Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,9b-Tetrahydro-2H"indenotl,2 clpyridinderivate
Dr. Anton Ebnöther, Arlesheim, und Dr. Jean-Michel Bastian, Birsfelden, sind als Erfinder genannt worden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2Hindeno[1 ,2-c]pyridinderivate der Formel I, worin Rt für eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R2 für eine niedere primäre oder sekundäre Alkylgruppe und R3 für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe stehen, wobei RJ nicht die Methylgruppe bedeutet, wenn R2 für die Methylgruppe und R3 für Wasserstoff stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin Rt, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder Verbindungen der Formel III, worin Rt und R3 obige Bedeutung besitzen, R4 und R5 je Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei Rl nicht die Methylgruppen bedeutet, wenn R3, R4 und R5 sämtlich für Wasserstoff stehen, cyclisiert.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise mit Hilfe von starken Säuren durchgeführt. Beispiele solcher starken Säuren sind Bromwasserstoff, Phosphorsäure oder Methansulfonsäure. Die Cyclisierung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 80 und 1500, gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre wie Stickstoff durchgeführt.
Die Cyclisierung kann je nach den Reaktionsbedingungen direkt zu den Endprodukten der Formel I führen oder durch Wasserabspaltung die Zwischenprodukte der Formel III ergeben, die dann anschliessend cyclisiert werden.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die durch Rt symbolisierten Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 10, insbesondere aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die durch Rt symbolisierten Alkenyl- und Alkinylgruppen bestehen vorzugsweise aus 3 bis 6, insbesondere aus 3 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die durch R2 symbolisierten niederen primären oder sekundären Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 5, insbesondere aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die durch R3 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen salidiuretische Wirksamkeit, wie sich durch Diureseversuche an der Ratte und am Hund zeigte, und können so als Salidiuretica bei Indikationen verschiedenster Genese, z. B. Ödeme bei Herzinsuffizienz, in der Schwangerschaft, Nephropathien, Lebererkrankungen usf. verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 1,0 bis 30 mg/kg Körpergewicht enthalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5-50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 25 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die analgetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze manifestieren sich z. B. im hot-plate -Test und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syndroms an Mäusen.
Sie können daher als Analgetika Verwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 1,0 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10-100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Weiters zeigen sie eine spezifische Hemmung des offensiven Aggressionsverhaltens (Beeinflussung der offensiven und defensiven Aggression bei der Maus) und können daher bei Verhaltensstörungen psychopathischen, oligophrenen bzw. psychotischen Ursprungs angewendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 0,07 bis 2,3 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Schliesslich zeigten die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze auch noch antiphlogistische Wirkung (traumatisches Ödem an der Ratte) und können als Antiphlogistica bzw. Exsudationshemmer bei Entzündungen sowie bei Ödemen nach Kontusionen, Distorsionen oder Frakturen eingesetzt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 10 bis 30mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin Rt, R und R3 obige Bedeutung besitzen und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol im Gemisch mit Wasser, reduziert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R5 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel VI oder VII, worin R2 obige Bedeutung besitzt und X für Halogen steht, umsetzt, die so erhaltenen Reaktionsprodukte zu den Verbindungen der Formel VIII, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert und diese durch Reaktion mit Verbindungen der Formel IX, worin R, und Y obige Bedeutung besitzen, zu den Verbindungen der Formel IV quartärisiert.
Die Verbindungen der Formel V sind teilweise unbekannt und können z. B. durch Reaktion von Verbindungen der Formel X mit Verbindungen der Formel XI, worin R3 obige Bedeutung besitzt, und darauffolgende Hydrolyse der gebildeten Komplexe erhalten werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 8-chlor-1,3,4,9b-tetrahydro-
2,5-dimethyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 10 g 1-(p-Chlorphenyl)-1-(1-methyl-1,2,3,6- tetrahydropyridyl-4)äthan-1-ol in 60 ml 850/oiger Phosphorsäure wird unter Stickstoff 1 Stunde auf 1000 erhitzt. Dann giesst man auf Eis, stellt mit Kaliumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Athanol gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei 8-Chlor-1,3 ,4,9b-tetrahydro-2, 5-dimethyl- 2ll4ndeno [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid kristallisiert. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 215-2200 unter Zersetzung.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 9,6 g Magnesiumspänen und 56,8 g Methyljodid in 200 ml Ather) wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 43,4 g 4-(pChlorben- zoyl)-pyridin in 130ml Tetrahydrofuran getropft. Die Suspension wird noch 17 Stunden weitergerührt und dann in 300 ml 1001,oige Amminiumchloridlösung eingerührt. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet die Extrakte mit Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende l-(p-Chlorphenyl)-1-(pyridyl-4) äthan-l-ol wird aus Isopropanol umkristallisiert. Smp.
