DE1088059B - Process for the preparation of quaternary ª † -carbolinium salts which are substituted in the 1- and 9-positions - Google Patents
Process for the preparation of quaternary ª † -carbolinium salts which are substituted in the 1- and 9-positionsInfo
- Publication number
- DE1088059B DE1088059B DEC17117A DEC0017117A DE1088059B DE 1088059 B DE1088059 B DE 1088059B DE C17117 A DEC17117 A DE C17117A DE C0017117 A DEC0017117 A DE C0017117A DE 1088059 B DE1088059 B DE 1088059B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- substituted
- methyl
- indolyl
- compound
- carbolinium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Description
DEUTSCHESGERMAN
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in 1- und 9-Stellung substituierten, quaternären y-Carboliniumsalzen mit dem Kern der FormelThe invention relates to a process for the preparation of quaternary quaternaries which are substituted in the 1- and 9-positions y-carbolinium salts with the core of the formula
Die Carboline können auch weiter substituiert sein.The carbolines can also be further substituted.
Carboline werden im allgemeinen aus Indolen, und zwar aus in /3-Stellung substituierten Indolen, durch Angliederung des Pyridinringes hergestellt, beispielsweise nach dem Verfahren von Späth (Ber. deutsch, ehem. Ges., 63 [1930], S. 120).Carbolines are generally made from indoles, specifically from indoles substituted in the / 3-position, by attachment of the pyridine ring, for example by the method of Späth (Ber. Ges., 63 [1930], p. 120).
Auf diesem Wege können jedoch y-Carboline nicht gewonnen werden. Ein Verfahren zur Herstellung von y-Carbolinen aus Indolen wurde von Kiang und Mitarbeitern (Journ. Chem. Soc, 1956, S. 1319) beschrieben. Dabei wird ein a-(2-Aminophenyl)-indol mit Acetanhydridzu einem Benz-[a]-4-methyl-y-carbolin kondensiert. Dieses Verfahren ist nur in beschränktem Umfange anwendbar, insbesondere gestattet es nur, Carboline mit ankondensiertem Benzolring herzustellen.However, γ-carbolines cannot use this route be won. A method for making γ-carbolines from indoles was developed by Kiang and coworkers (Journ. Chem. Soc, 1956, p. 1319). An α- (2-aminophenyl) indole is added with acetic anhydride a benz- [a] -4-methyl-γ-carboline condensed. This method is only applicable to a limited extent, in particular it only allows Carboline with to produce fused benzene ring.
Es wurde nun ein allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung von in 1- und 9-Stellung substituierten, quaternären y-Carboliniumsalzen gefunden. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man entwederIt has now been a generally applicable process for the preparation of 1- and 9-substituted, quaternary γ-carbolinium salts found. It is through it marked that one either
a) eine N-substituierte, in /?-Stellung unsubstituierte a-Indolyl-metallverbindung mit einem Keton umsetzt, das in /?-Stellung zur Carbonylgruppe eine tertiäre Aminogruppe aufweist, und das Reaktionsprodukt mit Formaldehyd und einem sekundären Amin reagieren läßt, oder daß mana) an N-substituted, unsubstituted in /? - position a-indolyl metal compound reacts with a ketone, which has a tertiary amino group in /? - position to the carbonyl group, and the reaction product with Formaldehyde and a secondary amine can react, or that one
b) eine N-substituierte a-Indolyl-metallverbindung, die in ß-Steilung durch eine tertiäre Aminomethylgruppe substituiert ist, mit einem Keton umsetzt, das in /S-Stellung zur Carbonylgruppe eine tertiäre Aminogruppe aufweist, und anschließend die nach a) oder b) erhalteneb) an N-substituted α-indolyl metal compound which is substituted in β-S division by a tertiary aminomethyl group with a ketone which has a tertiary amino group in the / S position to the carbonyl group, and then the one according to a) or b) received
Verfahren zur HerstellungMethod of manufacture
von in 1- und 9-Stellung substituierten,of substituted in the 1- and 9-positions,
quaternären y-Carboliniumsalzenquaternary γ-carbolinium salts
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)Applicant:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10Representative: Dipl.-Ing. E. Splanemann, patent attorney,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Sdrweiz vom 11. Juli 1957Claimed priority:
South Switzerland of July 11 , 1957
Dr. Karl Hoffmann, Binningen,
Dr. Jindrich Kebrle und Dr. Alberto Rossi,Dr. Karl Hoffmann, Binningen,
Dr. Jindrich Kebrle and Dr. Alberto Rossi,
Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt. wordenBasel, Switzerland),
are named as inventors. been
Mannichbase mit quaternisierenden Mitteln behandelt und die so entstandene, in α-Stellung substituierte /3-AmmoniummethyHndolylverbindung entweder durch Erhitzen auf etwa 1000C in Gegenwart von Wasser oder einem organischen Lösungsmittel cyclisiert und aro~ matisiert und in solchen Fällen, wo nur Cyclisierung zu l-Oxy-l,2,3,4-tetrahydro-y-carboHniumverbindungen eintritt, diese durch Erhitzen auf ihre Schmelztemperatur aromatisiert. Die Reaktion läßt sich beispielsweise durch folgendes Schema, ausgehend von l-Methyl-indolyl-(2)-lithium und Diäthylaminoaceton, veranschaulichen.Mannich base treated with quaternizing agents and the resulting, α-substituted / 3-ammonium methyndolyl compound either by heating to about 100 0 C in the presence of water or an organic solvent and aromatized and in those cases where only cyclization to 1 -Oxy-l, 2,3,4-tetrahydro-y-carboHniumverbindungen occurs, these aromatized by heating to their melting temperature. The reaction can be illustrated, for example, by the following scheme, starting from 1-methyl-indolyl- (2) -lithium and diethylaminoacetone.
