auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte'Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere können sie als Kreislaufmittel, Psychopharmaca, Salidiuretica und Antiphlogistica verwendet werden, wie z.B. aus der Blutdruck-steigernden, bradycarden, Amin-verstärkenden und Kreislaufreflexhemmenden Wirkung am narkotisierten Hund, aus der Motilitätshemmung, dem Reserpinantagonismus und einer symphatischen Stimulation an der Maus, aus der salidiuretischen Aktivität an der Ratte und aus der Hemmung des Carrageenoedems an der Ratte hervorgeht.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin X obige Bedeutung besitzt, mit N Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu Verbindungen der Formel IV, worin X obige Bedeutung besitzt, umsetzt, die Verbindungen der Formel IV zu den Verbindungen der Formel V, worin X obige Bedeutung hat, hydrolysiert, z.B. durch kurzes Erwärmen mit wässeriger Natriumhydroxidlösung, und die Verbindungen der Formel V z.B. mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu den Verbindungen der Formel II umsetzt.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel III kann man Verbindungen der Formel VI, worin X obige Bedeutung besitzt, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, vorzugsweise aber mittels eines komplexen Hydrids der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium - dihydro - bis(2 - methoxyäthoxy)aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 - 80.
Die Verbindungen der Formel VI sind ebenfalls neu und können auf an sich bekannte Weise aus den Verbindungen der Formel VII, worin X obige Bedeutung besitzt, erhalten werden. Praktisch geht man z.B. so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel VII in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Die Verbindungen der Formel VIIa, worin XI Halogen, die Hydroxymethyl- oder Methylgruppe bedeutet, sind auch neu und können folgendermassen hergestellt werden:
1) 6-Chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol erhält man beispielsweise, indem man l-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol chloriert, z.B. durch Einleiten von Chlor in eine Lösung von l-Acetyl-l,2,2a,3,4,5-he- xahydrobenz[cdjindol in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, bei Raumtemperatur und das spontan kristallisierende l-Acetyl-6-chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydro- benz[cd]indol deacetyliert, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konz. Salzsäure während ca. 1 - 2 Stunden.
2) Zur Herstellung des 6-Brom-l ,2,2a,3,4,5-hexahy- drobenzcd]indols kann man 1 -Acetyl- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexa- hydrobenz[cd3indol bromieren und das so erhaltene 1 -Acetyl-6-brom-l ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, welches spontan auskristallisiert, deacetylieren. Die Bromierung erfolgt z.B. durch Eintropfen von Brom in ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Eisessig, bei ca. 10- 150 in Gegenwart einer katalytischen Menge Bromwasserstoff.
Die Deacetylierung kann wie unter 1) zur Herstellung von 6 - Chlor -1 ,2,2a,3,4,5 - hexahydrobenz[cd]indol beschrieben, durch saure Hydrolyse durchgeführt werden.
3) Das 1 ,2,2a,3,4,5 -Hexahydro-6-hydroxymethylbenz- [cdiindol wird z.B. hergestellt, indem man l-Acetyl -1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzlcd]indol nitriert, z.B. in Eisessig durch Zusatz von rauchender Salpetersäure bei etwa 100, die gebildete Nitro-Verbindung, die spontan auskristallisiert, zur entsprechenden Amino-Verbindung reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0- 5 , das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl-6-cyan- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydro- benz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das l-Acetyl-6-formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenztod]- indol überführt, diese Formyl-Verbindung reduziert, z.B.
mittels Natriumborhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, und das erhaltene l-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-hydroxyme- thylbenz[cdindol durch alkalische Hydrolyse, z.B. durch Sieden mit wässerig-methanolischer Natriumhydroxid Lösung, deacetyliert.
Die Reduktion der Nitro-Verbindung erfolgt z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney Nickel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50- 600, und unter Rühren und dauert etwa 30 Minuten.
Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann z.B. durch Kristallisation aus einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel. z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, gereinigt werden.
Das 1 - Acetyl-6-formyl - 1,2,2a,3,4,5 - hexahydrobenz [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 - 250 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft. Die rohe Formyl-Verbindung kann auf an sich bekannte Weise, z.B. chromatographisch, gereinigt werden.
4) Zur Herstellung des 1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6-me- thylbenz[cd]indols kann man z.B. das unter 3) beschriebene l-Acetyl-6-formyl- l,2.2a,3,4,5 - hexahydrobenz[cd3- indol reduzieren.
