Verfahren zur Herstellung neuer Naphthyridinderivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Naphthyridinderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin Ri eine niedere Alkylgruppe, die beiden Symbole R2 je niederes Alkoxy oder zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie deren Verwendung zur Herstellung neuer Naphthyridinderivate der Formel Ia, worin Ri und beide R2 obige Bedeutung besitzen, und ihre Säure- additionssalze.
Die neuen Verbindungen weisen das Benzo[c][1,6]- naphthyridin-Geriist auf, dessen Numerierung aus der Formel XII ersichtlich ist, und stellen 1,2,3,4,4a,10b Hexahydrobenzo[c] [1,6]naphthyridinderivate bzw. 1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-Oulahydrobenzo[c][1,6]aphtbyridindecivate dar, welche in den beiden Stellungen 4a und 10b je ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen und deshalb in zwei Racematen auftreten können. Die Stereochemie der Ringverkniipfung (Stellungen 4a und 10b) ist aufgeklärt; bei den vorliegenden Verbindungen liegt cis Ringverkniipfung vor.
Das Herstellungsverfahren gemäss vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Formylverbindungen der Formel II, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem sauren, wasserabspaltenden Kondensationsmittel zu Verbindungen der Formel I cyclisiert und anschliessend gewiinsch tenfalls die Endprodukte der Formel I durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säutren in die entsprechenden Salze iiberfflhrt.
Die Verwendung der so erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia und ihrer Säurcadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel I die Doppelbindung in der 5-6-Stellung reduziert, und anschliessend gewünschtonfalls die Endprodukte der Formel Ia durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze über- fübrt.
Das crfindungsgemässo Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgefiihrt werden:
Zur Cyclisierung erhitzt man die Formylverbindungen der Formel II mit Phosphoroxychlorid und/oder Phosphorpentoxid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittcl, z. B. in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin usw. oder in Chloroform, während einiger Zeit, z. B. 3-10 Stunden, am Rückfluss zum Sieden. Nach einer Variante des Verfahrens erfolgt der Ringschluss in einem Qberschuss an Phosphoroxychlorid oder auch in einem Gemisch von Phosphorpentoxid und siedendem Phosphoroxychlorid.
Beispielsweise erhitzt man cis-4-Formylamino-3 (3,4-dimme(hoxyphenyl)-1-fuchylpiperidin mit cincm flberschuss von Phosphoroxychlorid in Chloroform während etwa 1 Stunde am Riickfluss zum Sieden, dekantiert nach Abktihlen des Reaktionsgemisches die Fliissigkeit vom ausgefallenen Niederschlag ab, nimmt den Riickstand in Wasser auf und erwärmt die Ldsung einige Zeit, z. B. 15 Minuten, auf dem siedenden Wasserbad und setzt aus der entstandenen klaren Lösung z.
B. durch Zugabe von Kaliumkarbonat das entstandene cis-1,2,3,4,4a 10b-Hexahydro-8,9-dimethyoxy-2methylbenzo[c][1,6]naphthycidin frei,
An Stelle von Phosphoroxychlorid und/oder Phosphorpentoxid kommen aber als Kondens ationsmittel auch andere für die verfahrensgemässe Cyclisierung nach Bischler-Napieralski geeignete Reagenzien in Frage, insbesondere Phosphorpentachlorid oder auch Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Polyphosphorsäure usw.
Die Verwendung der so erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia kann beispielsweise folgendermassen durch gefüilrt werden:
Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung eriolgen, z. B. iiber Platin in einem niederen Alkanol, wie Athanol, bei Raumtemperatur und unter Normaloder crhöhtern Druck. Die zu reduzierenden Hexahydrobenze[c][1,6] naphthéridinderivate der Formel I werden vorzugsweise als freie Basen eingesetzt, da unter diesen Bedingungen die Hydrierung nach Aufnahme eines Mols Wasserstoff, d. h. nach Sättigung der Doppelbindung in 5-6-Stellung zum Stillstand kommt.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab, verdampft das Filtrat zur Trockne und reinigt die als Riickstand verbleibende rohe Octahydro-Verbindung nach bekannten Methoden.
Nach einer Variante des Verfahrens verwendet man als Reduktionsmittel komplexeAlkalimetallhydride, z.B.
Natriumborhydrid in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Lithiumaluminiumhydrid in einem offenkettigen oder cyclischen Ather, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyoxyäthan usw. In diesem Fall werden die Reduktionsprodukte nach Zersetzung des iiberschiissigen Reduktionsmittels und des entstandenen Komplexes durch Extraktion zwischen einer wässcrigen Lösung und einem damit nicht mischbaren unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, isoliert und anschliessend nach bekannten Methoden gereinigt.
Schliesslich kann man zur Reduktion auch naszierenden Wasserstoff verwenden, indem man die Hexa hydrobenzo[cl[1,6]naphthyridinderivate z. B. mit metallischem Zink oder Zinn in wässeriger Säure, mit metallischem Natrium in einem niederen Alkanol oder mit Natriumamalgam in Wasser behandelt.
Vorzugsweise setzt man zur Cyclisierung Formylverbindungen der Formel II als cis-Racemate ein. Die Ringschluss-Reaktion, welche nach der bekannten Methode von Bischler und Napieralski erfolgt, verändert die sterische Anordnung der Substituenten am Piperidinring nicht, so dass die Stereochemie der beiden Asymmetriezentren in Stellung 4a und 10b (Ringver knflpfung) in den entstehenden 1,2,3,4,4a, lOb-Hexa- hydrobenzo[c] [1,6]naphthyridinderivaten der Formel I mit derjenigen der Ausgangsprodukte llbereinstimmt.
Man crhält somit, entsprechend der Zusammensetzung der Ausgangsprodukte, cis-Racemate oder optisch einheitliche cis-Verbindungen.
Allällige Racemate künnen gewünschtenfakks in thre optisch aktiven Komponenten aufgespalten werden.
Hierzu behandelt man diese z. B. mit optisch aktiven Säuren, wie d-Weinsäure, 1-Apfelsäure, d- oder 1-Mandelsäure usw., trennt die erhaltenen diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation und setzt gewüoschtenfalls die so gewonnenen optisch einheitlichen Basen mittels Alkali aus den entsprechenden Salzen wieder frei.