+ CH3COCH2N;+ CH 3 COCH 2 N;
009 589/420009 589/420
CH2OCH 2 O
ην;ην;
XH3
XH,XH 3
XH,
CH,CH,
CH3.CH 3 .
HXHX
CH3J- CH 3 J -
OH | ^X2H5 j-I /-CH2 OH | ^ X 2 H 5 j- I / -CH 2
CH3 CH3
IVCH 3 CH 3
IV
1QO°1QO °
CHCH
220°220 °
N-C3H8 NC 3 H 8
VIVI
Als Ausgangsmaterial verwendet man entweder in /?-Stellung unsubstituierte oder in /J-Stellung durch eine tertiäre Aminomethylgruppe substituierte a-Indolyllithiumverbindungen, die in 1-Stellung substituiert sind, in erster Linie durch unsubstituierte oder substituierte Alkylreste, wie den Methyl- oder Diäthylamino-äthylrest. Die a-Indolyl-metallverbindung, beispielsweise a-Lithium-1-methyHndol, wird mit dem Keton in an sich bekannter Weise umgesetzt. Man arbeitet mit gegenüber metallorganischen Verbindungen inerten Lösungsmitteln, wie Äther, Dioxan oder Benzol.The starting material used is either unsubstituted in /? - position or in / J-position by a tertiary aminomethyl group substituted a-indolyllithium compounds, which are substituted in the 1-position, primarily by unsubstituted or substituted ones Alkyl radicals, such as the methyl or diethylamino-ethyl radical. The a-indolyl metal compound, for example a-lithium-1-methyHndol, is reacted with the ketone in a manner known per se. One works with opposed to organometallic Compounds of inert solvents such as ether, dioxane or benzene.
Ketone, die in /J-Stellung zur Carbonylgruppe eine
tertiäre Aminogruppe aufweise^ sind insbesondere a-Aminoketone; das tertiäre Stickstoffatom kann aber
auch zum Kern eines Ringsystems gehören, wie beispielsweise im Pyridin. Die Ketone können der aliphatischen,
alicyclischen, fettaromatischen oder heterocyclischen Reihe angehören und beliebig substituiert sein. Als
Substituenten am Stickstoff kommen z. B. Alkyl- und/oder Aralkyl- und/oder Cycloalkylgruppen und ferner Alkylengruppen,
vor allem solche, die mit dem Aminostickstoff zusammen einen Piperidin-, Pyrrolidin-, Piperazin- oder
MorphoJinring bilden, in Betracht.
. Die bei der Reaktion einer N-substituierten, in /?-Stellung
unsubstituierten a-Indolyl-metallverbindung mit einem der genannten Ketone gebildete, in α-Stellung
substituierte Indolverbindung (z.B. eine Verbindung der Formelll) wird in an sich bekannter Weise nach
Mannich mit Formaldehyd und einem sekundären Amin, vorzugsweise Dimethylamin, in die entsprechende
Mannichbase (z.B. eine Verbindung der Formel III)
übergeführt. Bei der Behandlung der Base mit quaternisierenden Mitteln wird überraschenderweise ausschließlich
die Aminomethylgruppe in /3-Stellung des Indols in
eine Ammoniumgruppierung übergeführt (wie z.B. in der Verbindung der Formel IV). Quaternisierende Mittel
sind z.B. Alkylhalogenide oder -sulfate, wie Methyl]odid
oder Dimethylsulfat. Beim Erhitzen der ß-Ammowummethyl-indolylverbindung
auf etwa lOOX in Gegenwart von Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie
Tetralin, wird ein tertiäres Amin abgespalten unter gleichzeitiger Verknüpfung der Methylengruppe mit dem
Stickstoff in /3-Stellung der Seitenkette. Ist dieser Stickstoff
ein Glied eines ungesättigten Systems, wie z.B. des Pyridinringes, so erfolgt gleichzeitig die Aromatisierung;
gehört dieser Stickstoff aber einem gesättigten System an, z.B. einer tertiären Aminoalkylgruppe, so muß die bei
der Cyclisierung gebildete l-Oxy-l^A^-tetrahydro-ycarboüniumverbindung
durch Erhitzen auf ihre Schmelztemperatur aromatisiert werden. Die in α-Stellung substituierte
/3-Ammoniummethyl-indolylverbindung (z.B.
eine Verbindung der Formel IV) kann aber auch durch Erhitzen auf etwa 2300C in einer Stufe in das vollaromatische, quaternäre y-Carboliniumsalz übergeführt
werden.Ketones which have a tertiary amino group in the / J position to the carbonyl group are in particular α-amino ketones; however, the tertiary nitrogen atom can also belong to the nucleus of a ring system, for example in pyridine. The ketones can belong to the aliphatic, alicyclic, fatty aromatic or heterocyclic series and can be substituted as desired. As substituents on nitrogen, for. B. alkyl and / or aralkyl and / or cycloalkyl groups and also alkylene groups, especially those which together with the amino nitrogen form a piperidine, pyrrolidine, piperazine or MorphoJinring, into consideration.
