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Verfahren zur Herstellung von l, 4-Benzodiazepinen
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4-Benzodiazepinenin der Rl Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkylrest oder eine Nitrogruppe,
R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten.
Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind wertvolle Arzneimittel, die als Psycho- pharmaka mit vorwiegend sedierenden und transquillisierenden Eigenschaften verwendet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach verschiedenen Verfahren mit einer mehr oder weniger grossen Anzahl von Verfahrensstufen und sehr unterschiedlichen Ausbeuten herstellen. Als Ausgangsmaterial dienen entsprechend substituierte 2-Aminobenzophenone.
So werden gemäss deutscher Patentschrift Nr. 40185 2- Aminobenzophenone mit a. - A minocarbon- säuren, ihren Estern und entsprechenden Derivaten durch vielstündiges Erhitzen (im allgemeinen 15 h und länger) in Pyridin zur Umsetzung gebracht. Diese Reaktion ist gleichzeitig mit einer starken Dun- kelfärbung sowohl der Reaktionsmischung als auch der gebildeten 1, 4-Benzodiazepine verbunden. Diese Endprodukte sind offensichtlich so stark verunreinigt, dass sie z.
B. entsprechend der deutschen Pa- tentschrift Nr. 42687 durch Überführung in ein Säureadditionssalz derSalpeter-oderSchwefelsäureund anschliessende Zersetzung desselben mit Basen und nachfolgende Umkristallisation einem besonderen
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Reinigungsprozess unterworfen werden müssen.
Die Herstellung von 1, 4-Benzodiazepinen nach der deutschen Patentschrift Nr. 40855 ist zwar eine Einstufenreaktion (reduktive Entfernung des Sauerstoffatoms am Stickstoffatom in 4-Stellung), jedoch umfasst die Herstellung dieser als Vorstufe benötigten 1, 4-Benzodiazepin-2-on-4-oxyde weitere 3 bis 4 Reaktionsstufen, da man entweder zunächst aus dem entsprechenden 2-Aminobenzophenon das zugehörige a-Oxim herstellen, dieses weiter in ein Chinazolin-3-oxyd überführen und dieses schliesslich einer Ringerweiterung gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 40184 unterwerfen muss.
Man kann auch über das entsprechende 2-Aminobenzophenon-ss-oxim gehen, dieses mit Chloracetylchlorid acylieren und das Acylierungsprodukt nach der deutschen Patentschrift Nr. 47413 durch Alkali zum 1, 4-Ben- zodiaze pin- 2- on-4- oxyd cyclisieren.
Die deutsche Patentschrift Nr. 40504 sieht als Vorstufen die Herstellung von 2-Carbobenzoxyglycylamido-benzophenonen vor, die, nach saurer Abspaltung des Carbobenzoxy-Restes, zumSiebenring cyclisiert werden. Die Gewinnung der 2-Carbobenzoxyglycylamidobenzophenone als Vorprodukte ist ebenfalls ein vielstufiger Prozess, der vor allem den Nachteil in sich birgt, relativ teurer Ausgangsmaterialien (Glykokoll, Benzylalkohol) und Zwischen- bzw. Hilfsprodukte (N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid) zu bedürfen.
In der deutschen Patentschrift Nr. 41256 ist zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepinen die Umsetzung von 2-Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak vorgesehen, wobei-wie den Beispielen der Patentschrift zu entnehmen ist-offensichtlich nur die 2-Bromacetamidobenzophenone eine hin- reichende Reaktionsfähigkeit mit Ammoniak besitzen, so dass zur Herstellung der Vorstufen das relativ teure Bromacetylbromid erforderlich ist. Der technische Fortschritt deserfindungsgemässen Verfahrens gegenüber diesen Patenten kommt dadurch zum Ausdruck, dass durch das Verfahren entsprechend der Erfindung, bei teilweise erheblich kürzeren Reaktionszeiten eine wesentliche Verbesserung der Ausbeute erzielt wird.
In den Chemical Abstracts 64 Nr. 4, [19 66], Spalte 5120, schliesslich ist als Methode zur Gewinnung von 1, 4-Benzodiazepinen die Umsetzung von2- (Phthalylglycylamido)-benzophenonenmit Hydrazin beschrieben. Auch hier sind die Vorprodukte nur mit Hilfe von Glykokoll und die Endprodukte nur mittels des relativ kostspieligen Hydrazins zugänglich.
Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, die 1, 4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I aus billigen und leicht zugänglichen Vor- bzw. Zwischenprodukten in guten Ausbeuten und hoher Reinheit herzustellen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man leicht und in guten Ausbeuten die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten kann, wenn manein2- (Arylsulfonylglykoloylamino)-benzophenon der allgemeinen Formel
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worin die Reste R. und R 2 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und Rg gleich Wasserstoff ist oder einen niederen Alkylrest darstellt, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels mit Ammoniak behandelt.
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4-BenzodiazepineII mit Ammoniak sind als organische Lösungsmittel u. a. geeignet : niedere aliphatische Alkohole, Dioxan, Dialkylformamide, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Benzol. Zweckmässigerweise führt man die Umsetzung mit Ammoniak bei Temperaturen durch, die zwischen Raumtemperatur und + 1200C liegen.
Hiebei wird Ammoniak entweder als Gas eingeleitet oder auch als wässerige, konzentrierte Lösung zugegeben. Die Ausbeuten dieser Ringschlussstufe liegen bei dem erfindungsgemä- Bsn Verfahren, insbesondere in Abhängigkeit von dem Substituenten R, und R2'zwischen 50 und 800/0, wobei die anfallenden Produkte bereits sehr rein sind.
Das Verfahren, entsprechend der Erfindung, ist in mehrerer Hinsicht überraschend. Einmal musste
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IImie, Georg Thieme Verlag Bd. l1/1 [1957], S. 217), so dass hohe Ausbeuten an Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I nicht zu erwarten waren.
Überraschend ist weiterhin, dass die 2- (Arylsulfonylglykoloylamino)-benzophenoneder allgemeinen Formel II unter den oben genannten Bedingungen, d. h. selbst in Gegenwart von Wasser in einem Reaktionsschritt, ohne dass Zwischenstufen isolierbar sind, in hoher Ausbeute in die 1, 4-Benzodiaze- pine der allgemeinen Formel I übergehen, da hiezu die Abspaltung von 1 Mol Wasser erforderlich ist.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 2- (Arylsulfonylglykoloylamino)-benzophenone der allgemeinen Formel II lassen sich sehr bequem und in hohen Ausbeuten aus entsprechenden Arylsulfonyl-
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der brit. Patentschrift Nr. l, 021, 382 herstellen.
Die erwähnten Arylsulfonylglykolsäuren wieder sind sehr leicht und in guten Ausbeuten aus billigen Rohstoffen zugänglich, indem man Arylsulfochloride entweder mit Glykolsäure (hergestellt aus Monochloressigsäure und konzentrierter wässeriger Natronlauge) oder mit Glykolsäurenitril (hergestellt aus wässeriger Formaldehydlösung und Natriumcyanid) zur Umsetzung bringt. Im letzten Fall muss das zunächst gebildete Arylsulfonylglykolsäurenitril einer anschliessenden Hydrolyse, am besten mittels Schwefelsäure, unterworfen werden (vgl. J. Lichtenberger, Ch. Faure, Bull. Soc. chim. France, [ 1948], S. 995 ff).
Beispiel 1 : 25 g 2- (0-p-Toluolsulfonyl-glykoloylamino)-5-chlorbenzophenon werden mit 500 ml Dioxan und 250 ml konzentriertemwässerigemAmmoniak zum Sieden erhitztund indie siedende Mischung unter Rühren Ammoniakgas eingeleitet. Nach etwa 15ministdieReaktionsmischung klar. Man leitet noch weitere 6 h unter Kochen Ammoniakgas ein. Anschliessend engt man im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 300 ml Aceton und erhitzt 30 min zum Sieden. Vom ungelöst bleibenden Ammoniumsalz der p-Toluolsulfonsäure (9, 5g 90% der Theorie, Fp. 325 bis 3290C) wird heiss abfiltriert und das Filtrat auf 150 ml eingeengt. Nach dem Erkalten scheidet sich das 7-Chlor-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on in fast weissen Kristallen ab.
Ausbeute 9, 2 g, entsprechend 600to der Theorie, Fp. 2170C.