Schliesslich können die Endprodukte der Formel I als Gemische von Racematen oder Epimeren, als sterisch einheitliche Racemate oder als reine optisch aktive Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren zu den entsprechenden Salzen umgesetzt werden; Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder die Maleinate, Fumarate, Malate, Tartrate, Benzoate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate usw.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten benzofel[1,6]naphthyridinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden und zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie entfalten insbesondere ausgeprägte analgetische Eigenschaften und können daher als Arzneimittel Verwendung finden, vor allem zur Bekämpfung von Schmerzen verschiedener Genese.
Die mittlere Tagesdosis kann 100-500 mg betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I, bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säurcadditionssalzc, allein oder in entsprechenden Arzneiformen enteral oder parenteral verabreicht werden. Zur Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet; man verwendet beispielsweise für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäsure usw. ; für Injckilonspräparate : Wasser, Alkohole Glycerin, pflanzliche Ole usw.; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete 61e oder Wachse und dgl.
Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lö- sungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw.
enthalten.
Die als Ausgangsprodukte benbtigten Formylverbindungen der Formel II sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden und können durch Formylierungen von Piperidylaminen der Formel III, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, erhalten werden.
Zur Formylierung kann man die Amine der Formel III z. B. mit Formamid, mit Amciscnsäure oder mit einem mederen Aikylester. der Ameisensäyure erwärmen oder bei Raumtemperatur mit einem Gemisch von Amclsensäure und Acetanhydrid umsetzen usw. Man erhitzt beispielsweise cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-lmethyl-4-piperidylamin während ca. 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre mit einem Qberschuss von Formamid auf 100-130 , vordünnt das abgckühlte Rcaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mehrmals mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen und unter den herrschenden Bedingungen inerten Lösungs- mittel, wie Chloroform; die vereinigten organischen Phasen werden hierauf mit gesättigter wässeriger natrium chloridlösung gewaschen, getrocknet - z.
B. iiber Natriumsulfat - und eingedampft, wobei rohes cis-4 Fomnylamino-3-(3,4-dimethyoxyphenyl)-1-methylpiperidin als Riickstand verbleibt.
Die Formylverbindungen der Formel II weisen wie die Piperidylamine der Formel III - in den Stellungen 3 und 4 des Piperidinringes cis-ständige Substituenten auf und kdnnen als cis-Racemate oder als optisch einheitliche cis-Verbindungen vorliegen. Eine Aufspaltung der cis-Racemate in ihre optischen Antipoden ist sowohl auf der Formyl- wie auch auf der Aminstufe ruöglich ; vorzugsweise setzt man die Piperidylamine der Formel III als cis-Racemate ein, wobei die Formylverbindungen der Formel II ebenfalls als cis-Racemate anfallen.
Die Aminopiperidine der Formel III, welche in der Literatur bisher nicht beschrieben sind, können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:
Man fiihrt Phenylessigsäuren der Formel IV, worin beide R2 obige Bedeutung besitzen, in ihre niederen Alkylester iiber, z. B. mittels eines Oberschusses der entsprechenden niederen Alkanole in Gegenwart einer Säure, wie Chlonvasserstoff. Die entstandenen Ester setzt man mit Oxalsäure-dialkylestern in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, wie Natrium äthylat in Toluol, zu Verbindungen der Formel V, worin beide R2 obige Bedeutung besitzen, um, behandelt diese mit Formaldehyd, z.
B. mit wässeriger Formalinlösung in Gegenwart von Alkali, wie Kaliumkarbonat, und destilliert die erhaltenen Hydroxymethylverbindungen der Formel VI, worin beide R3 obige Bedeutung besitzen, wobei Zersetzung zu Phenylacrylsäureestern der Formel VII, worin beide R2 obige Bedeutung besitzen, stattfindet. An die Doppelbindung der Verbindungen der Formel VII lagert man nun Amino saureester der Formel VIII, worin Ri obige Bedeutung besitzt, an, cyclisiert die so erhaltenen Verbindungen der Formel IX, worin Ri und beide R2 obige Bedeutung besitzen, durch Erhitzen mit einem stark basischen Kondensationsmittel, z.
B. mit Natriumhydrid in Toluol, und führt die entstandenen Produkte der Formel X, worin R1 und beide R2 obige Bedeutung besitzen, durch Hydrolyse und Decarboxylierung in die entsprechenden Piperidone der Formel XI, worin Ri und beide R2 obige Bedeutung besitzen, tiber, z. B. durch Erhitzen in wässeriger Mincralsäure, wie 3-6 N Salzsäure.
Die Piperidone der Formel XI setzt man schliesslich mit Hydroxylamin-hydrochlorid um und reduziert die entstandenen Oxime zu den entsprechenden Piperidylaminen der Formel IIIa, z. B. durch Hydrierung iiber einem Metallkatalysator, wie Raney-Nickel, durch Umsetzung mit komplexen Alkalimetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder mit metallischem Natrium in einem niederen Alkanol.
Dabei entstehen gewöhnlich Gemische der beiden jeweils möglichen Racemate, deren prozentuale Zusammensetzung je nach den Reduktionsbedingungen variie- ren kann. Die cis-Piperidylamine der Formel III werden aus diesen Gemischen als Racemate nach bekannten Methoden abgetrennt, z. B. fraktionierte Kristallisation ihrer SäureAdditionssalze, durch Adsorptionschromatographie usw. Gewiinschtenfalls werden die erhaltenen cis-Racemate in ihre optisch aktiven Komponenten auf übliche Wcise getrennt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näber erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 cis-1,2,3,4,4a, (Ob-Ilexahdro-8,9-dimethoxy-2 methylbenzo[c][1,6]naphthyridin
Eine Lösung von 31,0 g cis-4-Formylamino-3-(3,4 dimethoxyphenyl)-1-methylpiperidin in 500 ml Chloroform wird mit 43,0 g Phosphoroxychlorid versetzt und während 1 Stunde am Rtickfluss zum Sieden erhitzt, wobei sich die Lösung bereits nach 15 Minuten triibt und ein kristalliner Niederschlag auszufallen beginnt.
Nach dem Abkiihlen des Reaktionsgemisches dekantiert man die Fliissigkeit ab, nimrnt den Riickstand in 100 ml Wasser auf und erwärnt die entstandene klare Lösusng während 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad.
Man kiihlt wiederum ab, gibt bis zur alkalischen Reaktion festes Kaliumkarbonat zu und extrahiert das sich abscheidende 01, 3 mal mit Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter wässeri- ger Natriunchloridlösung gewaschen, iiber Natrium sulfa getrocknet und eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung als Racemat in Form eines kristallisicrenden Öhs zurückbleibt ; Smp. 108-110 nach Kristallisation aus Essigester.
