Verfahren zur Herstellung von L3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepins2-on
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,3 -Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin- -2-on der Formel
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welches ein wertvolles Medikament mit antikonvulsiven, muskelrelaxierenden und hypnogenen Eigenschaften ist.
Es ist bekannt, dass sich die Verbindung der Formel I nach verschiedenen Verfahren herstellen lässt. So ist es nach dem DBP 1145626 möglich, in einem Einstufenverfahren 2-Amino-5-nitrobenzophenon mit Glycinesterhydrochlorid zur Umsetzung zu bringen. Die Ausbeute beträgt jedoch nur ca. 15% der Theorie. Gemäss dem gleichen Patent ist es auch möglich, zunächst 2-Amino -benzophenon mit Glycinesterhydrochlorid zu kondensieren und das erhaltene 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-ben- zodiazepin-2-on anschliessend zu nitrieren.
Weiterhin kann man nach der DDR-Patentschrift 41256 2-Bromacetamino-5-nitrobenzophenon mit Ammoniak zur Umsetzung bringen. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, dass neben 1,3-Dihydro-7-nitro-5 -phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on stets 2-Glycylamino -5-nitro-benzophenon entsteht und ausserdem wechselnde Menge von 3-Amino- 1 ,2-dihydro-6-nitro-4-phenyl-chino- lon-(2) gebildet werden (L.H. Sternbach u.a., J. org. Chemistry 27 [1962] 3788).
Schliesslich ist es auch möglich, 2-Glycylamino-5-nitro -benzophenon durch dehydratisierende Cyclysierung in 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin -2 - on überzuführen. Entsprechend der DDR-Patentschrift Nr.
41256 wird dies durch Erhitzen des Materials mit oder ohne Lösungsmitteln oder nach DDR-Patentschrift 40504 dadurch bewirkt, dass man das 2-Glycylamino-5-nitrobenzophenon auf einen pH-Wert von mindestens 7 bringt.
Angaben über Ausbeuten sind bei den letztgenannten Verfahren nicht möglich, da der spezielle Fall der Cyclysierung des 2-Glycylamino-5-nitrobenzophenons zum 1,3 -Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on in der Literatur mit Ausbeuteangaben nicht beschrieben wird. Dies dürfte dadurch begründet sein, dass bei diesem Cyclysierungsprozess die Bildung von 3-Amino-1,2 -dihydro-6-nitro-4-phenyl-chinolon-(2) beobachtet wurde, welches offensichtlich in grösseren Mengen entsteht (L.H.
Sternbach u.a., J. org. Chemistry 27, (1962) 3793; R.I.
Fryer u.a., J. chem. Soc. [London] 1964, 3097.
Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl -2H- 1,4-benzodiazepin-2-on der Formel I in sehr guten Ausbeuten mit hoher Reinheit herzustellen.
Das wird dadurch erreicht, dass man 2-Glycylamino-5-nitrobenzophenon mit Protonen abgebenden Mitteln behandelt, d.h. bei einem pH-Wert unter 7 arbeitet. Als Protonen abgebende Mittel sind schwache oder starke organische oder anorganische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsaure u.a. geeignet. Diese können in Gegenwart von Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform, Acetonitril u.a. oder auch nur in verdünnter wässriger Form einwirken. Die Reaktion kann sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Erwärmen durchgeführt werden. Die Ausbeuten liegen bei dem erfindungsgemässen Verfahren bei 80% und höher.
Das Verfahren entsprechend der Erfindung ist in mehrerer Hinsicht überraschend, da es einmal nicht zu erwarten war, dass eine Cyclisierung des 2-Glycylamino -5-nitrobenzophenons unterhalb des pH-Wertes 7 stattfindet, da gemäss der DDR-Patentschrift 40504 hierzu eine untere Begrenzung des pH-Wertes auf mindestens 7 gefordert wird. Weiterhin verläuft die Herstellung von 1 3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl -2H- 1,4- benzodiazepin-2-on nach dem erfindungsgemässen Verfahren im wesentlichen ohne Bildung von Nebenprodukten, insbesondere ist beispielsweise auch die Entstehung des sonst immer wieder zu beobachtenden 3-Amino- 1 ,2-dihydro-6-nitro-4-phenyl- -chinolon-(2) unterbunden.
Es ist auch sehr gut möglich, den Herstellungsprozess des als Ausgangsprodukt verwendeteen 2-Glycylamino-5 -nitrobenzophenons (welches sich leicht und in sehr guter Ausbeute und hoher Reinheit zum Beispiel aus 2-(O - Xrylsulfonylglycoloylamino)-5-nitrobenzophenonen und Ammoniak herstellen lässt) mit dem erfindungsgemässen Cyclisierungsverfahren zu verknüpfen, indem man das gebildete 2-Glycylamino-5-nitrobenzophenon nicht iso liegt. sondern sofort anschliessend dem sauren Cyclisie ungsverfahren entsprechend der Erfindung unterwirft.