. The α-substituted indole compound formed in the reaction of an N-substituted α-indolyl metal compound unsubstituted in the /? and a secondary amine, preferably dimethylamine, converted into the corresponding Mannich base (for example a compound of the formula III). When the base is treated with quaternizing agents, surprisingly only the aminomethyl group in the / 3-position of the indole is converted into an ammonium group (as, for example, in the compound of the formula IV). Quaternizing agents are, for example, alkyl halides or sulfates, such as methyl] odide or dimethyl sulfate. When the ß-Ammowum methyl-indolyl compound is heated to about 100% in the presence of water or an organic solvent such as tetralin, a tertiary amine is split off with simultaneous linkage of the methylene group with the nitrogen in the / 3-position of the side chain. If this nitrogen is a member of an unsaturated system, such as the pyridine ring, aromatization takes place at the same time; but if this nitrogen belongs to a saturated system, for example a tertiary aminoalkyl group, the 1-oxy-1 ^ A ^ -tetrahydro-carbonium compound formed during the cyclization must be aromatized by heating to its melting temperature. The substituted in α-position / 3-methyl-ammonium indolylverbindung (for example, a compound of formula IV) but can also be converted by heating to about 230 0 C in a stage in the wholly aromatic quaternary y-Carboliniumsalz.
Die verfahrensgemäß erhaltenen y-Carboliniumsalze können in üblicher Weise in Salze anderer Säuren übergeführt werden, wie z.B. in Salze der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure,, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure,Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure.The γ-carbolinium salts obtained according to the process can be converted in the usual way into salts of other acids, e.g. into salts of hydrohalic acids, Sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, Malonic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Oxyethanesulfonic acid, benzene or toluenesulfonic acid.
Die Verfahrensprodukte können auf den verschiedensten
Gebieten Verwendung finden; sie dienen insbesondere zur Herstellung von Heilmitteln.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.The products of the process can be used in a wide variety of fields; they are used in particular for the manufacture of medicinal products.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
a) l-(N-Methyl-a-indolyl)-l-oxy-l-methyl-2-diäthylaminoäthan (II).a) l- (N-methyl-a-indolyl) -l-oxy-l-methyl-2-diethylaminoethane (II).
Zu 180 ml einer l,12normalen, ätherischen n-Butyllithiumlösung werden 26,2 g N-Methylindol, gelöst in SO ml wasserfreiem Äther, unter Rühren zugetropft, wonach 2 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Nun werden 25,8 g Diäthylaminoaceton, gelöst in 50 ml Äther, unter Rühren zugetropft; nach beendetem Zutropfen wird 2 Stunden unter Rückfluß weitergekocht. Die ätherische Lösung wird darauf vorsichtig mit 50 ml Wasser versetzt, von der wäßrigen Schicht abgetrennt und die im Äther gelösten Basen durch Schütteln mit 50 ml 2 normaler, wäßriger Salzsäure ausgezogen. Die in der abgetrennten, salzsauren, wäßrigen Schicht durch Natronlauge freigesetzten Basen werden in 100 ml Äther aufgenommen, mit Magnesiumsulfat getrocknet undTo 180 ml of a 1.12 normal, essential n-butyllithium solution are 26.2 g of N-methylindole dissolved in SO ml of anhydrous ether are added dropwise with stirring, after which the mixture is refluxed for 2 hours. so 25.8 g of diethylaminoacetone, dissolved in 50 ml of ether, are added dropwise with stirring; after the end of the dropping the mixture is refluxed for a further 2 hours. The essential solution is then carefully mixed with 50 ml Water is added, separated from the aqueous layer and the bases dissolved in the ether are shaken with Extracted 50 ml of 2 normal aqueous hydrochloric acid. Those in the separated, hydrochloric, aqueous layer through Sodium hydroxide solution released bases are taken up in 100 ml of ether, dried with magnesium sulfate and
ϊ 088 059ϊ 088 059
nach Entfernen des Lösungsmittels im Hochvakuum destilliert. Die Fraktion, die zwischen 140 und 143° bei 0,02 Torr überdestilliert (21g), ist die Indolbase der Formelafter removal of the solvent distilled in a high vacuum. The fraction that is between 140 and 143 ° at 0.02 Torr distilled over (21g), the indole base is the formula
IIII
sich unter Abspaltung von Triethylamin und Wasser sukzessiv verändert.changes successively with elimination of triethylamine and water.
d) l^-Dimethyl-l-oxy-S.S-diäthyl-l^.SA-tetrahydroy-'carbolinium-jodid (V)d) l ^ -Dimethyl-l-oxy-S.S-diethyl-l ^ .SA-tetrahydroy-'carbolinium-iodid (V)
5 g der Verbindung IV werden in 30 ml Wasser so lange gekocht, bis praktisch kein Trimethylamin mehr abgespalten wird. Beim Abkühlen der wäßrigen Lösung kristallisiert das Tetrahydro-y-carbolinsalz der Formel5 g of compound IV are boiled in 30 ml of water until trimethylamine is practically no longer split off will. When the aqueous solution cools, the tetrahydro-γ-carboline salt of the formula crystallizes
C2H5 C 2 H 5
Sie bildet ein kristallisiertes Chlorhydrat, welches bei 127 bis 128° schmilzt, und ein kristallisiertes Pikrat; F. 169 bis 170°.It forms a crystallized hydrochloride, which melts at 127 to 128 °, and a crystallized picrate; F. 169 to 170 °.