Das Ausgangsprodukt kann z. B. folgendermassen hergestellt werden: a) 2-(3,4 Dimethoxyphenyl)-acrylsäureathylester (3,4-Ditncthoxyatropasäureäthylester)
Eine Aufschlämung von Natriumäthylat in 3000 ml Toluol (hergestellt aus 113 g metallischem Natrium) wird unter Ruhren innerhalb von 15 Minuten mit 1435 g Oxalsäurediäthylester versetzt, wobei Lösung eintritt.
Nun gibt man während 25 Minuten bei einer Temperatur von 30 40 1000 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-essig- säureäthylester (Homoveratrumsäureäthylester) zu und erhitzt die entstandene dunkle Lösung unter Rühren während 2 Stunden am Ruckfluss zum Sieden. Hierauf kiihlt man auf -45 ab und lässt innerhalb von 3 Minuten bei einer Temperatur von - 100 1230 ml 4 N Schwefelsäure zufliessen; schliesslich gibt man noch 0,5 g Hydrochinon zu.
Zum obigen Reaktionsgemisch lässt man unter Riihren 400 g einer Formalinlbsung (36 @ Formaldehyd in Wasser) zufliessen und tropft anschliessend im Verlaufe einer Stunde 1280 ml einer gesättigten wässerigen Kaliumkaurbonatlösung zu. Man rtihrt das Gemisch 2t/2 Stunden bei Raumtemperatur und fiigt schliesslich weitere 200 g Formalinlösung bei. Das Reaktionsgemisch wird iiber Nacht bei Raumtemperatur geriihrt und hierauf mit 4000 ml Wasser verdiinnt. Die Toluolschicht wird abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen, tiber Natriumsulfat getrocknet und nach Zugabe von 0,5 g Hydrochinon im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei anfänglich eine Zersetzung erfolgt; der relativ unlxständige 2-(3,4 Dimethoxyphonyl)-acrylsäureäthylester geht als gelbes viskoses Öl bei 135-140 /0,06 Torr tiber und wird ohne Verzug weiter verarbeitet.
b) S-Äthoxycarbonyl-3-(3,4 dimethoxyphoryl)-1 methyl-4-piperidon
Man versetzt 738 g des obigen 2-(3,4-Dimethoxy phenyl)-acrylsäureäthylesters innerhalb von 30 Minuten unter Kühren mit 412 g 3-Methylaminopropionsäure- äthylester und rührt das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur.
Dann versetzt man 300 g einer 50 % Natriumhydridsuspension mit 2500 ml Toluol und lässt unter Stick stoffatmosphäre 150 g des obigen Reaktionsgemisches zufliessen. Man erhitzt auf 800 und tropft nach Beginn der Reaktion die restlichen 1000 g des obigen Reaktionsgemisches im Verlaufe von 2 Stunden zu. Anschliessend erhitzt man während 4 Stunden am Riickfluss zum Sieden, kiihlt auf - 100 ab, versetzt vorsichtig mit 376 ml Eisessig und lässt 340 ml Wasser unter gutem Rühren zufliessen, worauf sich allmählich ein kristalliner Niederschlag abscheidet, welcher durch Fil tration abgetrennt wrd.
Das Filtrat wird am Vakuum weitgehend vom Toluol befreit und unter Rühren und outer Kühlung rnit äthanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man impft an, versetzt nach 2 Stunden mit 2500 ml Äther, lässt, über nacht im Kühlschrank stehen und filtriert. Das erhaltene 5 Äthoxycarbonyl-3-(3,4-dimethoxyphcnyl)-1-methyl-4pipcridon-hydrochlorid schmilzt bei 190-192 (Zers.).
c) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-piperidon
1170 g 5-Äthoxycarbonyl-3-(3,4-dimethoxyphunyl)1-methyl-4-piperidon-hydrochlorid werden während 21/@ bis 3 Stunden in 5000 ml 4 N Salzsäure am Rücklluss zum Sieden erhitzt. Man dampft die Salzsäure am Va- kuum ab, versetzt mit 750 ml Wasser, fällt das 3-(3,4 Dinicthoxyphcuyl)-1-methyl-4-piperiklon durch Zugahe von viel Kaliumkarbonat als Öl aus und extrahiert mit 2500 ml Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung als Rückstand verbleibt; Smp. des Pikrates 191-192 (Zers.) nach Kri- statlisAtion aus Äthanol.
d) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-I-methyl-=4-piperidonoxim
Das unter c) erhaltene rohe 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-piperidon wird in 800 ml Athanol aufgenommen und unter Rühren mit einer Aufschlämmung von 250 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 2300 ml heissem Äthnol versetzt. Man erhitzt das Gemisch 4 Stunden am Rückifuss zum Sieden, rührt den Kristallbrei anschliessend noch 12 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert. Das erhaltene rohe 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-piperidunoxim-hydrochloridschmitzt bei 220-221 (Zers.). Smp. der frelen Base 150 nach Kristallisation aus Äthanol.
e) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-methyl-4-piperidylamin
350 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-plpcri donoxim werden in 2500 ml Äthanol über Raney-Nikkel in einem Autoklaven während 6 Stunden bei 50 atü und 80 hydriert. Nach dem Erkalten filtriert man vom Katalysator ab, engt das Filtrat auf ein Volumen von 500 ml ein und gibt 760 ml einer 3,53 N äthanolischen Chlor vasserstofflösung zu; der farblose Niederschlag wird nach Abkühlen der Lösung auf 35 abfiltriert.