Diese Reduktion kann z.B. nach Wolf-Kishner bzw.
nach Modifikationen und Verbesserungen (z.B. Huang Minlon-Verfahren) durchgeführt werden, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
5) 6-Fluor- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzfcd]indol und 1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydro-6-jodbenzkd]indol kann man z.B.
nach Sandmeyer aus dem unter 3) beschriebenen Diazoniumsalz herstellen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Wei se einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist.
Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.
EMI3.1
EMI4.1
Beispiel 1
1-(2-Aminoguanidino)-1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrnbenz- [ctindol
12 g 1 -(1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol- 1 -yJ)-2- -methylisothioharnstoff-hydrojodid werden in 100 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2,2 mol Hydrazin 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Beim Eindampfen der Lösung erhält man als Eindampfrückstand das Hydrojodid der im Titel genannten Verbindung, das aus Methanol/Äther mit einem Smp. von 199 - 2010 kristallisiert.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1,2,2a,3,4,5 -Hexahydrobenz [cd] indol- 1 -yl)-2-methylisothioharnstoff -hydrojodid erhält man z.B. wie folgt: 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol wird in salzsaurer Lösung bei Raumtemperatur mit Natriumnitrit zum 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro- 1 -nitrosobenz[cd]indol nitrosiert.
(Farblose Quader aus Äther/Petroläther vom Smp. 70 bis 710.) Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5 - 80 l-Amino- - 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cdjindol. (Aus Äther/Petroläther, Smp. 59 - 610.)
Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessende Verseifung mit verdünnter Natriumhydroxidlösung unter Rückfluss während 10 Minuten gelangt man zum 1 -(1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol- 1 -yl)- -thioharnstoff. Smp. 182 - 1840, aus Methylenchlorid/ Petroläther.
Der Thioharnstoff wird durch Sieden während 4 Stunden mit Methyljodid in Methanol in das 1 -(1,2,2a,3,4.5 - Hexahydrobenz[cd]indol - 1 - yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid überführt, das aus Methanol/Äther kristallisiert. Smp. 198 - 2010.
Beispiel 2
1-(2,3-Dianzinoguanidino)-1 ,2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indol
12 g 1 -(1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol- 1 yl)-2- -methylisothioharnstoff-hydrojodid und 12 ml Hydrazin werden in 50ml Methanol 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung verdampft man zur Trockne und versetzt den Eindampfrückstand mit Wasser, wobei die im Titel genannte Verbindung spontan kristallisiert.
Man saugt das 1 -(2,3-Diaminoguanidino)-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol ab und überführt es direkt in sein Dihydrochlorid. Smp. 151 - 1530, aus Methanol/ Äther.
Process for the production of new guanidine compounds
The present invention relates to a process for the preparation of new guanidine compounds of the formula I in which X is hydrogen, halogen, the hydroxymethyl or methyl group and R1 is hydrogen or the amino group and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reacting compounds of the formula II, in which X has the above meaning and R is a lower alkyl radical, with hydrazine, and if desired, the compounds of the formula I thus obtained are converted into their acid addition salts .
It is preferred to work in the presence of an acid, but at least one of the reaction components should always be partially present as a free base.
If the inventive reaction of the compounds of the formula II with about 1 to 3 equivalents of hydrazine, the result is mainly compounds of the formula Ia in which X has the above meaning.
If the inventive reaction of the compounds of the formula II with about 5 to 10 equivalents of hydrazine, the result is mainly compounds of the formula Ib in which X has the above meaning.
It should be noted that the reaction of the compounds of the formula II with 3 - 5 or
more than 10 equivalents of hydrazine can also lead to compounds of the formula I. The isolation of the desired reaction product from the reaction mixture thus obtained is less advantageous under these conditions.
One goes e.g. so that the compounds of formula II can be used, for example, as an acid addition salt, e.g.
as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, etc., reacted with hydrazine, compounds of the formula Ia or Ib being obtained depending on the amount of hydrazine used. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, e.g. carried out between about 60-800, but can also be carried out in a polar solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as methanol, ethanol, a mixture of water with dimethylformamide, etc., take place at normal pressure and room temperature or elevated temperature. If the condensation is carried out without a solvent, a vacuum can be applied (approx. 12 Torr.) To remove the alkyl mercaptan and any ammonia more quickly. Instead of applying a vacuum, an inert gas can also be passed through or over the reaction mixture for this purpose.