b) 1 - (N - Methyl - β - dimethylaminomethyl - α - indolyl)-l-oxy-l-methyl-2-diäthylaminoäthan (HI)b) 1 - (N - methyl - β - dimethylaminomethyl - α - indolyl) -l-oxy-l-methyl-2-diethylaminoethane (HI)
Eine Mischung von 18 ml 25°/oiger wäßriger Dimethylaminlösung und 20 ml Eisessig wird mit 7,5 ml 4Q0/0iger wäßriger Formaldehydlösung vermischt und unter Rühren mit 23,5 g der Verbindung II versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde auf 50° erwärmt, dann 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, darauf mit 20°/0iger Natronlauge stark alkalisch gemacht und zweimal mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Der ätherische Auszug wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abdestillieren des Äthers im Hochvakuum bei 0,2 Torr destilliert. Das Reaktionsprodukt III der FormelA mixture of 18 ml of 25 ° / o aqueous solution of dimethylamine and 20 ml of glacial acetic acid is mixed 0 aqueous formaldehyde solution containing 7.5 ml 4Q 0 / and under stirring with 23.5 g of the compound II added. The reaction mixture is warmed to 50 ° for 1 hour, then left to stand for 24 hours at room temperature, then made strongly alkaline with 20 ° / 0 strength sodium hydroxide solution and extracted twice with 100 ml of ether. The essential extract is dried with magnesium sulfate and, after the ether has been distilled off, distilled in a high vacuum at 0.2 torr. The reaction product III of the formula
CH3 CH3 CH 3 CH 3
mit 1 Mol Kristallwasser in einer Ausbeute von 93 % der ao Theorie aus. Es besitzt, vorsichtig erhitzt, einen dreifachen Schmelzpunkt, und zwar bei 140, 216 und 310°.with 1 mol of water of crystallization in a yield of 93% of the ao theory. If heated carefully, it has a threefold Melting point, namely at 140, 216 and 310 °.
e) l,9-Dimethyl-3-äthyl-y-carbounium-jodid (VI)e) l, 9-dimethyl-3-ethyl-y-carbounium iodide (VI)
5 g der Verbindung V werden im Vakuum in einem Ölbad 15 Minuten auf 230° erhitzt, wobei Wasser und Äthan abgespalten werden. Das kristalline Reaktionsprodukt, aus Wasser umkristallisiert, schmilzt bei 310° und ist das l,9-Dimethyl-3-äthyl-y-carboliniumjodid der Formel5 g of the compound V are heated to 230 ° in vacuo in an oil bath for 15 minutes, with water and Ethane are split off. The crystalline reaction product, recrystallized from water, melts at 310 ° and is the l, 9-dimethyl-3-ethyl-y-carbolinium iodide of the formula
CH,CH,
IIIIII
CH3 CH3 CH 3 CH 3
Dieses Produkt wird auch erhalten, wenn man 1 g des unter c) beschriebenen l-(N-Methyl-/3-trimethylammoniummethyl-a-indolyl) -1 -oxy-1 -methyl-2-diäthylaminoäthan-jodids (IV) in 4 ml o-Nitrotoluol 3 Minuten auf 230p erhitzt, dann abkühlt, viermal mit je 1 ml Wasser ausschüttelt, die wäßrige Lösung mit Äther wäscht, das Wasser abdampft und den Rückstand aus Wasser oder Alkohol umkristallisiert.This product is also obtained if 1 g of the l- (N-methyl- / 3-trimethylammoniummethyl-a-indolyl) -1 -oxy-1-methyl-2-diethylaminoethane iodide (IV) described under c) in 4 ml of o-nitrotoluene heated to 230 p for 3 minutes, then cooled, shaken out four times with 1 ml of water each time, the aqueous solution was washed with ether, the water evaporated and the residue was recrystallized from water or alcohol.
destilliert als dickes öl bei 190°. Die Ausbeute beträgt 23,8 g.distilled as a thick oil at 190 °. The yield is 23.8 g.
c) l-(N-Methyl-j3-trimethylammoniummethyl-a-indolyl)-l-oxy-l-methyl-2-diäthylaminöäthan-j odid (IV)c) l- (N-methyl-j3-trimethylammoniummethyl-a-indolyl) -l-oxy-l-methyl-2-diethylaminoethane-j odid (IV)
Eine Lösung von 10 g der Verbindung III in 50 ml wasserfreiem Aceton wird mit 10 ml Methyljodid vermischt. In kurzer Zeit scheidet sich nahezu quantitativ das Monojodmethylat IV der FormelA solution of 10 g of compound III in 50 ml of anhydrous acetone is mixed with 10 ml of methyl iodide. The monoiodomethylate IV of the formula separates almost quantitatively in a short time
a) 1 -Diäthylamino^-oxy^- (N-methyl-a-indolyl) cyclohexan (VII)a) 1-Diethylamino ^ -oxy ^ - (N-methyl-a-indolyl) cyclohexane (VII)
5<J Die Umsetzung des N-Methynndol-a-lithiums (I) mit a-Diäthylamino-cyclohexanon zu dem 1-Diäthylamino-2-oxy-2-(N-methyl-a-indolyl)-cyclohexanol der Formel5 <J The implementation of N-Methynndol-a-lithiums (I) with α-Diethylamino-cyclohexanone to 1-diethylamino-2-oxy-2- (N-methyl-α-indolyl) -cyclohexanol the formula
CH3 CH 3
VIIVII
CHCH
IVIV
erfolgt analog der im Beispiel 1, a) beschriebenen Umsetzung mit Diäthylamino-aceton. Die Indolbase kann durch Destillieren gereinigt werden; sie läßt sich aus 65' Petroläther kristallisieren und schmilzt bei 84°.takes place analogously to the reaction described in Example 1, a) with diethylamino-acetone. The indole base can be purified by distillation; she lets herself out 65 'petroleum ether crystallizes and melts at 84 °.