Er besteht aus praktisch reinem Dihydrochlorid des cis Isomeren (Racemat) der im Titel genannten Verbindung. Das Dihydrochlorid des entsprechenden trans Isomeren verbleibt im Filtrat und kristallisiert dann ebenfalls.
cis-Isomeres:
Dihydrochlorid: Smp. 321 (Zers.) nach Kristallisation aus 80 migem Athanol. Freie Base: Sdp. 135 / 0,04 Torr, Smp. 78-80 (aus Essigester/Petroläther).
trans-Isomeres:
Dihydrochlorid: Smp. 280 (Zers.) nach Kristallisation aus 90%nigem Äthanol. Freie Base: Sdp. 146/0,09 Torr, Smp. 77-79 .
f) cis-4-Formylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl) 1 -methylpiperidin
27,0 g cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-p peridylamin (Racemat) werden zusammen mit 90 ml Formamid während 4 Stunden unter Stickstoffatmo sphere auf 130 erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und 3 mal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten werden je 1 mal mit gesättigter wässeriger Natrium chloridlösung gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als gelbgefärbter, harzartiger Rückstand verbleibende rohe cis-4-Formylamino-3-(3,4-dimethoxypheuyl)-1-methylpipcridin enthält gemäss Dünnschichtchromatogramm keine Verunreinigungen und wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 2 cis-1,2,3,4,4a,5,610b-Ocinhydre-8,9-dimethoxy
2-methylbenzol[c][1,6]namphihyridin
15,7 g cis-12,3,4,4a, 10b-Hcxahydro-8,9-dimethoxy2-methylhenzol[c][1,6]naphthyridibn (Racemat) werden in 300 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 300 mg vorhydriertem Platinoxid bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert, wobei die Wasserstoffaufnahme nach 3t/2 Stunden zum Stillstand kommt (Aufnahme 1480 ml = 98 % d. Th.). Man filtriert vom Katalysator ab, engt das Filtrat ein und filtriert den in geringer Menge ausgefallenen Niederschlag ab; hierauf versetzt man das Filtrat mit einer Lösung von 15,0 g Maleinsäure in 30 ml Methanol, lässt kristallisieren und isoliert den Niederschlag durch Filtration.
Das erhaltene Bishydrogenmaleinat der im Titel genannten Verbindung (als Racemat) wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert; Smp. 190 (Zers.), Sintern ab 175 . Smp. des Dihydrochlorids 343 (Zers.), Dunkelfärbung und Sintern ab 320 (kristallisiert aus Wasser).
Beispiel 3 (@)-cis1,2,3,44a,5,6,10b, Octahydro-8,9- dimethoxy-2-methylbenzo[c][l ,6]naphthyridin
Man löst 100,0 g cis-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octalzydro- 8,9-dimethoxy-2-methylbenzo c] [1,6]naphthyridin (Racemat) in 900 ml -2ithanol, verdlinnt mit 1800 ml Wasser und gibt unter Rühren eine Lösung von 150,0 g Dibenzoyl-d-weinsäure in 900 ml Athanol zu. Man erwärmi auf 70 und lässt langsam auf Raumtemperatur abkühlen ; anschlissend lässat man während 24 Stunden im Kühlschrank stehen und filtriert. Den Filterrück- stand wäscht man mit wenig Sithanol aus.
Beim Filterrückstand handelt es sich um das Salz der Dibenzoyl d-weinsäure mit der rechtsdrehenden Komponente des cis-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydro-8,9-dimethoxy-2-me- thylbenzo[c][1,6]naphthyridins, welches mit 1,5 Mol Kristallwasser kristallisiert. Man erhält farblose Pris- men vom Smp. 200 (Zers.). Das Salz wird mit über- schüssigem, in Wasser aufgeschlämmtem Kaliumkarbonat zerlegt, danach wird mit Chloroform extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein farbloses zähes Produkt, welches im Hochvakuum unter Stickstoffatmosphäre destilliers wird. Sdp. 164-166 /0,06 Torr, [a]20 - 4361 97 # 5 (c = 1 in Accton).
16,0 g des Destillates werden in 75 ml 99%igem Athanol gelöst und mit 21,5 ml einer 5,7 N äthanoli- schen Chlorwasserstofflösung versetzt, worauf spontane Kristallisation erfolgt. Nach 2 Stunden Kühlen. in Eiswasser wird filtriert; man erhält einen farblosen Filter riickstand vom Smp. 3100 (unscharf. Zers.); 20 [a] 430 + 15,2 +1 (c = 4 in Wasser).
Der Filterrückstand wird umkristallisiert, indem man ihn in 1 Teil Wasser löst, mit Aktivkohle auf dem Wasserbad während 5 Minuten erwärmt und nach Filtration durch hochgereinigte Diatomeenerde mit 5 Teilen Athanol versetzt.
Die zuerst anfallenden Kristalle (bei welchen es sich um das Dihydrochlorid der racemischen Base handelt, welches bedeutend schwerer löslich ist, als die entsprechenden Salze der optisch reinen Komponenten) werden durch Filtration abgetrennt. Durch Zuftigen von weiterem Athanol wird optisch reines (+)-cis-1,2,3,4, 4a, 5,6,10b-Octahydro-8,9-dimethoxy 2 methylbenzo [c] [1,6]naphthyridin-dihydrochlorid ausgefält. Nach 2 Stunden Ktihlen in Eiswasser wird filtriert und ge trocknet. Smp. ca. 320 (Zers.), [α] 20 436 = + 17,3 # 0,3 (c = 4 in Wasser), Drehung der optisch reinen Basc; [α] 20 436 = + 99 # 3 (c = 1 in Accton).
Beispiel 4 (-)-cis-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-Ocinhydro-8,9 dimethoxy-2-methylbenzol[c][1,6]naphthyridin
Man lost 100,0 g cis-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahy- dro-8,9-dimethoxy-2-methylbenzo[c][1,6]naphthyridin (Racemat) in 900 ml Athanol, verdiinnt mit 1800 ml Wasser und gibt unter Riihren eine Ldsung von 150,0 g Dibenzuyl-d-weinsäure in 900 ml Athanol zu. Man erwäurmt auf 70 und lässt langsam auf Kaumtemperatur abkühlen ; auschliessend lässt man während 24 Stnnden im Kiihlschrank stehen und filtriert. Den Filterrii.ck- stand wäscht man mit wenig Athanol aus.
Das Filtrat, welches das Salz der Dibenzoyl-d-wcinsäure mit (-) cis-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-Octahydro-8,9-dimethoxy-2-me- thyibonzo[c][1,6]naphthyridin enthält, wird zur Trockne eingedampft und dann mit überschüssigem, in Wasser aufgeschlämmtem Kaliumkarbonat zerlegt. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet iiber Natriumsulfat, verdampft das Lösungstruttel und destilliert den Ein dampfrickstand unter Stickstoffatmosphäre im Hochvakuum. Sdp. 158-159 /0,05 Torr;
20 436 - 60 (c @ 1 in Aceton).