Das aus Ausgangsmaterial verwendete p-Toluolsulfonylglykoloylderivat wird wie folgt hergestellt : 62 g p-Toluolsulfonylglykolsäure werden mit 60 ml Thionylchlorid übergossen und das Gemisch auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich alles gelöst hat und kein Gas mehr entweicht. Überschüssiges Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt und der dunkle, nicht kristallisierende Rückstand in 50 ml Aceton gelöst. Diese Lösung des Säurechlorids gibt man rasch zu einer Lösung von 55 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 180 ml Aceton. Das Gemisch erwärmt sich fast bis zum Sieden. Manlässt2 h nachrühren und kocht dann 30 min unter Rückfluss.
Durch Zugabe von 200 ml Wasser wird die nach dem Erkalten vorhandene Kristallmenge noch vermehrt. Man saugt ab und wäscht mit Methanol. Nach Umkristallisation aus Alkohol oder besser aus Eisessig erhält man 69, 1 g (65% der Theorie) schwach gelblicher Nadeln vom Fp. 150 bis 1520C.
Beispiel 2 : 5g 2- (o-Benzolsulfonyl-glykoloylamino)-5-chlorbenzophenon werden ineinemGe-
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Die Reaktionsmischung wird nach etwa 10 min klar. Man dampft im Vakuum zur Trockne, kocht den Rückstand 30 min mit 50 ml Aceton aus und saugt heiss vom unlöslichen Ammoniumsalz der Benzolsulfonsäure ab (64% der Theorie, Fp. 270 bis 280 C). Das Filtrat wird im Vakuum auf 25 ml eingeengt, das sich beim Abkühlen bildende Kristallisat abgesaugt und mit wenig Aceton gewaschen, Ausbeute 2, 3 g (73% der Theorie. ) Nach Umkristallisation aus Butanol liegt der Fp. bei 2150C. Das ge-
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entweder analog der entsprechenden p-Toluolsulfonylverbindung (s.
Beispiel 1) aus 32, 4 g Benzolsulfonylglykolsäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid (55 ml) und anschliessender Reaktion des intermediär gebildeten Benzolsulfonylglykolsäurechloridsmit2-Amino-5-chlorbenzophenon (23, 1g) in Aceton oder Benzol als Lösungsmittel her.
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glykolsäure nach dem Carbodiimid-Verfahren durchzuführen. Zu diesem Zwecke werden 4, 3 g Benzolsulfonylglykolsäure und 4, 6 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 100 ml Methylenchloridgelöstund zu dem Gemisch unter Rühren bei 0 bis 50C innerhalb von 30 min in vier Portionen 4, 5 g N. NI- - Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Bei der gleichen Temperatur lässt man 6 h nachreagieren und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
Es werden 5 ml Eisessig hinzugefügt, 30 min gerührt und vom nunmehr vollständig ausgeschiedenen N, N'- Dicyclohexylharnstoff abgesaugt. Das Filtrat wird in Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand mit wenig Alkohol aufgenommen, abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Man erhält gelbliche Kristalle vom Fp. 135 bis 1370C. Die Ausbeute ist fast quantitativ.
Beispiel 3 : 10 g 2- (o-p-Toluolsulfonyl-glykoloylamino)-benzophenon werden zusammen mit 100 ml Dioxan und 100 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak 2 h unter Rückfluss gekocht. Nach etwa 10 min entsteht eine klare, gelbe Lösung. Man lässt erkalten, dampft im Vakuum zur Trockne, gibt zum Rückstand 75 ml Aceton und kocht 30 min. Das in der Siedehitze ungelöst bleibende Ammoniumsalz der p-Toluolsulfonsäure wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat weitgehend eingeengt. Die Ausbeute an rohem 5-Phenyl-1, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-onistquan- titativ. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man weisse Kristalle vom Fp. 1810C.
Beispiel 4 : 10 g2- (0-p-Toluolsulfonyl-glykoloylamino)-benzophenonerhitztmanin 150 ml n-Butanol unter Einleiten von gasförmigem Ammoniak zum Sieden. Nach etwa 10 min ist die Reaktionsmischung klar. Man kocht und begast insgesamt 3 h. Nach dem Erkalten saugt man das ausgefallene Ammoniumsalz der p-Toluolsulfonsäure (4, 3 g 93% der Theorie, Fp. 318 bis 3360C) ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, gibt zum Rückstand etwas Aceton und saugt den feinkristallinen Niederschlag ab. Ausbeute 2, 6 g ( 460/0 der Theorie), Fp. 1820C.