CH3 CH 3
b) l-Diäthylamino-2-oxy-2-(N-methyl-^-dimethylaminomei!hyl-a-indolyl)-cyclohexan (VIII)b) 1-Diethylamino-2-oxy-2- (N-methyl - ^ - dimethylaminomei! hyl-a-indolyl) -cyclohexane (VIII)
Verfährt man analog wie bei der Synthese der Verkristallin aus. Dieses Jodid schmilzt nicht scharf,-da es 70 bindung III, indem man die Verbindung VII mit Di- If one proceeds analogously to the synthesis of the Verkristallin from. This iodide does not melt sharply, since it is bond III by adding compound VII with di-
Diethylamin und Formaldehyd reagieren läßt, so gelangt man zu der Mannichbase VIII der FormelLets diethylamine and formaldehyde react, the Mannich base VIII of the formula is obtained
CH,CH,
a) l-(N-Methyl-a-indolyl)-l-oxy-l-methyl-2-(benzyl-äthylamino)~äthan (XII)a) 1- (N-methyl-a-indolyl) -l-oxy-1-methyl-2- (benzyl-ethylamino) -ethane (XII)
Die Indolbase XII der FormelThe indole base XII of the formula
VIIIVIII
IOIO
CH.CH.
die sich aus Methanol kristallisieren läßt und bei 86° schmilzt.which can be crystallized from methanol and melts at 86 °.
c) l-Diäthylamino-2-oxy-2-(N-methyl-/S-trimethylammoniummethyl-a-indolylj-cyclohexan-jodidpX) c) l-diethylamino-2-oxy-2- (N-methyl- / S-trimethylammoniummethyl-a-indolylj-cyclohexane-iodidepX)
Wird die Mannichbase VIII in Aceton oder Äther mit ao 1 bis2 MolMethyljodidbehandelt, so fällt das Jodmethylat der FormelIf the Mannich base VIII is treated in acetone or ether with ao 1 to 2 mol of methyl iodide, the iodine methylate precipitates the formula
CH3 CH 3
XIIXII
wird in analoger Weise wie die im Beispiel 1, a) beschriebene Indolbase II hergestellt durch Umsetzung von N-Methyl-indoI-a-lithium (I) mit Benzyl-äthyl-aminoaceton. Sie läßt sich durch Destillation im Hochvakuum oder Umkristallisieren aus Petroläther reinigen. F. 71°. Ausbeute: 43,5% der Theorie.is prepared in a manner analogous to the indole base II described in Example 1, a) by reacting N-methyl-indoI-a-lithium (I) with benzyl-ethyl-aminoacetone. It can be purified by distillation in a high vacuum or recrystallization from petroleum ether. F. 71 °. Yield: 43.5% of theory.
b) l-(N-Methyl-jff-dimethylaminomethyl-a-indolyl)-l-oxy-l-methyI-2-(benzyl-äthylamino)-äthan (XIII)b) 1- (N-methyl-jff-dimethylaminomethyl-a-indolyl) -l-oxy-1-methyl-2- (benzyl-ethylamino) -ethane (XIII)
Die Mannichbase XIII der FormelThe Mannich base XIII of the formula
CHCH
CH3 CH 3
IXIX
3030th
35 aus der Lösung kristallin aus; es schmilzt unscharf bei etwa 170° unter Zersetzung. 35 crystalline from the solution; it melts indistinctly at around 170 ° with decomposition.
o.llb-octahydro-benzo-taj-y-carbohnium-jodid (X)o.llb-octahydro-benzo-taj-y-carbohnium-iodid (X)
Die Cyclisierung des Jodmethylats IX zur VerbindungX wird unter den gleichen Bedingungen, wie sie für die Synthese der Verbindung V im Beispiel 1, d) beschrieben wurden, durchgeführt.The cyclization of the iodine methylate IX to the compound X is under the same conditions as described for the synthesis of the compound V in Example 1, d) have been performed.
Die quaternäre Base X der FormelThe quaternary base X of the formula
.© ^C2H5 OH ι ^CH, J . © ^ C 2 H 5 OH ι ^ CH, J
XIIIXIII
wird analog der Base III aus der Verbindung XII durch Behandeln mit Diethylamin und Formaldehyd erhalten (Ausbeute: 98°/0 der Theorie). Die Base ist bei Zimmertemperatur ein dickflüssiges Öl, das sich im Kugelrohr bei einem Druck von 0,1 Torr und 160° destillieren läßt.is analogous to the Base III by treatment with diethylamine and formaldehyde obtained from the compound XII (yield: 98 ° / 0 of theory). The base is a viscous oil at room temperature, which can be distilled in a bulb tube at a pressure of 0.1 Torr and 160 °.
c) l-(N-Methyl-/S-dimethylammoniummethyl-a-in-c) l- (N-methyl- / S-dimethylammoniummethyl-a-in-
dolyl)-l-oxy-l-methyl-2-(benzyl-äthyl-amino)-äthan-dolyl) -l-oxy-l-methyl-2- (benzyl-ethyl-amino) -ethane-
jodid (XIV)iodid (XIV)
Das quaternäre JodidXIV der FormelThe quaternary iodide XIV of the formula
CH.CH.