Man lost 47,0 g des mit dem linksdrehenden Antipoden stark angereicherten Destillats in 450 ml Athanol, verdiinnt mit 900 ml Wasser und gibt unter Rühren eine Lösung von 70,0 g Dibenzoyl-1-weinsäure in 450 ml Äthanol zu Man erwärmt auf 70 und lässt langans auf Raumtemperatur abkiihlen; anschliessend lässt man während 24 Stunden im Kiihlschrank stehen und filtriert. Den Filterriickstand wäscht man mit wenig Athanol aus; Smp. 199 (Zers.). Es handelt sich um das Salz der Dibenzoyl-1-wclnsäure mit (-)-=cis-1,2,3,4,4a, 5,6,106-Octahydro-8,9-dimethoxy-2-methylbenzol[c] [1,6]naphthyridin, welches mit 1,5 Mol Kristallwasser kristallisiert.
Man zerlegt das Salz mit überschüssigem, in Wasser aulgeschlämmtern Kaliumkarbonat und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen tiber Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Ein dampfriickstand im Hochvakuum unter Stickstoffatmo sphere destilliert; Sdp. 165 168 /0.07 Torr; farbloses zählfüssiges Produkt, [a] 200, -980 + 50 (c = 1 in Aceton). 436
29,0 g des Destillates werden in 100 ml 990/oigem Athanol gelöst und mit 40 ml einer 5,7 N äthanolf- schen Chlorwasserstofflösung versetzt, worauf spontane Kristallisation erfolgt. Nach 2 Stunden Kühlen in Eiswasser wird filtriert: man crhält einen farblosen Fil terriickstand vom Smp. ca. 3100 (Zers.), [a] 200
436 - 15,20 +10 (c = 4 in Wasser).
Der Filterrückstand wird umkristallisiert, indem man ihn in einem Teil Wasser löst, mit etwas Aktivkohle auf dem Wasserbad während 5 Minuten crwärmt und nach erfolgter Filtration durch hochgereinigte Diatomeenerde mit 5 Teilen Athanol versetzt. Die zuerst anfallenden Kristalle (bei welchen es sich um das Dihydrochlorid der racemischen Base handelt, welches bedeutend schwerer läslich ist als die entsprechenden Salze der optisch reinen Komponenten) werden durch Filtration abgetrennt. Durch Zufiigen von weiterem Athanol wird optisch reines (-)-cis- 1,2,3,4,4a,5,6, 10b-Octahydro-8,9-dimethoxy-2-methyl- benzo[c][1,6] naphthydridin-dihydrochlorid ausgefällt.
Nach 2 Stunden Kählen in Eiswasser wird filtriert und 20 getrocknet. Smp. ca. 320 (Zers.); [a]423 6=17,3 +0,3 (c = 4 in Wasser). Drehung der optisch reinen Basor [a]20 436 = - 90 # 3 (c = 1 in Aceton).
EMI6.1
EMI7.1
Process for the preparation of new naphthyridine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new naphthyridine derivatives of the formula I (see formula sheet), in which Ri is a lower alkyl group, the two symbols R2 each mean lower alkoxy or together a methylenedioxy group, and their salts with inorganic or organic acids, and their use for the preparation of new naphthyridine derivatives of the formula Ia, in which Ri and both R2 have the above meaning, and their acid addition salts.
The new compounds have the benzo [c] [1,6] naphthyridine skeleton, the numbering of which can be seen from the formula XII, and are 1,2,3,4,4a, 10b hexahydrobenzo [c] [1,6 ] naphthyridine derivatives or 1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oulahydrobenzo [c] [1,6] aphtbyridine derivatives which each have an asymmetric carbon atom in the two positions 4a and 10b and therefore in two racemates may occur. The stereochemistry of the ring connections (positions 4a and 10b) has been elucidated; in the case of the present connections there is a cis ring connection.
The preparation process according to the present invention is characterized in that formyl compounds of the formula II, in which Ri and R2 have the above meanings, are cyclized by reaction with an acidic, dehydrating condensing agent to give compounds of the formula I and then, if desired, the end products of the formula I by reaction with inorganic or organic acids are converted into the corresponding salts.
The use of the compounds of the formula I thus obtained for the preparation of compounds of the formula Ia and their acid addition salts is characterized in that in compounds of the formula I the double bond in the 5-6 position is reduced, and then, if desired, the end products of the formula Ia Conversion with inorganic or organic acids into the corresponding salts.
The method according to the invention can be carried out as follows, for example:
For the cyclization, the formyl compounds of the formula II are heated with phosphorus oxychloride and / or phosphorus pentoxide in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in a cyclic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, tetralin, etc. or in chloroform, for some time, e.g. B. 3-10 hours, at reflux to the boil. According to a variant of the process, the ring closure takes place in an excess of phosphorus oxychloride or in a mixture of phosphorus pentoxide and boiling phosphorus oxychloride.
For example, cis-4-formylamino-3 (3,4-dime (hoxyphenyl) -1-fuchylpiperidine with an excess of phosphorus oxychloride in chloroform is refluxed for about 1 hour; after the reaction mixture has cooled down, the liquid is decanted from the precipitate , absorbs the residue in water and heats the solution for some time, e.g. 15 minutes, on the boiling water bath.
B. by adding potassium carbonate the resulting cis-1,2,3,4,4a 10b-hexahydro-8,9-dimethyoxy-2methylbenzo [c] [1,6] naphthycidine free,
Instead of phosphorus oxychloride and / or phosphorus pentoxide, other reagents suitable for the cyclization according to the Bischler-Napieralski process, in particular phosphorus pentachloride or aluminum chloride, zinc chloride, polyphosphoric acid, etc., can also be used as condensation agents.
The compounds of the formula I thus obtained can be used for the preparation of compounds of the formula Ia, for example, as follows:
The reduction can eriolgen by catalytic hydrogenation, e.g. B. over platinum in a lower alkanol, such as ethanol, at room temperature and under normal or elevated pressure. The hexahydrobenze to be reduced [c] [1,6] naphthéridine derivatives of the formula I are preferably used as free bases, since under these conditions the hydrogenation after absorption of one mole of hydrogen, i.e. H. comes to a standstill after the double bond is saturated in the 5-6 position.
When the uptake of hydrogen has ceased, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the crude octahydro compound remaining as residue is purified by known methods.
According to a variant of the process, complex alkali metal hydrides, e.g.
Sodium borohydride in a lower alcohol such as methanol or lithium aluminum hydride in an open-chain or cyclic ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc. In this case, the reduction products are obtained after decomposition of the excess reducing agent and the complex formed by extraction between an aqueous solution and one with it Immiscible organic solvents which are inert under the prevailing conditions, e.g. B. an aromatic hydrocarbon such as benzene, isolated and then purified by known methods.