Das als Ausgangsmaterial für Beispiel 3 und 4 benötigte acylierte 2-Aminobenzophenon wird wie folgt hergestellt : Aus 34, 5 g p-Toluolsulfonylglykolsäure und 40 ml Thionylchlorid stellt man durch Kochen unter Rückfluss (1 h) p-Toluolsulfonylglykolsäurechlorid her. Restliches Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 40 ml Aceton aufgenommen. Die Lösung des Säurechlorids wird zu einer Lösung von 19, 7 g 2-Aminobenzophenon in 100 ml Aceton unter Rühren raschzugegeben. Man kocht 30 min unter Rückfluss, wobei Chlorwasserstoffgas entweicht. Nach dem Abkühlen wird mit reichlich Wasser verdünnt, die Flüssigkeit mit konzentrierter Natronlauge schwach alkalisiert und die hellbraunen Kristalle abgesaugt. Man wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Alkohol um.
Ausbeute 25 g (61% der Theorie), weisse Stäbchen vom Fp. 115 bis 1170C.
Beispiel 5 : 20 g2- (0-p-Toluolsulfonyl-glykoloylamino)-5- methylbenzophenon werden mit 200 ml Dioxan und 100 ml wässerigem, konzentriertem Ammoniak 4 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne und kocht den Rückstand erschöpfend mit Aceton aus. Man saugt vom ungelöst bleibenden Ammoniumsalz der p-Toluolsulfonsäure ab und gewinnt aus dem Filtrat durch Einengen 9, 6 g (f 81%derTheorie) 7-Methyl-5-phenyl-1,3- dihydro- - 2H-l, 4-benzodiazepin-2-on als Rohprodukt. Nach Umkristallisieren aus Aceton liegt der Fp. bei206 bis 208oC.
Das als Vorstufe eingesetzte 2- (0-p-Toluolsulfonyl-glykoloylamino)-5-methylbenzophenonstellt man her, indem man 87 g p-Toluolsulfonylglykolsäure durch Kochen mit 90 ml Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt. Nach Abdampfen des überschüssigen Thionylchlorids löst man den Rückstand in 100 ml Benzol und gibt die Lösung zu 59 g 2-Amino-5-methylbenzophenon in 300 ml Benzol. Man rührt 30 min bei Raumtemperatur und erhitzt dann nochmals die gleiche Zeit zum Sieden. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand nach Zugabe von 150 ml Alkohol abgesaugt. Man kristallisiert aus 800 ml Alkohol um und erhält 100 g (85% der Theorie) an schwach gelblichen Kristallen vom Fp. 123 bis 125oC.
Beispiel 6 : 50 g 2- (0-p-Toluolsulfonyl-glykoloyl-N-methylamino)-.')-chlorbenzophenon wer- den in 250 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur 8 h lang unter Rühren mit Ammoniakgas behandelt. Dabei scheidet sich in zunehmender Menge das Ammoniaksalz der p-Toluolsulfonsäure ab.
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Man lässt anschliessend über Nacht stehen, gibt 600 ml Wasser hinzu und schüttelt mehrfach mit Benzol aus. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der alsbald, nach Zugabe von etwas Isopropanol, kristallin werdende Rückstand wird abgesaugt und mit Isopropanol und Benzin gewaschen. Man erhält 19, 3 g ( 620/0 der Theorie) von fast weissem 7-Chlor-l, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on miteinemFp. von 125 bis 127 C. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol kann das Produkt noch wenig aufgehelltwerden.
Das als Ausgangsmaterial benötigte p-Toluolsulfonylglykoloylderivat wird aus p- Toluolsulfonylglykolsäurechlorid (Herstellung aus 101, 6 g p-Toluolsulfonylglykolsäure und 102 ml Thionylchlorid, vgl. Beispiel 1), das in 200 ml Benzol gelöst wird, und 98, 4 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon, gelöst in 480 ml Benzol, hergestellt. Die Lösungen der Komponenten werden zusammengegeben und 2 h unter Rückfluss gekocht. Man dampft das Benzol in Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit 200 ml Alkohol. Zur Kristallisation lässt man einige Stunden im Kühlschrank stehen. Man saugt ab, wäscht gut mit Alkohol und trocknet. Die Ausbeute an hellgrauem Rohprodukt beträgt 171 g (930/0 der Theorie), Fp. 110 bis 114 C. Zur Weiterverarbeitung ist eine Reinigung durch Umkristallisation nicht erforderlich.