CH.CH.
läßt sich aus Wasser Umkristallisieren und schmilzt bei 222 bis 224° unter Gasentwicklung.can be recrystallized from water and melts at 222 to 224 ° with evolution of gas.
e) 5-Äthyl-ll-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-benzo-[a]-y-carboÜnium-jodid (XI)e) 5-Ethyl-II-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo [a] -y-carbonium iodide (XI)
Erhitzt man 1 g der Verbindung X in 4 ml o-Nitrotoluol für 3 Minuten auf 230° und kühlt danach ab, so erhält man feine Nadeln, die, aus Methanol umkristallisiert, bei 258° schmelzen und die StrukturIf 1 g of compound X is heated in 4 ml of o-nitrotoluene for 3 minutes to 230 ° and then cooled, so fine needles are obtained which, recrystallized from methanol, melt at 258 ° and the structure
CH.CH.
•e• e
XIXI
CH3 CH 3
besitzen. .own. .
wird auf die im Beispiel 1, c) beschriebene Art und Weise durch Behandeln der Verbindung XIII in ätherischer Lösung mit Methyl] odid in nahezu quantitativer Ausbeute hergestellt. Das Salz ist kristallin, schmilzt aber unter Zersetzung, ohne einen definierten scharfen Schmelzpunktis in the manner described in Example 1, c) by treating the compound XIII in an ethereal manner Solution with methyl] odide produced in almost quantitative yield. The salt is crystalline, but melts under Decomposition without a defined sharp melting point
zu besitzen. _ :.._..'to own. _: .._ .. '
d) 1 ,g-Dimethyl-l-oxy-S-benzyl-S-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-carbolinium-j odid (XV)d) 1, g-Dimethyl-1-oxy-S-benzyl-S-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-carbolinium-j odid (XV)
Das quaternäre Tetrahydro-y-carbolinderivat XV der Formel . ■The quaternary tetrahydro-γ-carboline derivative XV of Formula. ■
XVXV
e) l,9-Dimethyl-3-äthyl-y-carboh^iium-jodid (VI)e) l, 9-dimethyl-3-ethyl-y-carboh ^ iium-iodid (VI)
Beim Erhitzen der Verbindung XV auf Schmelztemperatur wird unter Abspaltung von Toluol und Wasser das Carboliniumsalz VI (s. Beispiel 1, e) gebildet (Ausbeute 70%).When compound XV is heated to the melting temperature the carbolinium salt VI (see Example 1, e) is formed with elimination of toluene and water (Yield 70%).
a) (N-Methyl-a-indolyl)-(2-pyridyl)-oxymethylmethan (XVI)a) (N-methyl-a-indolyl) - (2-pyridyl) -oxymethylmethane (XVI)
Eine Lösung von 26,2 g N-Methyl-indol in 100 ml absolutem Äther wird tropfenweise mit 220 ml einer 1,02 normalen, ätherischen n-Butyl-lithiumlösung versetzt. Nachdem man 4 Stunden unter Rückfluß< gekocht hat, kühlt man auf 0° ab und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 24,2 g 2-Acetylpyridin in 100 ml absolutem Äther.A solution of 26.2 g of N-methyl-indole in 100 ml of absolute ether is mixed dropwise with 220 ml of a 1.02 normal, essential n-butyl-lithium solution. After having boiled for 4 hours under reflux, 'cooled to 0 ° and treated dropwise with a solution of 24.2 g of 2-acetylpyridine in 100 ml of absolute ether.
Die Reaktionsmischung wird, nachdem sie noch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht wurde, unter Schütteln in ein Gemisch von 200 g Eis und 240 ml 2n-Salzsäure gegossen; man trennt die wäßrige Schicht ab, macht sie mit Natronlauge alkalisch und nimmt das ausgeschiedene Öl in Äther auf. Der Rückstand der eingedampften, ätherischen Lösung erstarrt beim Abkühlen auf Zimmertemperatur, und nach dem Umkristallisieren aus Essigester—Petroläther erhält man 27 g des (N-Methyla-indolyl)-(2-pyridyl) -oxy-methyl-methans der FormelAfter refluxing for a further 3 hours, the reaction mixture is shaken in poured a mixture of 200 g of ice and 240 ml of 2N hydrochloric acid; the aqueous layer is separated off and made alkaline with caustic soda and absorbs the separated oil in ether. The residue of the evaporated, ethereal solution solidifies on cooling to room temperature, and after recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether 27 g of (N-methyla-indolyl) - (2-pyridyl) are obtained -oxy-methyl-methane of the formula
Natronlauge alkalisch und nimmt das ausgeschiedene Öl in Äther auf.Caustic soda is alkaline and absorbs the excreted oil in ether.