1550-1600.
b) In eine Lösung von 12,2 g Methyljodid in 180 ml Methanol werden unter Eiskühlung portionsweise 5,0 g 1-(p-Chlorphenyl)-1 -(pyridyl-4)äthan-1-ol eingetragen. Man rührt noch 4 Stunden bei 55 , dampft dann im Vakuum vollständig ein, nimmt den Rückstand in 70 ml Methanol auf und gibt unter Rühren portionsweise 7,4 g Natriumborhydrid zu, wobei die Temperatur nicht über 500 steigen soll. Man rührt noch 17 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Nach Trocknen der Extrakte über Magnesiumsulfat werden diese eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1-(p-Chlorphenyl)-1-(1-methyl-1 2,3,6- tetrahydropyridyl-4)äthan-1-ol vom Schmelzpunkt 181-183 .
Beispiel 2 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5,8-trimethyl-
2H-indeno[1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 10 g I-(p-Tolyl)-1-(1-methyl-1,2,3,6- tetrahydropyrIdyl-4)äthan-1-ol- in 50 ml 470/oiger Bromwasserstoffsäure wird unter Stickstoff 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt, wobei das 1,3,4, 9b-Tetrahydro-2' 5, 8-trimethyl- 2H-indenol[1 ,2-c]pyridin-hydrobromid kristallisiert. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Wasser bei 221-222 unter Zersetzung.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu 25 g Isonicotinsäure gibt man langsam 80 ml Thionylchlorid, kocht 1/2 Stunde unter Rückfluss und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 230 ml Toluol aufgenommen und in Portionen mit 100 g Alu miniumchlorid versetzt. Anschliessend kocht man 6 Stunden am Rückfluss, kühlt ab, giesst auf 500 ml Eis und gibt 2O0/o Salzsäure zu, bis eine klare Lösung entsteht (ca. 200 ml). Nun wird mit 50 Obiger Kaliumhydroxidlösung stark alkalisch (pH ca. 12) gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingedampft und das zurückbleibende 4-(p-Tolyl)pyridin aus Benzol-Petrol äther umkristallisiert. Smp. 95-97 .
b) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 4,8 G Magnesiumspänen und 24,4 g Methyljodid in 200 ml Ather) wird bei Raumtemperatur unter Rühren die Lösung von 19,7 g 4-(p-Tolyl)pyridin in 50 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Die Suspension wird noch 17 Stunden weitergerührt und dann in 150 mol 100/oiger Ammoniumchloridlösung eingerührt.
Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet die Extrakte mit Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende l-(p-Tolyl)-l-(pyridyl-4)äthan-1-ol wird aus abs. Äthanol umkristallisiert. Smp. 173-1750.
c) In eine Lösung von 13,4 g Methyljodid in 180 ml Methanol werden unter Eiskühlung portionsweise 5,0 g 1-(p-Tolyl)-1-(pyridyl-4)äthan-1-ol eingetragen. Man rührt noch 4 Stunden bei 55 , dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in 80 ml Methanol auf und versetzt die Lösung unter Rühren portionsweise mit 8,2 g Natriumborhydrid, wobei die Temperatur nicht über 500 steigen soll. Anschliessend rührt man noch 17 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert die Lösung mehrmals mit Chloroform. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat wird diese eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
Man erhält l-(p-Tolyl)-1-(1-methyl-1,2,3,6tetrahydropyridyl-4) äthan- 1 -ol vom Smp. 150-1510.
Beispiel 3 5-Äthyl-1,3 ,4,9b-tetrahydro-
2-methyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyridin
Eine Lösung von 15,4 g 1-Phenyl-1-(1-methyl-1,2,3,6 tetrahydropyridyl-4)propan-1-ol- in 160 ml 850/oiger Phosphorsäure wird unter Rühren 2 Stunden auf 1000 und 1 Stunde auf 1200 erhitzt. Man giesst den Kolbeninhalt auf Eis, stellt mit 400/obiger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch (pH ca. 12) und extrahiert mit Benzol. Die Benzolextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Man löst den Eindampfrückstand in Aceton, versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure und dampft erneut zur Trockne ein.