Beispiel 7 : 10 g 2- (0-p-Toluolsulfonyl-glykoloylamino)-5-nitrobenzophenonwerdenin200ml Dioxan bei 50 C Badtemperatur gelöst und in die Lösung bei der gleichen Temperatur 16 h lang Ammoniakgas eingeleitet. Nach jeweils 8stündiger Einleitungszeit bleibt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur, mit Ammoniakgas gesättigt, stehen. Man verteilt dann zwischen 150 ml Essigsäureäthylester und 250 ml Wasser, schüttelt die wässerige Phase nochmals mit 50 ml Essigester aus und wäscht den Essigesterextrakt zweimal mit je 100 ml Wasser. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird der Essigester im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 50 ml Benzol versetzt und erschöpfend mit In Natronlauge extrahiert.
Die wässerig-alkalische Phase wird vom Benzol abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure auf PH- Wert 7 gebracht. Das abgeschiedene rohe7-Nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wiegt nach Absaugen, Waschen und Trocknen3, 4 g ( 550/0 der Theorie). Nach Umkristallisation aus Alkohol oder Isopropanol liegt der Fp. bei 2260C.
Das als Vorstufe eingesetzte Toluolsulfonylderivat erhält man aus p-Toluolsulfonylglykolsäurechlorid (hergestellt aus 50, 6 g p-Toluolsulfonylglykolsäure und 60 ml Thionylchlorid nach Beispiell)
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chenförmiger Kristalle vom Fp. 178 bis 1810C.
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Process for the preparation of 1,4-benzodiazepines
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4-benzodiazepines in which Rl is hydrogen, halogen, a lower alkyl radical or a nitro group,
R is hydrogen or a lower alkyl radical.
The end products of the process according to the invention are valuable medicaments which are used as psychopharmaceuticals with predominantly sedating and transquilling properties.
Compounds of the general formula I can be prepared by various processes with a more or less large number of process steps and very different yields. Appropriately substituted 2-aminobenzophenones are used as the starting material.
Thus, according to German Patent No. 40185, 2-aminobenzophenones with a. - A minocarboxylic acids, their esters and corresponding derivatives by heating for many hours (generally 15 h and longer) in pyridine to react. This reaction is at the same time associated with a strong dark coloration of both the reaction mixture and the 1,4-benzodiazepines formed. These end products are apparently so heavily contaminated that they are e.g.
B. in accordance with the German patent specification No. 42687 by conversion into an acid addition salt of nitrate or sulfuric acid and subsequent decomposition of the same with bases and subsequent recrystallization of a special one
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Must be subjected to cleaning process.
The production of 1,4-benzodiazepines according to German patent specification No. 40855 is a one-step reaction (reductive removal of the oxygen atom on the nitrogen atom in the 4-position), but the production of this 1,4-benzodiazepin-2-one, required as a precursor, includes 4-oxides a further 3 to 4 reaction stages, since either the corresponding a-oxime is first prepared from the corresponding 2-aminobenzophenone, this has to be converted into a quinazoline 3-oxide and this finally has to be subjected to ring expansion according to German Patent No. 40184 .
You can also go via the corresponding 2-aminobenzophenone-ss-oxime, acylate this with chloroacetyl chloride and cyclize the acylation product according to German Patent No. 47413 with alkali to give 1,4-benzodiaze pin-2-one-4-oxide.
The German patent specification No. 40504 provides for the preparation of 2-carbobenzoxyglycylamido-benzophenones as precursors, which, after acidic cleavage of the carbobenzoxy radical, are cyclized to form the sieve ring. The production of 2-carbobenzoxyglycylamidobenzophenones as precursors is also a multi-step process, which has the main disadvantage of requiring relatively expensive starting materials (glycocoll, benzyl alcohol) and intermediate or auxiliary products (N, N'-dicyclohexylcarbodiimide).
