NO122072B

NO122072B -

Info

Publication number: NO122072B
Application number: NO315368A
Authority: NO
Inventors: F Bahr; W Lugenheim; H Roehnert
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1967-11-20
Filing date: 1968-08-10
Publication date: 1971-05-18
Also published as: DK116512B; CH506540A; YU192368A; FI49167B; FI49167C; SE347264B; AT287721B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Oppfinnelsen vedrører en spesiell fremgangsmåte til fremstilling av l,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med formel

ved ringslutning av 2-glycylamino-5-nitro-benzofenon

Det er kjent at forbindelsen med formel I lar seg fremstille etter forskjellige fremgangsmåter. Således er det ifølge tysk patent nr. 1.145.626 mulig i en en-trinns fremgangsmåte å-bringe 2-amino-5-nitrobenzofenon til omsetning med glycinesterhydroklorid. Utbyttet utgjør imidlertid bare ca. 155? av det teoretiske. Ifølge samme patent er det også mulig først å kondensere 2-amino-benzofenon med glycinesterhydroklorid og å nitrere deretter det dannede 1,3-dihydro-5-f>enyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on.

Videre kan man ifølge øst-tysk patent nr. 41256 bringe 2- bromacetamino-5-nitrobenzofenon til omsetning med ammoniakk. Denne fremgangsmåte har imidlertid den ulempe at ved siden av l,3_dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on oppstår alltid 2-glycylamino-5-nitro-benzofenon og dessuten dannes vekslende mengder av 3- amino-l,2-dihydro-6-nitro-4-fenyl-chinolon-(2) (L.H. Sternbach og medarbeider J.org. Chemistry 27 /"19627 3788).

Endelig er det også mulig å overføre 2-glycylamino-5_ nitrobenzofenon ved dehydratiserende cyklisering til 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-lj4-benzodiazepin-2-on. Tilsvarende DDR-patent nr. 41256 bevirkes dette ved materialets oppvarmning med eller uten oppløsningsmidler eller ifølge DDR-patent nr. 40504 ved at man bringer 2-glycylamino-5-nitrobenzofenon til en pH-verdi på minst 7. Angivelse og utbyttene er ikke mulig ved de sistnevnte fremgangsmåter, da det spesielle tilfelle av cyklisering av 2-glycylamino-5-nitrobenzofenon til l,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ikke er omtalt i litteraturen med utbytte og angivelser. Dette synes å være begrunnet i at ved denne cykliseringsprosess ble det iakttatt dannelse av 3-amino-l,2-dihydro-6-nitro-4-fenyl-chinolin-(2) som tydeligvis oppstår i større mengder (L.H. Sternbach og medarbeidere J.org. Chemistry 27, (1962) 3793> R.I. Pryer og medarbeidere J.chem.Soc.

(London) 1964, 3097).

Til grunn for oppfinnelsen ligger den oppgave å fremstille l,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med formel I i meget gode utbytter og med høy renhet.

Oppfinnelsen vedrører altså en fremgangsmåte til fremstilling av l,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ved ringslutning av 2-glycylamino-5-nitro-benzofenon, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at ringslutningen foretas i nærvær av uorganiske eller organiske syrer i et indifferent organisk eller vandig organisk oppløsningsmiddel.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er overraskende i flere henseende da det for det første ikke var å vente at en cyklisering av 2-glycylamino-5_nitrobenzofenon finner sted under pH-verdien 7, da det ifølge DDR-patent nr. 40504 hertil kreves en nedre begrens-ning av pH-verdien til 7. Videre forløper fremstillingen av 1,3~ dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen uten dannelse av biprodukter, spesielt er også dannelsen av det ellers alltid iakttatte 3-amino-l,2-dihydro-6-nitro-4-fenyl-chinolon-(2) unngått.