Der Ätherrückstand erstarrt, und beim Umkristallisieren aus einem Essigester-Petroläther-Gemisch erhält man in 90°/0iger Ausbeute das [N-Methyl-/?-(dimethylamino-methyl) -a-indolyl] - (2-pyridyl) -oxy-methyl-methan der FormelThe ether residue solidified, and upon recrystallization from a Essigester-petroleum ether mixture is obtained in 90 ° / 0 yield the [N-methyl - /? - (dimethylamino-methyl) -a-indolyl] - (2-pyridyl) oxy -methyl-methane of the formula
wird auf die im Beispiel 1 d) beschriebene Weise durch Aufkochen der wäßrigen Lösung der Verbindung XLV in 95°/0iger Ausbeute hergestellt. Es schmilzt bei 220° unter Zersetzung.is prepared as described d) in Example 1, by boiling the aqueous solution of the compound XLV in 95 ° / 0 yield. It melts at 220 ° with decomposition.
CH,CH,
XVIIXVII
als farblose Kristalle; F. 119 bis 121°.as colorless crystals; 119 to 121 °.
Dieses Produkt kann auch auf folgende Weise hergestellt werden: Eine Lösung von 18,8 g N-Methyl-/9-(dimethylamino-methyl)4ndol in 70 ml absolutem Äther wird unter Stickstoff mit 80 ml einer 1,4 normalen, ätherischenThis product can also be made in the following ways be: A solution of 18.8 g of N-methyl- / 9- (dimethylamino-methyl) 4ndole in 70 ml of absolute ether, under nitrogen, 80 ml of a 1.4 normal, ethereal
ag n-Butyl-lithiumlösung versetzt. Man kocht 4 Stunden unter Rückfluß, kühlt auf 0° ab, versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 12,1 g 2-Acetyl-pyridin in 70 ml absolutem Äther und kocht nochmals 3 Stunden unter Rückfluß.ag n-butyllithium solution added. Cook for 4 hours under reflux, cools to 0 °, a solution of 12.1 g of 2-acetylpyridine in 70 ml is added dropwise absolute ether and reflux for another 3 hours.
o0 Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionslösung in Eis und extrahiert mit Äther. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen festen Rückstand, welcher aus einem Essigester-Petroläther-Gemisch umkristallisiert wird; das [N-Methyl-/3-(dimethylamino-o 0 After cooling, the reaction solution is poured into ice and extracted with ether. After evaporation of the solvent, a solid residue is obtained which is recrystallized from an ethyl acetate-petroleum ether mixture; the [N-methyl- / 3- (dimethylamino-
o5 methyl) - α - indolyl] - (2 - pyridyl) - oxy - methyl - methan schmilzt bei 119 bis 121°.o 5 methyl) - α - indolyl] - (2 - pyridyl) - oxy - methyl - methane melts at 119 to 121 °.
c) pST-Methyl-/3-(trimethylammonium-methyl)-c) pST-methyl- / 3- (trimethylammonium-methyl) -
a-indolyl]-(2-pyridyl)-oxy-methyl-methanjodid (XVIII)a-indolyl] - (2-pyridyl) -oxy-methyl-methane iodide (XVIII)
Versetzt man eine ätherische Lösung von 12 g der Verbindung XVII mit einer Lösung von 6 g Methyljodid in 50 ml Äther, so erhält man nach 12stündigem Stehen fast quantitativ ein farbloses Kristallpulver, bestehend aus [N-Methyl-/S-(trimethyl-ammonium-methyl)-a-indolyl]-(2-pyridyl)-oxy-methyl-methan-jodid der FormelAn ethereal solution of 12 g of compound XVII is mixed with a solution of 6 g of methyl iodide in 50 ml of ether, a colorless crystal powder is obtained almost quantitatively after standing for 12 hours from [N-methyl- / S- (trimethyl-ammonium-methyl) -a-indolyl] - (2-pyridyl) -oxy-methyl-methane-iodide the formula
CH3 CH 3
XVIXVI
als farblose Kristalle; F. 123 bis 125°.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 177°.as colorless crystals; 123 to 125 °.
The hydrochloride melts at 177 °.
b) [N-Methyl-/?- (dimethylaminomethyl) -a-indolyl] (2-pyridyl)-oxy-methyl-methan (XVII)b) [N-methyl - /? - (dimethylaminomethyl) -a-indolyl] (2-pyridyl) -oxy-methyl-methane (XVII)
11 ml Eisessig werden unter Kühlung und Rühren zunächst mit 10 ml 25°/0iger, wäßriger Dimethylaminlösung, dann bei 5° mit einer wäßrigen, 40°/0igen Formalinlösung versetzt. Man gibt nun auf einmal unter energischem Rühren 12,6 g der Verbindung XVI hinzu, erwärmt 30 Minuten auf 60°, wobei eine klare Lösung entsteht. Nachdem man 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehenheß, stellt «man die Reaktionslösung mit11 ml of glacial acetic acid are added under cooling and stirring, first with 10 ml of 25 ° / 0 strength aqueous dimethylamine solution, then at 5 ° with an aqueous, 40 ° / 0 formalin solution. 12.6 g of compound XVI are then added all at once with vigorous stirring, and the mixture is heated to 60 ° for 30 minutes, a clear solution being formed. After standing for 12 hours at room temperature, the reaction solution is added
XVIIIXVIII
welches sich bei Temperaturen oberhalb 100° unter Trimethylaminabspaltung in das unter d) beschriebene 11, ^-Dimethyl-pyrido-ßjl-bj-y-carboHmum-j odid umwandelt. which at temperatures above 100 ° with elimination of trimethylamine into that described under d) 11, ^ -Dimethyl-pyrido-ßjl-bj-y-carboHmum-j odid converts.