Finally, nascent hydrogen can also be used for the reduction by using the hexa hydrobenzo [cl [1.6] naphthyridine derivatives z. B. treated with metallic zinc or tin in aqueous acid, with metallic sodium in a lower alkanol or with sodium amalgam in water.
Formyl compounds of the formula II are preferably used as cis-racemates for the cyclization. The ring closure reaction, which takes place according to the well-known method of Bischler and Napieralski, does not change the steric arrangement of the substituents on the piperidine ring, so that the stereochemistry of the two asymmetric centers in positions 4a and 10b (ring linkage) in the resulting 1,2,3 , 4,4a, 10b-hexa-hydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine derivatives of the formula I agree with that of the starting products.
Depending on the composition of the starting materials, cis-racemates or optically uniform cis-compounds are thus obtained.
Any racemates can be broken down into their optically active components if desired.
To do this, one treats this z. B. with optically active acids such as d-tartaric acid, 1-malic acid, d- or 1-mandelic acid, etc., separates the diastereoisomeric salts obtained by fractional crystallization and, if desired, releases the optically uniform bases obtained in this way from the corresponding salts by means of alkali .
Finally, the end products of the formula I can be reacted as mixtures of racemates or epimers, as sterically uniform racemates or as pure optically active compounds with inorganic or organic acids to give the corresponding salts; Examples of such salts are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates or the maleinates, fumarates, malates, tartrates, benzoates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates, etc.
The benzofel [1,6] naphthyridine derivatives of the formula I prepared by the process according to the invention and their acid addition salts have not yet been described in the literature and are distinguished by interesting, therapeutically utilizable pharmacodynamic properties. In particular, they develop pronounced analgesic properties and can therefore be used as medicaments, especially for combating pain of various origins.
The mean daily dose can be 100-500 mg.
The new compounds of the formula I, or their water-soluble, physiologically tolerable acid addition salts, can be administered enterally or parenterally as medicaments, either alone or in appropriate pharmaceutical forms. To produce suitable dosage forms, the active ingredients are processed with inorganic or organic pharmacologically indifferent auxiliaries; one uses, for example, for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid, etc.; for injections: water, alcohols, glycerine, vegetable oils, etc .; for suppositories: natural or hardened 61e or waxes and the like.
In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents, solubilizers, sweeteners or colorants, flavorings, etc.
contain.
The formyl compounds of the formula II required as starting materials have not yet been described in the literature and can be obtained by formylation of piperidylamines of the formula III, in which R1 and R have the above meanings.
For formylation, the amines of the formula III can be used, for. B. with formamide, with amcic acid or with a mederen alkyl ester. of the formic acid or react at room temperature with a mixture of amicic acid and acetic anhydride, etc. For example, cis-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -lmethyl-4-piperidylamine is heated to 100 for about 4 hours under a nitrogen atmosphere with an excess of formamide -130, the cooled reaction mixture is prediluted with water and extracted several times with a water-immiscible organic solvent that is inert under the prevailing conditions, such as chloroform; the combined organic phases are then washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried - z.
B. over sodium sulphate - and evaporated to leave crude cis-4 formnylamino-3- (3,4-dimethyoxyphenyl) -1-methylpiperidine as residue.
The formyl compounds of the formula II, like the piperidylamines of the formula III, have cis substituents in the 3 and 4 positions of the piperidine ring and can be present as cis racemates or as optically uniform cis compounds. A splitting of the cis racemates into their optical antipodes is possible both on the formyl and on the amine stage; The piperidylamines of the formula III are preferably used as cis-racemates, the formyl compounds of the formula II also being obtained as cis-racemates.
The aminopiperidines of the formula III, which have not yet been described in the literature, can be prepared, for example, as follows:
Phenylacetic acids of the formula IV, in which both R2 have the above meaning, are converted into their lower alkyl esters, e.g. B. by means of an excess of the corresponding lower alkanols in the presence of an acid such as hydrogen chloride. The esters formed are reacted with oxalic acid dialkyl esters in the presence of a strongly basic condensing agent, such as sodium ethylate in toluene, to give compounds of the formula V, in which both R2 have the above meaning, these are treated with formaldehyde, e.g.
B. with aqueous formalin solution in the presence of alkali, such as potassium carbonate, and distilled the resulting hydroxymethyl compounds of formula VI, in which both R3 have the above meaning, decomposition to phenylacrylic acid esters of the formula VII, in which both R2 have the above meaning, takes place. Amino acid esters of the formula VIII, in which Ri has the above meaning, are now added to the double bond of the compounds of the formula VII, and the compounds of the formula IX, in which Ri and both R2 have the above meaning, are cyclized by heating with a strongly basic condensing agent , e.g.
B. with sodium hydride in toluene, and leads the resulting products of the formula X, in which R1 and both R2 have the above meaning, by hydrolysis and decarboxylation into the corresponding piperidones of the formula XI, in which Ri and both R2 have the above meaning, tiber, z. B. by heating in aqueous mineral acid such as 3-6 N hydrochloric acid.
The piperidones of the formula XI are finally reacted with hydroxylamine hydrochloride and the resulting oximes are reduced to the corresponding piperidylamines of the formula IIIa, e.g. B. by hydrogenation over a metal catalyst such as Raney nickel, by reaction with complex alkali metal hydrides such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride, or with metallic sodium in a lower alkanol.
This usually results in mixtures of the two possible racemates, the percentage composition of which can vary depending on the reduction conditions. The cis-piperidylamines of the formula III are separated from these mixtures as racemates by known methods, e.g. B. fractional crystallization of their acid addition salts by adsorption chromatography, etc. If desired, the cis-racemates obtained are separated into their optically active components in the usual way.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 cis-1,2,3,4,4a, (Ob-Ilexahdro-8,9-dimethoxy-2 methylbenzo [c] [1,6] naphthyridine
A solution of 31.0 g of cis-4-formylamino-3- (3,4 dimethoxyphenyl) -1-methylpiperidine in 500 ml of chloroform is mixed with 43.0 g of phosphorus oxychloride and heated to boiling for 1 hour under reflux, the Solution dries after only 15 minutes and a crystalline precipitate begins to separate out.
After the reaction mixture has cooled down, the liquid is decanted off, the residue is soaked up in 100 ml of water and the resulting clear solution is heated on the boiling water bath for 15 minutes.