Zu diesem Zwecke kann nach Beendigung der Begasung des 2-(O -Arylsulfonyl-glycoloylamino)-5-nitrobenzophenons mit Ammoniak, z.B. in Dioxan als Lösungsmittel, ein Luftstrom durch das Reaktionsgemisch geblasen werden, um überschüssiges Ammoniak weitgehend zu entfernen. Anschliessend lässt sich die Cyclisierung durch Ansäuern des Reaktionsgemisches entsprechend der Erfindung auslösen.
Beispiel 1 12,9 g 2-Glycylamino-5-nitrobenzophenon werden un ter Schütteln oder Rühren bei Raumtemperatur in 60 ml 30cXciger Essigsäure gelöst. Nach 5 bis 10 Minuten wird klarfiltnert und zur Kristallisation stehen gelassen. Die Kristallabscheidung beginnt nach ca. 30 bis 60 Minuten und ist nach etwa 20 bis 24 Stunden beendet. Das ab geschiedene 1 ,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H- 1 ,4-benzo- diazepin-2-on wird abgesaugt und mit je 10 ml Alkohol und Essigester gewaschen.
Man erhält 9,7 g (entsprechend 82% der Theorie) gelbliches 1,3-Dihydro-7-nitro- -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Fp. 220 bis 224C. Nach Umkristallisation aus Essigester ist das Produkt fast weiss; Fp. 226 bis 2280C.
Beispiel 2
5,4 g 2-Glycylamino-5-nitrobenzophenon werden mit v5 ml Dioxan und 4 ml In-Salzsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt oder geschüttelt. Von einer geringen Trübung wird abfiltriert und das Filtrat portionenweise mit 250 ml Wasser versetzt. Aus der milchig trüben Flüssigkeit scheidet sich das 1 ,3-Dihydro-7-nitro-5 -phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on alsbald kristallin ab.
Die Ausbeute an bräunlichen Kristallen beträgt 3,2 g entsprechend 63% der Theorie; Fp. 219 bis 2260C. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester liegt der Fp.
dci fet wessen Kristalle bei 226 bis 228,5"C.
Beispiel 3 5,3g2-Glycylamino-5-nitrobenzophenon schüttelt oder rührt man mit 110 ml Dimethylformamid und 2 ml 2 n Schwefelsäure. Nach 24 Stunden versetzt man die klare Lösung nach und nach mit insgesamt 200 ml Wasser.
Beim Reiben mit einem Glasstab scheidet sich das 1,3 -Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on kristallin ab. Man saugt ab, wäscht mit 25 ml Wasser, 10 ml Alkohol und 5 ml Essigester, Ausbeute 3,3 g, entsprechend 667C der Theorie, Fp. 215 bis 2230C. Nach Umkristallisation aus Butanol liegt der Fp. bei 225 bis 227,5cm; schwach gelbliche Kristalle.
Beispiel 4
50 g 2-(O-p-Chlorbenzolsulfonyl-glykoloylamino)-5 -nitro-benzophenon werden in 500 ml Dioxan suspendiert und unter Rühren wird bei Raumtemperatur 8 Std.
lang Ammoniakgas eingeleitet. Anschliessend bleibt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Man entfernt den überschüssigen, gelösten Ammoniak, indem man für 15 Minuten einen Luftstrom durchbläst. Danach säuert man mit 50 ml Eisessig an, lässt 24 Stunden unter zweitweisem Rühren stehen und fällt das gebildete 1,3-Dihydro-7-nitro -5-phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on durch Zugabe von 1 500 ml Wasser aus. Man saugt ab, wäscht mit 200 ml Wasser, 40 ml Methanol und 25 ml Essigsäureäthylester.
Die Ausbeute beträgt 18,4 g, entsprechend 63'7c der Theorie. Nach Umkristallisation, z.B. aus Chlorbenzol, liegt der Fp. bei 225"C.
Process for the preparation of L3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepins2-one
The invention relates to a process for the preparation of 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one of the formula
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which is a valuable drug with anticonvulsant, muscle relaxant and hypnogenic properties.
It is known that the compound of the formula I can be prepared by various processes. According to DBP 1145626, for example, 2-amino-5-nitrobenzophenone can be reacted with glycine ester hydrochloride in a one-step process. However, the yield is only about 15% of theory. According to the same patent it is also possible first to condense 2-amino-benzophenone with glycine ester hydrochloride and then to nitrate the 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one obtained.
Furthermore, according to the GDR patent specification 41256, 2-bromoacetamino-5-nitrobenzophenone can be reacted with ammonia. However, this process has the disadvantage that in addition to 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, 2-glycylamino -5-nitro-benzophenone is always formed and also a varying amount of 3-Amino-1,2-dihydro-6-nitro-4-phenyl-quinone- (2) are formed (LH Sternbach et al., J. org. Chemistry 27 [1962] 3788).
Finally, it is also possible to convert 2-glycylamino-5-nitro-benzophenone into 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin -2 - one by means of dehydrating cyclysation. According to the GDR patent specification No.
41256 this is achieved by heating the material with or without solvents or, according to GDR patent specification 40504, by bringing the 2-glycylamino-5-nitrobenzophenone to a pH of at least 7.