d) 11,12-Dimethyl-pyrido- [2,1 -b] -y-carbolinium-j odid
(XIX)d) 11,12-dimethyl-pyrido- [2,1 -b] -y-carbolinium iodide
(XIX)
Eine Suspension von 7,5 g der Verbindung XVIII inA suspension of 7.5 g of the compound XVIII in
100 ml Äthylenglykol-diäthyläther wird 10 Minuten auf 100° erhitzt, wobei nach wenigen Sekunden alles in Lösung100 ml of ethylene glycol diethyl ether is heated to 100 ° for 10 minutes, after which everything is in solution after a few seconds
009 589/420009 589/420
geht und aus der gelben Lösung sich das 11,12-Dimethylpyrido-[2,l-b]-y-carbolimum-jodid der Formelgoes and from the yellow solution the 11,12-dimethylpyrido- [2, l-b] -y-carbolimum iodide the formula
XIXXIX
1010
in gelben Nadeln ausscheidet: Zersetzungspunkt 340°. Die Ausbeute beträgt 67% der Theorie. Das neue Salz kann aus einem Wasser-Alkohol-Gemisch (1 : 1) umkristallisiert werden.Excretes in yellow needles: decomposition point 340 °. The yield is 67% of theory. The new salt can be recrystallized from a water-alcohol mixture (1: 1).
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1200950X | 1957-07-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1088059B true DE1088059B (en) | 1960-09-01 |
Family
ID=4562687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEC17117A Pending DE1088059B (en) | 1957-07-11 | 1958-07-04 | Process for the preparation of quaternary ª † -carbolinium salts which are substituted in the 1- and 9-positions |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1088059B (en) |
| FR (1) | FR1200950A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013500325A (en) * | 2009-07-28 | 2013-01-07 | コミサリア ア レネルジィ アトミーク エ オ ゼネ ルジイ アルテアナティーフ | Condensed pyridine derivatives useful as potent inhibitors of protein kinase CK2 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1771413B1 (en) * | 2004-05-03 | 2011-09-21 | Janssen Pharmaceutica NV | Benzofuran derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms) |
-
1958
- 1958-07-04 DE DEC17117A patent/DE1088059B/en active Pending
- 1958-07-09 FR FR1200950D patent/FR1200950A/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013500325A (en) * | 2009-07-28 | 2013-01-07 | コミサリア ア レネルジィ アトミーク エ オ ゼネ ルジイ アルテアナティーフ | Condensed pyridine derivatives useful as potent inhibitors of protein kinase CK2 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR1200950A (en) | 1959-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0418716B1 (en) | Thienylcarboxylic acid ester of aminoalcohols, their quaternary products, their preparation and use of the compounds | |
| DE2144490A1 (en) | New heterocyclic compounds and processes for their preparation | |
| CH623572A5 (en) | ||
| DE2229695A1 (en) | 2- (HETEROARYL-METHYL) -5,9 BETA-DIALKYL6,7-BENZOMORPHANES, THEIR ACID ADDITIONAL SALTS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE2719211C3 (en) | 1- (2-Phenylamino-ethyl) -4- (N-phenyl-N-propionylamino) -piperidines, process for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DD149511A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 9-AMINOALKYL FLUORENS | |
| DE1088059B (en) | Process for the preparation of quaternary ª † -carbolinium salts which are substituted in the 1- and 9-positions | |
| AT391866B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW S-TRIAZOLO (1,5-A) PYRIMIDINE | |
| DE2526966A1 (en) | TRICYCLIC ALKYLAMINE COMPOUNDS, METHOD OF MANUFACTURING THEM AND COMPOUNDS CONTAINING THEM | |
| DE2107356B2 (en) | THIENO ANGULAR CLAMP ON 2.3 ANGLE CLAMP TO - ANGULAR CLAMP ON 1.4 ANGLE CLAMP FOR DIAZEPIN-2-ONE, THE PROCESS FOR THE MANUFACTURING THEREOF AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINED | |
| DE1090667B (en) | Process for the preparation of basic phenthiazine derivatives | |
| CH498134A (en) | Pharmaceutical furazan deriv prodn | |
| CH441291A (en) | Process for the production of organic amines | |
| DE1931487C3 (en) | 5,10-Dihydro-11H-dibenzo substituted in the 5-position, square brackets on b, square brackets on square brackets on 1,4 square brackets on diazepin-11-one and process for their preparation | |
| DE2217420A1 (en) | N-THIENYLMETHYL HETEROCYCLES, THEIR ACID ADDITIONAL SALTS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE2336559A1 (en) | 4A-ARYL-TRANS-DECAHYDROCHINOLINES AND THE METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| US3290316A (en) | Alpha-3-pyridylmandelic acid and derivatives thereof | |
| DE927330C (en) | Process for the production of new dioxopiperidines | |
| DE1643265C3 (en) | Nuclear-substituted 2-aminomethylbenzhydrols, processes for their preparation and pharmaceuticals based on these compounds | |
| DE1695080A1 (en) | Process for the preparation of new N-heterocyclic compounds | |
| AT204551B (en) | Process for the preparation of new pyrazolone derivatives | |
| DE1543744C3 (en) | 3-Alkylflavanones and processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| AT224275B (en) | Process for making new steroid compounds | |
| AT264528B (en) | Process for the preparation of new N-heterocyclic compounds and their salts, quaternary ammonium salts, N-oxides and optically isomeric forms | |
| DE1770341A1 (en) | 1-alkyl-1 (ss-piperidinoaethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2-none and process for their preparation |