It is cooled again, solid potassium carbonate is added until an alkaline reaction occurs, and the oil which separates out is extracted three times with chloroform. The organic phases are combined, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfa and evaporated, the compound mentioned in the title remaining as a racemate in the form of a crystallizing oil; M.p. 108-110 after crystallization from ethyl acetate.
The starting product can, for. B. be prepared as follows: a) 2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -acrylic acid ethyl ester (3,4-Ditncthoxyatropasäureäthylester)
A suspension of sodium ethylate in 3000 ml of toluene (prepared from 113 g of metallic sodium) is mixed with 1435 g of diethyl oxalate over the course of 15 minutes while stirring, during which time solution occurs.
1000 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -acetic acid ethyl ester (homoveratrumsate ethyl ester) are then added over a period of 25 minutes at a temperature of 30 40 1000 g and the resulting dark solution is heated under reflux for 2 hours while stirring. It is then cooled to -45 and allowed to flow in within 3 minutes at a temperature of -100, 1230 ml of 4N sulfuric acid; Finally, 0.5 g of hydroquinone is added.
400 g of a formalin solution (36% formaldehyde in water) are allowed to flow into the above reaction mixture while stirring, and 1280 ml of a saturated aqueous potassium carbonate solution are then added dropwise over the course of one hour. The mixture is stirred for 2½ hours at room temperature and finally a further 200 g of formalin solution is added. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature and then diluted with 4000 ml of water. The toluene layer is separated off, washed once with water, dried over sodium sulfate and, after addition of 0.5 g of hydroquinone, evaporated in vacuo.
The residue is distilled in a high vacuum, decomposition initially taking place; the relatively incomplete ethyl 2- (3,4 dimethoxyphonyl) acrylate passes over as a yellow viscous oil at 135-140 / 0.06 Torr and is processed further without delay.
b) S-ethoxycarbonyl-3- (3,4 dimethoxyphoryl) -1 methyl-4-piperidone
738 g of the above 2- (3,4-dimethoxyphenyl) acrylic acid ethyl ester are added within 30 minutes with stirring with 412 g 3-methylaminopropionic acid ethyl ester and the mixture is stirred for 72 hours at room temperature.
300 g of a 50% sodium hydride suspension are then mixed with 2500 ml of toluene and 150 g of the above reaction mixture are allowed to flow in under a nitrogen atmosphere. The mixture is heated to 800 and, after the start of the reaction, the remaining 1000 g of the above reaction mixture are added dropwise over the course of 2 hours. The mixture is then heated to boiling under reflux for 4 hours, cooled to -100, carefully mixed with 376 ml of glacial acetic acid and allowed to flow in 340 ml of water with thorough stirring, whereupon a crystalline precipitate gradually separates out, which is separated by filtration.
The filtrate is largely freed from toluene in vacuo and, with stirring and external cooling, ethanolic hydrochloric acid is added until the reaction is Congo acidic. It is inoculated, after 2 hours 2500 ml of ether are added, left to stand overnight in the refrigerator and filtered. The 5 ethoxycarbonyl-3- (3,4-dimethoxyphynyl) -1-methyl-4pipcridone hydrochloride obtained melts at 190-192 (decomp.).
c) 3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1-methyl-4-piperidone
1170 g of 5-ethoxycarbonyl-3- (3,4-dimethoxyphunyl) 1-methyl-4-piperidone hydrochloride are refluxed in 5000 ml of 4N hydrochloric acid for 21 / @ to 3 hours. The hydrochloric acid is evaporated off in vacuo, 750 ml of water are added, the 3- (3,4 Dinicthoxyphcuyl) -1-methyl-4-piperiklone is precipitated as an oil by adding a large amount of potassium carbonate and extracted with 2500 ml of chloroform. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated, the compound named in the title remaining as a residue; M.p. des Pikrates 191-192 (decomp.) After crystallization from ethanol.
d) 3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -I-methyl- = 4-piperidone oxime
The crude 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methyl-4-piperidone obtained under c) is taken up in 800 ml of ethanol and mixed with a suspension of 250 g of hydroxylamine hydrochloride in 2300 ml of hot ethanol while stirring. The mixture is heated to boiling for 4 hours under reflux, the crystal slurry is then stirred for a further 12 hours at room temperature and filtered. The resulting crude 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methyl-4-piperidunoxime hydrochloride melts at 220-221 (dec.). The melting point of the fresh base 150 after crystallization from ethanol.
e) 3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1-methyl-4-piperidylamine
350 g of 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methyl-4-plpcri donoxime are hydrogenated in 2500 ml of ethanol over Raney nickel in an autoclave for 6 hours at 50 and 80 atmospheres. After cooling, the catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated to a volume of 500 ml and 760 ml of a 3.53 N ethanolic chlorine hydrogen solution are added; the colorless precipitate is filtered off after the solution has cooled to 35.
It consists of practically pure dihydrochloride of the cis isomer (racemate) of the compound mentioned in the title. The dihydrochloride of the corresponding trans isomer remains in the filtrate and then also crystallizes.
cis isomer:
Dihydrochloride: mp 321 (decomp.) After crystallization from 80 molar ethanol. Free base: bp 135 / 0.04 torr, m.p. 78-80 (from ethyl acetate / petroleum ether).
trans isomer:
Dihydrochloride: m.p. 280 (decomp.) After crystallization from 90% ethanol. Free base: bp 146 / 0.09 torr, m.p. 77-79.
f) cis -4-formylamino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1 -methylpiperidine
27.0 g of cis-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methyl-4-p peridylamine (racemate) are heated to 130 under a nitrogen atmosphere for 4 hours together with 90 ml of formamide. The reaction mixture is then cooled, diluted with water and extracted 3 times with chloroform. The chloroform layers are each washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, combined, dried over sodium sulfate and evaporated.
The crude cis-4-formylamino-3- (3,4-dimethoxypheuyl) -1-methylpipcridine which remains as a yellow-colored, resinous residue does not contain any impurities according to thin-layer chromatography and is processed further without further purification.
Example 2 cis-1,2,3,4,4a, 5,610b-Ocinhydre-8,9-dimethoxy
2-methylbenzene [c] [1,6] namphihyridine
15.7 g of cis-12,3,4,4a, 10b-Hcxahydro-8,9-dimethoxy2-methylhenzene [c] [1,6] naphthyridibn (racemate) are dissolved in 300 ml of ethanol and prehydrogenated in the presence of 300 mg Platinum oxide is hydrogenated at room temperature and normal pressure, the hydrogen uptake coming to a standstill after 3t / 2 hours (uptake 1480 ml = 98% of theory). The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated and the small amount of precipitate which has separated out is filtered off; the filtrate is then treated with a solution of 15.0 g of maleic acid in 30 ml of methanol, allowed to crystallize and the precipitate is isolated by filtration.