German Patent No. 41256 provides for the reaction of 2-haloacetamidobenzophenones with ammonia for the preparation of 1,4-benzodiazepines, whereby - as can be seen from the examples of the patent - only the 2-bromoacetamidobenzophenones are evidently sufficiently reactive with ammonia have, so that the relatively expensive bromoacetyl bromide is required to prepare the precursors. The technical progress of the process according to the invention compared to these patents is expressed by the fact that the process according to the invention achieves a substantial improvement in the yield with sometimes considerably shorter reaction times.
Finally, Chemical Abstracts 64 No. 4, [19 66], column 5120, describes the reaction of 2- (phthalylglycylamido) -benzophenones with hydrazine as a method for obtaining 1,4-benzodiazepines. Here, too, the preliminary products are only accessible with the aid of glycocolla and the end products only with the aid of the relatively expensive hydrazine.
The object of the invention is to prepare the 1,4-benzodiazepines of the general formula I from inexpensive and easily accessible precursors or intermediates in good yields and high purity.
It has surprisingly been found that the compounds of the general formula I can be obtained easily and in good yields if one uses a 2- (arylsulfonylglykoloylamino) benzophenone of the general formula
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wherein the radicals R. and R 2 have the same meaning as above and Rg is hydrogen or represents a lower alkyl radical, treated with ammonia in the presence of an inert organic solvent.
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4-BenzodiazepineII with ammonia are used as organic solvents u. a. suitable: lower aliphatic alcohols, dioxane, dialkylformamides, acetonitrile, tetrahydrofuran and benzene. The reaction with ammonia is expediently carried out at temperatures between room temperature and + 1200C.
Ammonia is either introduced as a gas or added as an aqueous, concentrated solution. The yields of this ring closure stage are in the process according to the invention, in particular depending on the substituents R and R 2 ′, between 50 and 800/0, the products obtained being already very pure.
The method according to the invention is surprising in several respects. Once had to
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IImie, Georg Thieme Verlag Vol. 11/1 [1957], p. 217), so that high yields of benzodiazepines of the general formula I were not to be expected.
It is also surprising that the 2- (arylsulfonylglykoloylamino) -benzophenones of the general formula II under the above-mentioned conditions, i. H. even in the presence of water in one reaction step, without intermediate stages being isolatable, convert into the 1,4-benzodiazepines of the general formula I in high yield, since 1 mol of water has to be split off.
The 2- (Arylsulfonylglykoloylamino) -benzophenones of the general formula II used as starting material can be very conveniently and in high yields from corresponding arylsulfonyl-
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British Patent No. 1,021,382.
The arylsulfonylglycolic acids mentioned are again very easily and in good yields available from cheap raw materials by reacting arylsulfochlorides either with glycolic acid (made from monochloroacetic acid and concentrated aqueous sodium hydroxide) or with glycolonitrile (made from aqueous formaldehyde solution and sodium cyanide). In the latter case, the arylsulfonylglycolonitrile initially formed must be subjected to a subsequent hydrolysis, preferably using sulfuric acid (cf. J. Lichtenberger, Ch. Faure, Bull. Soc. Chim. France, [1948], p. 995 ff).
Example 1: 25 g of 2- (0-p-toluenesulfonylglycolylamino) -5-chlorobenzophenone are heated to boiling with 500 ml of dioxane and 250 ml of concentrated aqueous ammonia, and ammonia gas is introduced into the boiling mixture with stirring. After about 15 minutes the reaction mixture is clear. Ammonia gas is passed in for a further 6 hours with boiling. It is then concentrated to dryness in vacuo, 300 ml of acetone are added to the residue and the mixture is heated to the boil for 30 minutes. The ammonium salt of p-toluenesulfonic acid (9.5 g, 90% of theory, melting point 325 to 3290 ° C.) which remains undissolved is filtered off while hot and the filtrate is concentrated to 150 ml. After cooling, the 7-chloro-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one separates out in almost white crystals.
Yield 9.2 g, corresponding to 600 tons of theory, melting point 2170C.
The p-toluenesulfonylglycolyl derivative used from the starting material is prepared as follows: 60 ml of thionyl chloride are poured over 62 g of p-toluenesulfonylglycolic acid and the mixture is heated on the steam bath until everything has dissolved and no more gas escapes. Excess thionyl chloride is removed in vacuo and the dark, non-crystallizing residue is dissolved in 50 ml of acetone. This solution of the acid chloride is quickly added to a solution of 55 g of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 180 ml of acetone. The mixture heats up almost to the boil. The mixture is left to stir for 2 hours and then refluxed for 30 minutes.