Zur Reinigung des rohen Hydrochlorids kristallisiert man zweimal aus Aceton und einmal aus einem Gemisch von Methanol/Aceton. Das so erhaltene reine 5-Äthyl- t ,3,4,9b-tetrahydro-2-methyl- 2H-indeno[l,2-c]pyridin-hydrochlorid schmilzt bei 163-168 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 35,0 g 1-Phenyl-1-(pyridyl-4)propan-1-oI- in 525 ml Methanol wird mit 41 ml Methyljodid versetzt und während 4 Stunden unter Rühren zu schwachem Sieden erhitzt. Man dampft im Rotationsverdampfer zur Trockne, löst den Rückstand in 850ml Methanol und versetzt unter Rühren portionsweise mit 36,6 g Natriumborhydrid, wobei die Temperatur durch Kühlen auf ca. 30O gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei 50 gerührt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Lösung wiederholt mit Chloroform extrahiert.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat werden die vereinigten Extrakte eingedampft und das Rohprodukt aus Benzol umkristallisiert.
Smp. 130w1320.
Beispiel 4 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-isopropyl-
2-methyl-2H-indeno [1 ,2-c]pyridin
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man aus 15,4 g 2-Methyl- 1-phenyl-1 -(1 -methyl- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl-4)-propan-1-ol und 160 ml 850/oiger Phosphorsäure die im Titel genannte Verbindung. Hydrochlorid Smp. 180-1830 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann nach dem in Beispiel 3 (Herstellung des Ausgangsmaterials) beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 83,5 g 2-Methyl- 1-phenyl-1-(pyridyl-4)propan-1-ol mit 92 ml Methyljodid in 1200 ml Methanol und Reduktion des so erhaltenen N-Methylpyridiniumjodids mit 84 g Natriumborhydrid in 2000 ml Methanol erhalten werden. Smp. 112-114 aus Benzol.
Beispiel 5 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-5-isopropyl- 2-methyl-2H-indeno[1 ,2-c] pyridin
Nachdem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man aus 20 g 2-Methyl- 1-phenyl- 1 -(1 -methyl 1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl-4)propen-1 in 200 ml 85O/oiger Phosphorsäure 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-isopropyl- 2-methyl-2H-indeno[l,2-c]pylidin.
Smp. des Hydrochlorids 180-183 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
20 g 2-Methyl-1-phenyl-1-(1-methyl 1,2,3 ,6-tetrahydropyridyl-4)propan-1-ol werden bei Zimmertemperatur 2112 Stunden mit 200 ml 470/obiger Bromwasserstoffsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und bis zur stark alkalischen Reaktion (pH ca.11) mit Kaliumkarbonat versetzt. Die freigesetzte Base wird mit Äther extrahiert, die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch Destillation bei vermindertem Druck wird eine ätherische Lösung der Base mit der gesättigten ätherischen Lösung der berechneten Menge Maleinsäure versetzt. Das spontan kristallisierende Produkt wird durch Kristallisation aus Aceton/Äther gereinigt.
Smp. des Hydrogenmaleinates 107-1090.
Beispiel 6 2-Äthyl-1,3,4,9b-tetrahydro-
5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Die Substanz kann auf folgende Arten hergestellt werden: a) 200 ml Phosphorsäure werden bei einer Temperatur von 40 portionenweise mit 20 g rohem 1 -Äthyl-4-(a-hydroxy-a-methyl- benzyl)-1 2,3,6-tetrahydropyridin versetzt. Man rührt darauf während 40 Minuten bei 60 , giesst auf Wasser und stellt mit Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert wiederholt mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung mit einer ätherischen Lösung der berechneten Menge Fumarsäure versetzt und das ausgefallene Hydrogenfumarat durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. Das reine 2-Äthyl-1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl- 2H-indeno[l,2-c] pyridin-hydrogenfumarat schmilzt bei 156-158 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-Äthyl-4-(a-hydroxy-a- methylber.zyl)-1,23,6-tetrahydropyridin kann folgendermassen erhalten werden:
Eine Lösung von 48g 4-(a-Hydroxy-a-methylbenzyl)pyridin in 500 ml Methanol wird mit 188 g ethyljodid versetzt und während 9 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Rotationsverdampfer zur Trockne, löst den Rückstand in 1000 ml Methanol/Wasser (4:1) und versetzt unter Rühren portionenweise mit 54,6 g Natrium borhydrid, wobei die Temperatur durch Kühlen auf ca.