The bishydrogen maleate of the compound mentioned in the title (as a racemate) is recrystallized from methanol / water; Mp. 190 (decomp.), Sintering from 175. Mp. Of the dihydrochloride 343 (decomp.), Dark color and sintering from 320 (crystallized from water).
Example 3 (@) - cis1,2,3,44a, 5,6,10b, octahydro-8,9-dimethoxy-2-methylbenzo [c] [1,6] naphthyridine
100.0 g of cis-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octalzydro-8,9-dimethoxy-2-methylbenzo c] [1,6] naphthyridine (racemate) are dissolved in 900 ml - 2ithanol, diluted with 1800 ml of water and a solution of 150.0 g of dibenzoyl-d-tartaric acid in 900 ml of ethanol is added with stirring. The mixture is heated to 70 and allowed to slowly cool to room temperature; it is then left to stand in the refrigerator for 24 hours and filtered. The filter residue is washed out with a little sithanol.
The filter residue is the salt of dibenzoyl d-tartaric acid with the dextrorotatory component of cis-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydro-8,9-dimethoxy-2-methylbenzo [ c] [1.6] naphthyridine, which crystallizes with 1.5 mol of water of crystallization. Colorless prisms with a melting point of 200 (decomp.) Are obtained. The salt is broken down with excess potassium carbonate suspended in water, then extracted with chloroform and dried over sodium sulfate. After the solvent has evaporated, a colorless, viscous product remains, which is distilled in a high vacuum under a nitrogen atmosphere. Bp 164-166 / 0.06 Torr, [a] 20-4361 97 # 5 (c = 1 in Accton).
16.0 g of the distillate are dissolved in 75 ml of 99% strength ethanol and treated with 21.5 ml of a 5.7 N ethanolic hydrogen chloride solution, whereupon spontaneous crystallization takes place. After 2 hours of cooling. it is filtered in ice water; a colorless filter residue with a melting point of 3100 is obtained (unsharp. decomposition); 20 [a] 430 + 15.2 +1 (c = 4 in water).
The filter residue is recrystallized by dissolving it in 1 part of water, heated with activated charcoal on a water bath for 5 minutes and, after filtration through highly purified diatomaceous earth, mixed with 5 parts of ethanol.
The crystals obtained first (which are the dihydrochloride of the racemic base, which is significantly less soluble than the corresponding salts of the optically pure components) are separated off by filtration. By adding more ethanol, optically pure (+) - cis-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydro-8,9-dimethoxy 2 methylbenzo [c] [1,6] naphthyridine dihydrochloride is obtained elaborated. After cooling in ice water for 2 hours, it is filtered and dried. 320 (dec.), [Α] 20,436 = + 17.3 # 0.3 (c = 4 in water), rotation of optically pure Basc; [α] 20,436 = + 99 # 3 (c = 1 in Accton).
Example 4 (-) - cis-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-Ocinhydro-8,9 dimethoxy-2-methylbenzene [c] [1,6] naphthyridine
100.0 g of cis-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydro-8,9-dimethoxy-2-methylbenzo [c] [1,6] naphthyridine (racemate) are dissolved in 900 ml of ethanol, diluted with 1800 ml of water, and while stirring, a solution of 150.0 g of dibenzuyl-d-tartaric acid in 900 ml of ethanol is added. It is heated to 70 and allowed to slowly cool to barely any temperature; Then leave to stand in the refrigerator for 24 hours and filter. The filter residue is washed out with a little ethanol.
The filtrate, which is the salt of dibenzoyl-d-wcinic acid with (-) cis-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-octahydro-8,9-dimethoxy-2-methyibonzo [c] [1,6] contains naphthyridine, is evaporated to dryness and then decomposed with excess potassium carbonate suspended in water. It is extracted with chloroform, dried over sodium sulphate, the solution is evaporated and the residue is distilled under a nitrogen atmosphere in a high vacuum. Bp 158-159 / 0.05 torr;
20 436-60 (c @ 1 in acetone).
47.0 g of the distillate, which is strongly enriched with the levorotatory antipode, is dissolved in 450 ml of ethanol, diluted with 900 ml of water and a solution of 70.0 g of dibenzoyl-1-tartaric acid in 450 ml of ethanol is added with stirring lets cool down to room temperature for a long time; it is then left to stand in the refrigerator for 24 hours and filtered. The filter residue is washed out with a little ethanol; M.p. 199 (dec.). It is the salt of dibenzoyl-1-acylic acid with (-) - = cis-1,2,3,4,4a, 5,6,106-octahydro-8,9-dimethoxy-2-methylbenzene [c] [1 , 6] naphthyridine, which crystallizes with 1.5 mol of water of crystallization.
The salt is separated with excess potassium carbonate suspended in water and extracted with chloroform. After drying over sodium sulfate and evaporation of the solvent, the residue is distilled in a high vacuum under a nitrogen atmosphere; Bp 165 168/0.07 torr; colorless count product, [a] 200, -980 + 50 (c = 1 in acetone). 436
29.0 g of the distillate are dissolved in 100 ml of 990% ethanol and 40 ml of a 5.7 N ethanolic hydrogen chloride solution are added, whereupon spontaneous crystallization occurs. After cooling for 2 hours in ice water, it is filtered: a colorless filter residue with a melting point of approx. 3100 (decomp.), [A] 200 is retained
436 - 15.20 +10 (c = 4 in water).
The filter residue is recrystallized by dissolving it in one part of water, warming it with a little activated charcoal on a water bath for 5 minutes and, after filtration through highly purified diatomaceous earth, adding 5 parts of ethanol. The crystals obtained first (which are the dihydrochloride of the racemic base, which is considerably more difficult to dissolve than the corresponding salts of the optically pure components) are separated off by filtration. By adding more ethanol, optically pure (-) - cis-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-octahydro-8,9-dimethoxy-2-methylbenzo [c] [1,6 ] naphthydridine dihydrochloride precipitated.
After cooling in ice water for 2 hours, it is filtered and dried. Approx. 320 (decomp.); [a] 423 6 = 17.3 + 0.3 (c = 4 in water). Rotation of the optically pure Basor [a] 20 436 = - 90 # 3 (c = 1 in acetone).
EMI6.1
EMI7.1