The amount of crystals present after cooling is increased by adding 200 ml of water. It is suctioned off and washed with methanol. After recrystallization from alcohol or, better still, from glacial acetic acid, 69.1 g (65% of theory) of pale yellowish needles with a melting point of 150 to 1520 ° C. are obtained.
Example 2: 5g 2- (o-benzenesulfonyl-glykoloylamino) -5-chlorobenzophenone are in a
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The reaction mixture becomes clear after about 10 minutes. It is evaporated to dryness in vacuo, the residue is boiled for 30 minutes with 50 ml of acetone and the insoluble ammonium salt of benzenesulphonic acid is filtered off while hot (64% of theory, melting point 270 to 280 ° C.). The filtrate is concentrated to 25 ml in vacuo, and the crystals that form on cooling are filtered off with suction and washed with a little acetone, yield 2.3 g (73% of theory). After recrystallization from butanol, the melting point is 2150C. The GE-
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either analogously to the corresponding p-toluenesulphonyl compound (s.
Example 1) from 32.4 g of benzenesulfonylglycolic acid by reaction with thionyl chloride (55 ml) and subsequent reaction of the intermediate benzenesulfonylglycolic acid chloride with 2-amino-5-chlorobenzophenone (23.1g) in acetone or benzene as solvent.
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glycolic acid by the carbodiimide process. For this purpose, 4.3 g of benzenesulfonylglycolic acid and 4.6 g of 2-amino-5-chlorobenzophenone are dissolved in 100 ml of methylene chloride and added to the mixture in four portions of 4.5 g of N. NI- - while stirring at 0 to 50 ° C. within 30 minutes. Dicyclohexylcarbodiimide given. The reaction mixture is left to react for 6 hours at the same temperature and then stand at room temperature overnight.
5 ml of glacial acetic acid are added, the mixture is stirred for 30 min and the N, N'-dicyclohexylurea which has now completely separated out is suctioned off. The filtrate is brought to dryness in vacuo, the residue is taken up with a little alcohol, filtered off with suction and washed with alcohol. Yellowish crystals with a melting point of 135 to 1370 ° C. are obtained. The yield is almost quantitative.
Example 3: 10 g of 2- (o-p-toluenesulfonylglycolylamino) -benzophenone are refluxed for 2 hours together with 100 ml of dioxane and 100 ml of concentrated aqueous ammonia. A clear, yellow solution is formed after about 10 minutes. It is allowed to cool, evaporated to dryness in vacuo, 75 ml of acetone are added to the residue and the mixture is boiled for 30 min. The ammonium salt of p-toluenesulfonic acid which remains undissolved at the boiling point is separated off by filtration and the filtrate is largely concentrated. The yield of crude 5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one is quantitative. After recrystallization from acetone, white crystals with a melting point of 1810C are obtained.
Example 4: 10 g of 2- (0-p-toluenesulfonylglycolylamino) -benzophenone are heated to boiling in 150 ml of n-butanol while passing in gaseous ammonia. After about 10 minutes the reaction mixture is clear. It is boiled and gassed for a total of 3 hours. After cooling, the precipitated ammonium salt of p-toluenesulfonic acid (4.3 g, 93% of theory, melting point 318 to 3360 ° C.) is filtered off with suction, the solvent is removed in vacuo, a little acetone is added to the residue and the finely crystalline precipitate is filtered off with suction. Yield 2.6 g (460/0 of theory), m.p. 1820C.
The acylated 2-aminobenzophenone required as starting material for Examples 3 and 4 is prepared as follows: From 34.5 g of p-toluenesulfonylglycolic acid and 40 ml of thionyl chloride, p-toluenesulfonylglycolic acid chloride is prepared by refluxing (1 h). Remaining thionyl chloride is removed in vacuo and the residue is taken up in 40 ml of acetone. The solution of the acid chloride is quickly added to a solution of 19.7 g of 2-aminobenzophenone in 100 ml of acetone with stirring. The mixture is refluxed for 30 minutes, during which hydrogen chloride gas escapes. After cooling, it is diluted with plenty of water, the liquid is made slightly alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and the light brown crystals are filtered off with suction. It is washed with water, dried and recrystallized from alcohol.