30 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während 5t/ Stunden bei 50 gerührt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat werden die vereinigten Extrakte eingedampft. Die äthanolische Lösung des Rückstandes wird mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt und eingedampft. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol erhält man das reine neutrale Fumarat vom Smp. 1721740.
Analog dem in Beispiel 6a) beschriebenen Verfahren können auch noch folgende Verbindungen hergestellt werden: 1,3,4,9b-Tetrahydro-2-isobutyl- 5-methyl-211-indeno[1 ,2-c]pyridin 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl2-pentyl-2H-indeno[l ,2-c] pyridin 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl 2-octyl-2ll4ndeno [1,2-c]pyridin 2-(2-Butinyl)-1,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyü2H-indeno [1,2-c]pyridin.
b) Man verfährt wie unter a) beschrieben, verwendet jedoch 1-Äthyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- 4-(a-methylenbenzyl)pyridin als Ausgangsprodukt. Das Hydrogenfumarat der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 156-158 .
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 1-Äthyl-1,2,3,6-tetrahydro- 4-(a-methylenbenzyl)pyridin kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 20 g 1 -Äthyl-4-(a-hydroxy-a-methyl- benzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 200 ml 2N Salzsäure wird während 1/2 Stunde auf 1000 erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und setzt durch Behandeln mit Kaliumkarbonatlösung und Extraktion mit Äther die Base frei.
Aus dem Rohprodukt wird nach Zugabe der berechneten Menge Maleinsäure durch Kristallisation aus Aceton/Äther das reine 1-Äthyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-(a- methylenbenzyl)pyridin-hydrogenmaleinat vom Smp. 70-72 erhalten.
Beispiel 7
1,3,4,9b-Tetrahydro-2-isopropyl-
5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Die Substanz kann auf folgende Arten hergestellt werden: a) Man verfährt wie in Beispiel 6, verwendet jedoch 20 g 1-Isopropyl-1,2,3,6-tetrahydro 4-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)pyridin in 200 ml Phosphorsäure und rührt 90 Minuten bei 300.
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 177-178 nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Das Ausgangsmaterial wird analog dem Ausgangsmaterial in Beispiel 6 aus 50 g 4-(a-Hydroxy-a-methylbenzyl)pyridin, 427 g Isopropyljodid in 1000 ml Isopropanol (17 Stunden Rückfluss) und nachfolgender Reduktion mit 56,8 g Natriumborhydrid in 800 ml Methanol/Wasser 4:1 (6 Stunden 500) hergestellt.
Neutrales Fumarat: Smp. = 161-162 aus äthanols Ather.
b) Man verfährt wie in Beispiel 6, verwendet jedoch 10 g 1-Isopropyl-1 ,2,3,6qetrahydrn- 4-(a-methylenbenzyl)pyridin in 100 ml Phosphorsäure und rührt 90 Minuten bei Zimmertemperatur. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 177-178 nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Isopropyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- 4-(a-methylenbenzyl)pyridin wird folgendermassen hergestellt:
Eine Lösung von 20g 1-Isopropyl-1 ,2,3,6-tetrnhydro- 4-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)pyridin in 200 mol 2N Salzsäure wird während 1 Stunde auf 1000 erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und setzt durch Behandeln mit Kalium karbonatlösung und Extraktion mit Äther die Base frei.
Nach Destillation des Rohproduktes (Kp 1400/0,02
Torr) wird nach Zugabe der berechneten Menge
Fumarsäure durch Kristallisation aus Äthanol das reine 1,2,3, 6-tetrahydro- 1-isopropyl- 4-(a methyienbenzyl)-pyridinhydrogenfumarat vom Smp. 157-159,5 erhalten.
Analog dem in Beispiel 7b) beschriebenen Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: 2-}Sthyl-1,3,4,9b-tetrahydro-
5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin,
1,3,4,9b-tetrahydro-2-isobutyl
5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin,
1,3,49b-tetrahydro-5-methyl-
2-pentyl-2H-indeno[1, 2-c]pyridin,
1,3, 4,9b-tetrahydro- 5-methyl-
2-octyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin, 2-(2-Butinyl)-1,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin.