The guanidine compounds of the formula I prepared by the process described above can be isolated as free bases or in the form of acid addition salts in a customary manner and according to known methods, e.g. be purified by crystallization.
Treatment with alkali or with an anion exchanger pretreated with an alkali enables the corresponding bases to be liberated from the salts, etc. It is also possible to exchange the anion in the salts by double conversion.
The compounds of the formula I and their acid addition salts, referred to below as new substances for short, have not yet been described in the literature. In pharmacological testing on isolated organs and on whole animals, they are distinguished by diverse and highly pronounced effects and should therefore be used as medicinal products.
In particular, they can be used as circulatory drugs, psychopharmacas, salidiuretics and anti-inflammatory drugs, e.g. from the blood pressure-increasing, bradycardic, amine-increasing and circulatory reflex inhibiting effect in the anesthetized dog, from the motility inhibition, the reserpine antagonism and a sympathetic stimulation in the mouse, from the salidiuretic activity in the rat and from the inhibition of the carrageenedema in the rat.
The new compounds of formula I or their water-soluble, physiologically acceptable acid addition salts can be administered enterally or parenterally as medicaments, such as tablets, coated tablets, injection solutions, suppositories, etc.
The new starting compounds of the formula II can be prepared by treating compounds of the formula III, in which X has the above meaning, with N benzoyl isothiocyanate or a mixture of ammonium thiocyanate and benzoyl chloride in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic ether such as tetrahydrofuran, at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, to give compounds of the formula IV in which X has the above meaning, hydrolyzes the compounds of the formula IV to the compounds of the formula V in which X has the above meaning, e.g. by brief heating with aqueous sodium hydroxide solution, and the compounds of formula V e.g. with alkyl halides or alkyl sulfates at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, to give the compounds of the formula II.
To prepare the previously unknown compounds of the formula III required as starting material, compounds of the formula VI in which X has the above meaning can be reduced, e.g. by means of zinc in formic acid or acetic acid, but preferably by means of a complex hydride of the alkali metals such as lithium aluminum hydride, sodium dihydro - bis (2 - methoxyethoxy) aluminate etc. in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, at about 5 - 80.
The compounds of the formula VI are likewise new and can be obtained in a manner known per se from the compounds of the formula VII in which X has the above meaning. In practice one goes e.g. in such a way that a solution of compounds of the formula VII in excess dilute hydrochloric acid is mixed with sodium nitrite.
The compounds of the formula VIIa in which XI denotes halogen, the hydroxymethyl or methyl group, are also new and can be prepared as follows:
1) 6-chloro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole is obtained, for example, by adding 1-acetyl-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole chlorinated, e.g. by introducing chlorine into a solution of l-acetyl-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cdjindol in an organic solvent which is inert under the present conditions, e.g.
a chlorinated alkane hydrocarbon such as carbon tetrachloride, at room temperature and the spontaneously crystallizing 1-acetyl-6-chloro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole deacetylated, e.g. by heating in a mixture of glacial acetic acid / conc. Hydrochloric acid for approx. 1 - 2 hours.
2) To prepare 6-bromo-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenzcd] indole, 1-acetyl-1,2,2a, 3, 4,5-hexahydrobenz [cd3indole] can be brominated and deacetylate the 1-acetyl-6-bromo-1,2,2a, 3, 4,5-hexahydrobenz [cd] indole thus obtained, which crystallizes out spontaneously. The bromination takes place e.g. by dripping bromine into an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Glacial acetic acid, at about 10-150 in the presence of a catalytic amount of hydrogen bromide.
The deacetylation can be carried out as described under 1) for the preparation of 6-chloro-1, 2.2a, 3.4,5-hexahydrobenz [cd] indole, by acid hydrolysis.
3) The 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-6-hydroxymethylbenz- [cdiindole is e.g. prepared by nitrating 1-acetyl -1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenzlcd] indole, e.g. in glacial acetic acid by adding fuming nitric acid at about 100, the nitro compound formed, which crystallizes out spontaneously, is reduced to the corresponding amino compound, the amino compound obtained is diazotized, e.g. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0-5, the resulting diazonium salt e.g. According to Sandmeyer, it is converted into 1-acetyl-6-cyano-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole, and the cyano compound formed into 1-acetyl-6-formyl-1,2 , 2a, 3,4,5-hexahydrobenztod] - indole transferred, this formyl compound reduced, e.g.
by means of sodium borohydride in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as methanol, and the 1-acetyl-1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-6-hydroxymethylbenz [cdindole obtained by alkaline hydrolysis, e.g. deacetylated by boiling with aqueous-methanolic sodium hydroxide solution.