Det er også meget godt mulig å sammenknytte fremstillings-prosessen av det som utgangsprodukt anvendte 2-glycylamino-5-nitrobenzofenon (som lett lar seg fremstille og i meget gode utbytter og høy renhet av 2-(0-arylsulfonyl-glykoloylamino)-5-nitrobenzofenon og ammoniakk) med cykliseringsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, idet man ikke isolerer det dannede 2-glycylamino-5-nitrobenzofenon, men underkaster med en gang deretter for den sure cykliseringsfremgangs-måte ifølge oppfinnelsen. For dette formål blir etter avslutning av gasstilførselen til 2-(O-arylsulfonyl-glykoloylamino)-5-nitrobenzofenon med ammoniakk f.eks. i dioksan som oppløsningsmiddel, en luft-strøm blåst gjennom reaksjonsblandingen for mest mulig å fjerne overskytende ammoniakk. Deretter surgjør man reaksjonsblandingen hvorved cykliseringen utføres ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1.

12,9 g 2-glycylamino-5_nitrobenzofenon ble under rysting eller omrøring oppløst ved værelsetemperatur i 60 ml 30$-ig eddik-syre. Etter 5 til 10 minutter klarfiltreres det og hensettes til krystallisering. Krystallutskillelsen begynner etter ca. 30 til 60 minutter, og er avsluttet etter 20 til 24 timer. Det utskilte 1,3-dihydro-7_nitro-5_fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on frasuges og vaskes med 10 ml alkohol og 10 ml eddikester. Man får 9,7 g (tilsvarende 82J5 av det teoretiske) gulaktig l,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 220 til 224°C. Etter omkrystallisering fra eddikester er produktet omtrent hvitt, smp.

226 til 228°C.

Eksempel 2.

5,4 g 2-glycylamino-5-nitrobenzofenon omrøres eller rystes med 95 ml dioksan og 4 ml l-n saltsyre i 20 timer ved værelsetemperatur. Det bortfiltreres fra en liten uklarhet og fil-tratet blandes porsjonsvis med 250 ml vann. Av denne melkeaktige uklare væske utskiller det seg l,3-dihydro-nitro-5~fenyl-2H-l,4-

benzodiazepin-2-on med en gang krystallinsk. Utbyttet av brun-aktige krystaller utgjør 3,2 g svarende til 63% av det teoretiske, smp. 219 til 226°C. Etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester ligger smeltepunktet av de omtrent hvite krystaller ved 226 til 228,5°C.

Eksempel 3.

5,3 g 2-glycylamino-5_nitrobenzofenon ryster eller rører man med 110 ml dimetylformamid og 2 ml 2-n svovelsyre. Etter 24 timer blander man den klare oppløsning etterhvert med tilsammen 200 ml vann. Ved friksjon med en glass-stav utskiller det seg l,3-dihydro-7-nitro- 5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on krystallinsk. Man fra-suger, vasker med 25 ml vann, 10 ml alkohol og 5 ml eddikester, utbytte 3>3 gs svarende til 66$ av det teoretiske. Smp. 215 til 223°C. Etter omkrystallisering fra butanol ligger smeltepunktet ved 225 til 227,5°C, svakt gulaktige krystaller.

Eksempel 4.

50 g 2-(0-p-klorbenzolsulfonyl-glykoloylamino)-5_nitrobenzofenon suspenderes i 500 ml dioksan og under omrøring innføres ved værelsetemperatur i 8 timer ammoniakkgass. Deretter hensetter man reaksjonsblandingen natten over. Man fjerner overskytende oppløst ammoniakk idet man i 15 minutter blåser gjennom en luftstrøm. Deretter surgjør man med 50 ml iseddik, hensetter i 24 timer under om-røring av og til og utfeller det dannede l,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med tilsetning av 1500 ml vann. Man suger fra, vasker med 200 ml vann, 40 ml metanol og 25 ml eddiksyreetylester. Utbyttet utgjør 18,4 g svarende til 63% av det teoretiske. Etter omkrystallisering f.eks. fra klorbenzol ligger smeltepunktet ved 225°C.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av l,3_dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med formelen

ved ringslutning av 2-glycylamino-5-nitro-benzofenonj karakterisert ved at ringslutningen foretas i nærvær av uorganiske eller organiske syrer i et indifferent organisk eller vandig organisk oppløsningsmiddel.