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Process for the preparation of new 1,3,4,9b-tetrahydro-2H "indenotl, 2 clpyridine derivatives
Dr. Anton Ebnöther, Arlesheim, and Dr. Jean-Michel Bastian, Birsfelden, have been named as the inventor
The invention relates to a process for the preparation of new 1, 3,4,9b-tetrahydro-2Hindeno [1, 2-c] pyridine derivatives of the formula I, in which Rt is an alkyl, alkenyl or alkynyl group and R2 is a lower primary or secondary group Alkyl group and R3 stand for hydrogen, halogen or a lower alkyl group, where RJ does not mean the methyl group when R2 stands for the methyl group and R3 stands for hydrogen.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by adding compounds of the formula II in which Rt, R2 and R3 have the above meaning, or compounds of the formula III in which Rt and R3 have the above meaning, R4 and R5 each being hydrogen or a lower alkyl group where Rl does not mean the methyl groups when R3, R4 and R5 are all hydrogen, cyclized.
The cyclization is preferably carried out with the aid of strong acids. Examples of such strong acids are hydrogen bromide, phosphoric acid or methanesulfonic acid. The cyclization is carried out at an elevated temperature, preferably between about 80 and 1500, if appropriate in an inert gas atmosphere such as nitrogen.
The cyclization can, depending on the reaction conditions, lead directly to the end products of the formula I or, by splitting off water, give the intermediates of the formula III, which are then cyclized.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The alkyl groups symbolized by Rt preferably consist of 1 to 10, in particular 1 to 8, carbon atoms. The alkenyl and alkynyl groups symbolized by Rt preferably consist of 3 to 6, in particular 3 to 4, carbon atoms. The lower primary or secondary alkyl groups symbolized by R2 preferably consist of 1 to 5, in particular 1 to 3, carbon atoms. The lower alkyl groups symbolized by R3 preferably consist of 1 to 4, in particular 1 to 2, carbon atoms.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
They have salidiuretic effectiveness, as shown by diuresis experiments on rats and dogs, and can thus be used as salidiuretics for indications of various origins, e.g. B. Edema in heart failure, in pregnancy, nephropathies, liver diseases, etc. can be used. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results will be obtained with a daily dose of 1.0 to 30 mg / kg body weight; this daily dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form.
For larger mammals, the daily dose is around 5-50 mg. For oral administration, the partial doses contain about 2 to 25 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The analgesic properties of the compounds of formula I and their acid addition salts manifest themselves, for. B. in the hot plate test and by inhibiting the phenyl benzoquinone syndrome in mice.
They can therefore be used as analgesics.
The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of 1.0 to 30 mg / kg body weight; this daily dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 10-100 mg. For oral administration, the partial doses contain about 3 to 50 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
Furthermore, they show a specific inhibition of offensive aggressive behavior (influencing offensive and defensive aggression in the mouse) and can therefore be used in behavioral disorders of psychopathic, oligophrenic or psychotic origin. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of 0.07 to 2.3 mg / kg body weight; this daily dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 100 mg. For oral administration, the partial doses contain about 2 to 50 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
Finally, the compounds of the formula I and their acid addition salts also showed anti-inflammatory effects (traumatic edema in the rat) and can be used as anti-inflammatory agents or exudation inhibitors for inflammation and for edema following contusions, distortions or fractures. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of 10 to 30 mg / kg body weight; this daily dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 30 to 100 mg. For oral administration, the partial doses contain about 10 to 50 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The new compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
The compounds of the formula II can be prepared by reacting compounds of the formula IV, in which Rt, R and R3 have the above meaning and Y stands for the acid radical of a reactive ester, with sodium borohydride in a solvent, e.g. B. in a lower alcohol mixed with water, reduced.
The starting compounds of the formula IV can be prepared by reacting compounds of the formula V in which R5 has the above meaning with compounds of the formula VI or VII in which R2 has the above meaning and X stands for halogen, and the reaction products thus obtained are converted into the compounds of the formula VIII, in which R2 and R3 have the above meaning, hydrolyzed and these are quaternized by reaction with compounds of the formula IX, in which R and Y have the above meaning to give the compounds of the formula IV.
The compounds of the formula V are partly unknown and can, for. B. by reaction of compounds of the formula X with compounds of the formula XI, in which R3 has the above meaning, and subsequent hydrolysis of the complexes formed.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 8-chloro-1,3,4,9b-tetrahydro-
2,5-dimethyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine
A solution of 10 g of 1- (p-chlorophenyl) -1- (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-4) ethan-1-ol in 60 ml of 850% phosphoric acid is made up under nitrogen for 1 hour 1000 heated. It is then poured onto ice, made alkaline with potassium hydroxide and extracted with chloroform. After drying over magnesium sulfate, the chloroform solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in ethanol and the solution is acidified with ethereal hydrogen chloride, with 8-chloro-1,3,4,9b-tetrahydro-2, 5-dimethyl-2ll4ndeno [1, 2 -c] pyridine hydrochloride crystallized. After recrystallization from isopropanol, it melts at 215-2200 with decomposition.