Information on yields is not possible in the latter process, since the special case of the cyclysation of 2-glycylamino-5-nitrobenzophenone to 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepine-2- on is not described in the literature with yield data. This is probably due to the fact that the formation of 3-amino-1,2-dihydro-6-nitro-4-phenyl-quinolone- (2) was observed during this cyclysation process, which apparently arises in larger quantities (L.H.
Sternbach et al., J. org. Chemistry 27, (1962) 3793; R.I.
Fryer et al., J. chem. Soc. [London] 1964, 3097.
The present invention has the object of preparing 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl -2H-1,4-benzodiazepin-2-one of the formula I in very good yields with high purity.
This is accomplished by treating 2-glycylamino-5-nitrobenzophenone with proton donating agents; works at a pH below 7. Weak or strong organic or inorganic acids such as formic acid, acetic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and others are used as proton donating agents. suitable. These can be used in the presence of solvents such as dioxane, dimethylformamide, chloroform, acetonitrile, etc. or only act in a dilute aqueous form. The reaction can be carried out either at room temperature or with heating. The yields in the process according to the invention are 80% and higher.
The process according to the invention is surprising in several respects, since it was once not to be expected that a cyclization of 2-glycylamino -5-nitrobenzophenone takes place below pH 7, since according to GDR patent 40504 this is a lower limit of the pH value of at least 7 is required. Furthermore, the production of 1 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl -2H-1,4-benzodiazepin-2-one by the process according to the invention proceeds essentially without the formation of by-products; to be observed 3-amino-1, 2-dihydro-6-nitro-4-phenyl-quinolone- (2) prevented.
It is also very possible to use the production process of the 2-glycylamino-5-nitrobenzophenone used as the starting product (which can be produced easily and in very good yield and high purity, for example from 2- (O-xrylsulfonylglycoloylamino) -5-nitrobenzophenones and ammonia ) to be linked with the cyclization process according to the invention, in that the 2-glycylamino-5-nitrobenzophenone formed is not iso. but immediately thereafter subjected to the acidic cyclization process according to the invention.
For this purpose, after the end of the gassing of the 2- (O -arylsulfonyl-glycoloylamino) -5-nitrobenzophenone with ammonia, e.g. in dioxane as solvent, a stream of air can be blown through the reaction mixture in order to largely remove excess ammonia. The cyclization can then be triggered by acidifying the reaction mixture according to the invention.
Example 1 12.9 g of 2-glycylamino-5-nitrobenzophenone are dissolved in 60 ml of acetic acid 30 ml at room temperature with shaking or stirring. After 5 to 10 minutes, it is filtered clear and left to crystallize. The crystal deposition begins after approx. 30 to 60 minutes and ends after approx. 20 to 24 hours. The separated 1, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one is filtered off with suction and washed with 10 ml of alcohol and ethyl acetate.
9.7 g (corresponding to 82% of theory) of yellowish 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one of melting point 220 to 224 ° C. are obtained. After recrystallization from ethyl acetate, the product is almost white; M.p. 226 to 2280C.
Example 2
5.4 g of 2-glycylamino-5-nitrobenzophenone are stirred or shaken with v5 ml of dioxane and 4 ml of 1N hydrochloric acid for 20 hours at room temperature. Any slight cloudiness is filtered off and 250 ml of water are added in portions to the filtrate. The 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one immediately separates in crystalline form from the milky, cloudy liquid.
The yield of brownish crystals is 3.2 g, corresponding to 63% of theory; M.p. 219 to 2260C. After recrystallization from ethyl acetate, the melting point is.
dci fet whose crystals are at 226 to 228.5 "C.
Example 3 5,3g2-glycylamino-5-nitrobenzophenone is shaken or stirred with 110 ml of dimethylformamide and 2 ml of 2N sulfuric acid. After 24 hours, the clear solution is gradually mixed with a total of 200 ml of water.
When rubbing with a glass rod, the 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one separates in crystalline form. It is suctioned off, washed with 25 ml of water, 10 ml of alcohol and 5 ml of ethyl acetate, yield 3.3 g, corresponding to 667C of theory, melting point 215 to 2230C. After recrystallization from butanol, the melting point is 225 to 227.5 cm; pale yellowish crystals.
Example 4
50 g of 2- (O-p-chlorobenzenesulfonyl-glykoloylamino) -5-nitro-benzophenone are suspended in 500 ml of dioxane and the mixture is stirred for 8 hours at room temperature.
long ammonia gas introduced. The reaction mixture then remains standing overnight. The excess dissolved ammonia is removed by blowing a stream of air through it for 15 minutes. It is then acidified with 50 ml of glacial acetic acid, left to stand for 24 hours while stirring twice, and the 1,3-dihydro-7-nitro -5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one formed is precipitated by adding 1,500 ml of water. It is filtered off with suction, washed with 200 ml of water, 40 ml of methanol and 25 ml of ethyl acetate.
The yield is 18.4 g, corresponding to 63'7c of theory. After recrystallization, e.g. from chlorobenzene, the melting point is 225.degree.