The reduction of the nitro compound takes place e.g. with the aid of hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as methanol, at an elevated temperature, preferably 50-600, and with stirring and takes about 30 minutes.
After the reaction has ended, the catalyst is filtered off and gently evaporated to dryness. The amino compound formed can e.g. by crystallization from an organic solvent which is inert under the present conditions. e.g. a chlorinated alkane hydrocarbon such as methylene chloride.
The 1-acetyl-6-formyl-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole can e.g. obtained by adding sodium hypophosphite and Raney nickel in a mixture of glacial acetic acid / pyridine / water to the corresponding cyano compound and stirring for a prolonged period at a temperature of about 10-250. For work-up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue can be worked up further by dividing it between water and an immiscible organic solvent which is inert under the present conditions, e.g. a chlorinated alkane hydrocarbon such as methylene chloride, shaken out and the combined organic phases evaporated. The crude formyl compound can be prepared in a manner known per se, e.g. chromatographically, be purified.
4) For the preparation of the 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-6-methylbenz [cd] indole, e.g. reduce the l-acetyl-6-formyl- l, 2.2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd3-indole described under 3).
This reduction can e.g. after Wolf-Kishner resp.
after modifications and improvements (e.g. Huang Minlon process), whereby the acetyl group is hydrolytically split off at the same time.
5) 6-fluoro-1, 2,2a, 3,4,5-hexahydrobenzfcd] indole and 1, 2,2a, 3, 4,5-hexahydro-6-iodobenzcd] indole can be found e.g.
Manufacture according to Sandmeyer from the diazonium salt described under 3).
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
It is clear that the C / N double bond in the guanidine residue of the formula A is not fixed to the nitrogen atom in position 2 (UPAC nomenclature), but can also lie between the nitrogen atom in position 3 or 1 and the carbon atom, provided the nitrogen atom in Position 3 or 1 is substituted by hydrogen.
Nomenclature and formulas are to be interpreted in this sense.
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example 1
1- (2-aminoguanidino) -1, 2,2a, 3,4,5-hexahydronbenz- [ctindole
12 g of 1- (1, 2,2a, 3, 4,5-hexahydrobenz [cd] indole- 1 -yJ) -2- -methylisothiourea-hydroiodide are dissolved in 100 ml of ethanol and, after adding 2.2 mol of hydrazine 45 Heated to the boil for minutes. When the solution is evaporated, the residue obtained from evaporation is the hydroiodide of the compound named in the title, which crystallizes from methanol / ether with a melting point of 199-2010.
The 1- (1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1 -yl) -2-methylisothiourea-hydroiodide required as starting material is obtained e.g. as follows: 1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole becomes 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-1-nitrosobenz [cd] indole in hydrochloric acid solution at room temperature with sodium nitrite nitrosated.
(Colorless cuboids made of ether / petroleum ether with a melting point of 70 to 710.) From this, reduction with lithium aluminum hydride in ether at 5-80 l-amino- - 1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cdjindol. (From ether / petroleum ether, m.p. 59 - 610.)
By reacting the amino compound with benzoyl isothiocyanate in boiling tetrahydrofuran and subsequent saponification with dilute sodium hydroxide solution under reflux for 10 minutes, 1 - (1, 2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol- 1 -yl) - - thiourea. M.p. 182-1840, from methylene chloride / petroleum ether.
The thiourea is converted into 1 - (1,2,2a, 3,4,5 - hexahydrobenz [cd] indol - 1 - yl) -2-methylisothiourea hydroiodide by boiling for 4 hours with methyl iodide in methanol, which is obtained from methanol / ether crystallized. 198-2010.
Example 2
1- (2,3-Dianzinoguanidino) -1, 2,2a, 3,4,5-hexa-hydrobenz [cd] indole
12 g of 1- (1, 2,2a, 3, 4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1 yl) -2- -methylisothiourea-hydroiodide and 12 ml of hydrazine are heated to boiling in 50 ml of methanol for 4 hours. The reaction solution is evaporated to dryness and water is added to the evaporation residue, the compound mentioned in the title crystallizing spontaneously.
The 1 - (2,3-diaminoguanidino) -1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole is filtered off with suction and converted directly into its dihydrochloride. M.p. 151-1530, from methanol / ether.