The starting material can be prepared as follows: a) To a solution of methylmagnesium iodide (prepared from 9.6 g of magnesium turnings and 56.8 g of methyl iodide in 200 ml of ether), a solution of 43.4 g of 4- (p-chlorobenzene - Zoyl) pyridine in 130ml tetrahydrofuran added dropwise. The suspension is stirred for a further 17 hours and then stirred into 300 ml of 1001% ammonium chloride solution. It is extracted several times with chloroform, the extracts are dried with magnesium sulfate and evaporated. The remaining 1- (p-chlorophenyl) -1- (pyridyl-4) ethan-1-ol is recrystallized from isopropanol. M.p.
1550-1600.
b) 5.0 g of 1- (p-chlorophenyl) -1 - (pyridyl-4) ethan-1-ol are added in portions to a solution of 12.2 g of methyl iodide in 180 ml of methanol while cooling with ice. The mixture is stirred for a further 4 hours at 55, then evaporated completely in vacuo, the residue is taken up in 70 ml of methanol and 7.4 g of sodium borohydride are added in portions with stirring, the temperature not exceeding 500. The mixture is stirred for a further 17 hours at room temperature, then evaporated in vacuo, the residue is taken up in water and extracted several times with chloroform. After drying the extracts over magnesium sulphate, they are evaporated and the residue is recrystallized from methanol. 1- (p-Chlorophenyl) -1- (1-methyl-1 2,3,6-tetrahydropyridyl-4) ethan-1-ol with a melting point of 181-183 is obtained.
Example 2 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5,8-trimethyl-
2H-indeno [1,2-c] pyridine
A solution of 10 g of I- (p-tolyl) -1- (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-4) ethan-1-ol- in 50 ml of 470% hydrobromic acid is heated under nitrogen for 6 hours boiled under reflux. It is then diluted with 100 ml of water, the 1,3,4,9b-tetrahydro-2 '5, 8-trimethyl-2H-indenol [1,2-c] pyridine hydrobromide crystallizing. After recrystallization from water, it melts at 221-222 with decomposition.
The starting material can be prepared as follows: a) 80 ml of thionyl chloride are slowly added to 25 g of isonicotinic acid, the mixture is refluxed for 1/2 hour and evaporated in vacuo. The residue is taken up in 230 ml of toluene and 100 g of aluminum chloride are added in portions. The mixture is then refluxed for 6 hours, cooled, poured onto 500 ml of ice and 2O0 / o hydrochloric acid is added until a clear solution is obtained (approx. 200 ml). It is now made strongly alkaline (pH approx. 12) with 50 of the above potassium hydroxide solution and extracted several times with chloroform. After drying over magnesium sulfate, the mixture is evaporated and the 4- (p-tolyl) pyridine which remains is recrystallized from benzene-petroleum ether. M.p. 95-97.
b) The solution of 19.7 g of 4- (p-tolyl) pyridine in 50 ml of abs is added to a solution of methyl magnesium iodide (prepared from 4.8 g of magnesium turnings and 24.4 g of methyl iodide in 200 ml of ether) at room temperature with stirring . Tetrahydrofuran added dropwise. The suspension is stirred for a further 17 hours and then stirred into 150 mol of 100% ammonium chloride solution.
It is extracted several times with chloroform, the extracts are dried with magnesium sulfate and evaporated. The remaining l- (p-tolyl) -l- (pyridyl-4) ethan-1-ol is extracted from abs. Recrystallized ethanol. 173-1750.
c) 5.0 g of 1- (p-tolyl) -1- (pyridyl-4) ethan-1-ol are introduced in portions into a solution of 13.4 g of methyl iodide in 180 ml of methanol while cooling with ice. The mixture is stirred for a further 4 hours at 55, the reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in 80 ml of methanol, and 8.2 g of sodium borohydride are added to the solution in portions, with the temperature not exceeding 500. The mixture is then stirred for a further 17 hours at room temperature, then evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in water and the solution is extracted several times with chloroform. After the organic phase has been dried with magnesium sulfate, it is evaporated and the residue is recrystallized from acetone.