Yield 25 g (61% of theory), white rods with a melting point of 115 to 1170 ° C.
Example 5: 20 g of 2- (0-p-toluenesulfonylglycolylamino) -5- methylbenzophenone are refluxed with 200 ml of dioxane and 100 ml of concentrated aqueous ammonia for 4 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is boiled exhaustively with acetone. The ammonium salt of p-toluenesulfonic acid which remains undissolved is suctioned off and 9.6 g (f 81% of theory) 7-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepine are obtained from the filtrate by concentration -2-one as a crude product. After recrystallization from acetone, the melting point is 206 to 208 ° C.
The 2- (0-p-toluenesulfonylglycolylamino) -5-methylbenzophenone used as a precursor is prepared by converting 87 g of p-toluenesulfonylglycolic acid into the corresponding acid chloride by boiling with 90 ml of thionyl chloride. After evaporation of the excess thionyl chloride, the residue is dissolved in 100 ml of benzene and the solution is added to 59 g of 2-amino-5-methylbenzophenone in 300 ml of benzene. The mixture is stirred for 30 min at room temperature and then heated to boiling again for the same time. The benzene is removed in vacuo and the residue is filtered off with suction after adding 150 ml of alcohol. It is recrystallized from 800 ml of alcohol and 100 g (85% of theory) of pale yellowish crystals with a melting point of 123 ° to 125 ° C. are obtained.
Example 6: 50 g of 2- (0-p-toluenesulfonyl-glycoloyl-N-methylamino) -. ') - chlorobenzophenone are dissolved in 250 ml of acetonitrile and treated with ammonia gas at room temperature for 8 hours while stirring. The ammonia salt of p-toluenesulfonic acid separates out in increasing amounts.
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It is then left to stand overnight, 600 ml of water are added and it is extracted several times with benzene. The organic phase is washed twice with water, dried and the solvent is evaporated off. The residue, which soon becomes crystalline after the addition of a little isopropanol, is filtered off with suction and washed with isopropanol and gasoline. 19.3 g (620/0 of theory) of almost white 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with an MP are obtained. from 125 to 127 C. The product can still be slightly lightened by recrystallization from isopropanol.
The p-toluenesulfonylglycolyl derivative required as starting material is made from p-toluenesulfonylglycolic acid chloride (prepared from 101.6 g of p-toluenesulfonylglycolic acid and 102 ml of thionyl chloride, see Example 1), which is dissolved in 200 ml of benzene, and 98.4 g of 2-methylamino- 5-chlorobenzophenone dissolved in 480 ml of benzene. The solutions of the components are combined and refluxed for 2 h. The benzene is evaporated off in vacuo, and 200 ml of alcohol are added to the residue. Leave to stand in the refrigerator for a few hours for crystallization. Vacuum clean, wash well with alcohol and dry. The yield of light gray crude product is 171 g (930/0 of theory), melting point 110 to 114 C. Purification by recrystallization is not necessary for further processing.
Example 7: 10 g of 2- (0-p-toluenesulfonylglycolylamino) -5-nitrobenzophenone are dissolved in 200 ml of dioxane at a bath temperature of 50 C and ammonia gas is passed into the solution at the same temperature for 16 hours. After an introduction time of 8 hours in each case, the reaction mixture remains at room temperature overnight, saturated with ammonia gas. It is then distributed between 150 ml of ethyl acetate and 250 ml of water, the aqueous phase is extracted again with 50 ml of ethyl acetate and the ethyl acetate extract is washed twice with 100 ml of water each time. After drying over sodium sulfate, the ethyl acetate is evaporated off in vacuo, 50 ml of benzene are added to the residue and the mixture is extracted exhaustively with sodium hydroxide solution.
The aqueous-alkaline phase is separated from the benzene and brought to pH 7 with dilute hydrochloric acid. The crude 7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one that has separated out weighs 3.4 g (550/0 of theory) after suction, washing and drying. After recrystallization from alcohol or isopropanol, the melting point is 2260C.
The toluenesulfonyl derivative used as a precursor is obtained from p-toluenesulfonylglycolic acid chloride (prepared from 50.6 g of p-toluenesulfonylglycolic acid and 60 ml of thionyl chloride according to the example)
EMI5.1
small crystals of m.p. 178 to 1810C.