1- (p-Tolyl) -1- (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-4) ethanol 1-ol with a melting point of 150-1510 is obtained.
Example 3 5-ethyl-1,3,4,9b-tetrahydro-
2-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine
A solution of 15.4 g of 1-phenyl-1- (1-methyl-1,2,3,6 tetrahydropyridyl-4) propan-1-ol- in 160 ml of 850% phosphoric acid is heated to 1000 and for 2 hours with stirring Heated to 1200 for 1 hour. The contents of the flask are poured onto ice, made strongly alkaline (pH approx. 12) with sodium hydroxide solution above 400 and extracted with benzene. The benzene extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated in a rotary evaporator. The evaporation residue is dissolved in acetone, the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid is added and the mixture is again evaporated to dryness.
To purify the crude hydrochloride, it is crystallized twice from acetone and once from a mixture of methanol / acetone. The pure 5-ethyl-t, 3,4,9b-tetrahydro-2-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride obtained in this way melts at 163-168 (decomp.).
The starting material can be made as follows:
A solution of 35.0 g of 1-phenyl-1- (pyridyl-4) propane-1-oI- in 525 ml of methanol is mixed with 41 ml of methyl iodide and heated to a gentle boil for 4 hours while stirring. It is evaporated to dryness in a rotary evaporator, the residue is dissolved in 850 ml of methanol, and 36.6 g of sodium borohydride are added in portions with stirring, the temperature being kept at about 30 ° by cooling. The reaction mixture is stirred for 4 hours at 50 and then evaporated to dryness. The residue is taken up in water and the solution is extracted repeatedly with chloroform.
After drying over magnesium sulfate, the combined extracts are evaporated and the crude product is recrystallized from benzene.
130w1320.
Example 4 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-isopropyl-
2-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine
The process described in Example 3 gives 15.4 g of 2-methyl-1-phenyl-1 - (1-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridyl-4) propan-1-ol and 160 ml 850% phosphoric acid is the compound mentioned in the title. Hydrochloride m.p. 180-1830 (dec.).
The starting material can be prepared according to the method described in Example 3 (preparation of the starting material) by reacting 83.5 g of 2-methyl-1-phenyl-1- (pyridyl-4) propan-1-ol with 92 ml of methyl iodide in 1200 ml of methanol and reduction of the N-methylpyridinium iodide thus obtained with 84 g of sodium borohydride in 2000 ml of methanol. 112-114 from benzene.
Example 5 1, 3,4,9b-Tetrahydro-5-isopropyl-2-methyl-2H-indeno [1, 2-c] pyridine
According to the method described in Example 3, 20 g of 2-methyl-1-phenyl-1 - (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-4) propene-1 in 200 ml of 85% phosphoric acid 1,3 are obtained , 4,9b-Tetrahydro-5-isopropyl-2-methyl-2H-indeno [1,2-c] pylidine.
M.p. of the hydrochloride 180-183 (dec.).
The starting material can be made as follows:
20 g of 2-methyl-1-phenyl-1- (1-methyl 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-4) propan-1-ol are treated with 200 ml of 470 / abovementioned hydrobromic acid at room temperature for 2112 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness, the residue is taken up in water and potassium carbonate is added until the reaction is strongly alkaline (pH about 11). The released base is extracted with ether, the extracts dried over magnesium sulphate and evaporated. After the residue has been purified by distillation under reduced pressure, an ethereal solution of the base is mixed with the saturated ethereal solution of the calculated amount of maleic acid. The spontaneously crystallizing product is purified by crystallization from acetone / ether.
M.p. of hydrogen maleate 107-1090.
Example 6 2-ethyl-1,3,4,9b-tetrahydro-
5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine
The substance can be prepared in the following ways: a) 200 ml of phosphoric acid are mixed with 20 g of crude 1-ethyl-4- (a-hydroxy-a-methyl-benzyl) -1 2,3,6- at a temperature of 40. tetrahydropyridine added. The mixture is then stirred for 40 minutes at 60, poured into water and made alkaline with sodium hydroxide solution. It is extracted repeatedly with chloroform, the combined extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
The residue is dissolved in ether, an ethereal solution of the calculated amount of fumaric acid is added to the solution and the hydrogen fumarate which has precipitated is purified by recrystallization from ethanol. The pure 2-ethyl-1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrogen fumarate melts at 156-158.
The 1-ethyl-4- (a-hydroxy-a-methylber.zyl) -1,23,6-tetrahydropyridine used as the starting product can be obtained as follows:
A solution of 48 g of 4- (a-hydroxy-a-methylbenzyl) pyridine in 500 ml of methanol is mixed with 188 g of ethyl iodide and refluxed for 9 hours. It is evaporated to dryness in a rotary evaporator, the residue is dissolved in 1000 ml of methanol / water (4: 1) and 54.6 g of sodium borohydride are added in portions while stirring, the temperature being reduced to approx.
30 is held. The reaction mixture is stirred for 5 t / hours at 50 and then evaporated to dryness. The residue is taken up in water and extracted repeatedly with chloroform. After drying over magnesium sulfate, the combined extracts are evaporated. The ethanolic solution of the residue is mixed with the calculated amount of fumaric acid and evaporated. After two recrystallization from ethanol, the pure, neutral fumarate with a melting point of 1721740 is obtained.
The following compounds can also be prepared analogously to the process described in Example 6a): 1,3,4,9b-Tetrahydro-2-isobutyl-5-methyl-211-indeno [1,2-c] pyridine 1,3,4 , 9b-Tetrahydro-5-methyl2-pentyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2-octyl-2ll4ndeno [1,2-c] pyridine 2- (2-Butynyl) -1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyü2H-indeno [1,2-c] pyridine.
b) The procedure is as described under a), but 1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4- (a-methylenobenzyl) pyridine is used as the starting product. The hydrogen fumarate of the compound named in the title melts at 156-158.
The 1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro- 4- (a-methylenobenzyl) pyridine used as the starting product can be prepared as follows:
A solution of 20 g of 1-ethyl-4- (a-hydroxy-a-methylbenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine in 200 ml of 2N hydrochloric acid is heated to 1000 for 1/2 hour. It is evaporated to dryness under reduced pressure and the base is released by treatment with potassium carbonate solution and extraction with ether.
After addition of the calculated amount of maleic acid, pure 1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4- (a-methylenobenzyl) pyridine hydrogen maleate with a melting point of 70-72 is obtained from the crude product by crystallization from acetone / ether.
Example 7
1,3,4,9b-tetrahydro-2-isopropyl-
5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine
The substance can be prepared in the following ways: a) The procedure is as in Example 6, except that 20 g of 1-isopropyl-1,2,3,6-tetrahydro 4- (a-hydroxy-a-methylbenzyl) pyridine in 200 ml are used Phosphoric acid and stir for 90 minutes at 300.
The hydrogen fumarate melts at 177-178 after recrystallization from ethanol.
The starting material is analogous to the starting material in Example 6 from 50 g of 4- (a-hydroxy-a-methylbenzyl) pyridine, 427 g of isopropyl iodide in 1000 ml of isopropanol (17 hours reflux) and subsequent reduction with 56.8 g of sodium borohydride in 800 ml of methanol / Water 4: 1 (6 hours 500).
Neutral fumarate: m.p. = 161-162 from ethanol's ether.
b) The procedure is as in Example 6, except that 10 g of 1-isopropyl-1,2,3,6qetrahydrn-4- (a-methylenebenzyl) pyridine in 100 ml of phosphoric acid are used and the mixture is stirred for 90 minutes at room temperature. The hydrogen fumarate melts at 177-178 after recrystallization from ethanol.
The 1-isopropyl-1, 2,3,6-tetrahydro- 4- (a-methylenobenzyl) pyridine used as starting material is prepared as follows:
A solution of 20 g of 1-isopropyl-1,2,3,6-tetrahydro-4- (a-hydroxy-a-methylbenzyl) pyridine in 200 mol of 2N hydrochloric acid is heated to 1000 for 1 hour. It is evaporated to dryness under reduced pressure and the base is released by treatment with potassium carbonate solution and extraction with ether.
After distillation of the crude product (bp 1400 / 0.02
Torr) is added after adding the calculated amount
Fumaric acid obtained the pure 1,2,3,6-tetrahydro-1-isopropyl-4- (methylbenzyl) -pyridine hydrogen fumarate with a melting point of 157-159.5 by crystallization from ethanol.
The following compounds can also be prepared analogously to the process described in Example 7b): 2-} Sthyl-1,3,4,9b-tetrahydro-
5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine,
1,3,4,9b-tetrahydro-2-isobutyl
5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine,
1,3,49b-tetrahydro-5-methyl-
2-pentyl-2H-indeno [1, 2-c] pyridine,
1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-
2-octyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine, 2- (2-butynyl) -1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine.
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