Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylessigsäuren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Verbindungen der Formel I,
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in welcher Rt Wasserstoff oder eine AtLlcyl-, Alkenyl- oder Alkinyl gruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffaltntnen und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, bedeutet, sowie Salze der unter obige Formel I fallenden freien Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyreti sche, antiphlogistische und hypocholesterin ä- mische Wirksamkeit Diese Eigenschaften charakterisieren die genannten Verbindungen als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese, zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen sowie zur Senkung des cholesterinspiegeis des Blutes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Rs beispielsweise Wasserstoff, eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Äthyl-, n-.Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobu- tyl-, sek.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl- oder n-Decylgruppe, eine Alkenylgruppe wie die Allyl-, Crotyl- oder 2-Methyl-allylgruppe, oder eine Alkinylgruppe wie die 2-Propinyl- oder 2-Butinylgruppe. Als niedere Alkylgruppe ist R2 beispielsweise die Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder sek. Butylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen setzt man erfindungsgemäss ein Salz einer Verbindung der Formel II,
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in welcher R1 und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure der Formel III,
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insbesondere Schleimsäure oder Zuckersäure, bis zur Abspaltung der im wesentlich vierfach molaren Menge Wasser und der doppelt molaren Menge Kohlendioxyd erhitzt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Säure der Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Die erfindungsgemässe Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen lOOo und 3000 in An- oder Abwesenlteit inerter organischer Lösungsmittel von mittlerem oder höherem Siedepunkt oder -bereich, wie z.B. Xylolen, Xylolgemischen oder Diäthylenglykoldimethyläther. Gegebenenfalls wird die Reaktion für den ganzen Ansatz oder ein,en Teil desselben in zwei Stufen durchgefthrt, indem man nach dem Erhitzen eine entsprechende p-(2-Car- boxy-l-pyrryl)-Verbindung als Haupt- oder Nebenprodukt isoliert und anschliessend durch weiteres Erhitzen decarboxyliert.
Schleim saure oder zuckersaure Salze von Verbindungen der Formel II können auch durch trockene Destillation bzw. Sublimation in entsprechende Verbindungen der Formel I übergeführt werden, wobei man den Druck gegebenenfalls derart vermindert, dass sich eine günstige Reaktionstemperatur ergibt.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 lo und 90 O/o. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten. zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.
Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wi.rkstoffdosen. Als weitere orale Dosen.elnheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher. wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmifteln.
wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natrininmetabisulfit (Na9SaO) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes milt einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen.
und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten.
Ampullen zur parenteralen Verabreichung enthalten z.B. eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0.5-5 O/o als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die Formel I fallenden freien Säure.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000,0 g Wirkstoff, z.B. 2.[p-(1-Pyrryl)-phenyl buttersäure, werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt die Mischung mit einer alko holischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk und 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die ge wünschtenfalls mit Teilkerben zur feinern Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 200,0 g Wirkstoff, z.B. 2-rp-(1-Pyrryl)-phenyl]- buttersäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2,0g Stearinsäure, 6,0g Äthyl- cellulose und 6,0 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeu,chtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-III a geschlagen. Hierauf wird es mit 16,0 g Maisstärke, 16,0 g Talk und 2,0 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragée-Kernen gepresst.
Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2,000 g Lacca, 7,500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff, 7,000g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25,000 g Talk und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
3.58 g (0,02 Mol) 2-(p-Aminophenyl)-buttersäure und 2,10 g (0,01 Mol) Schleimsäure werden durch Kochen in 50 ml Wasser gelöst. Die klare Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum (0,4 Torr) bei 170-2300 sublimiert. Das hellgelbe Sublimat wird aus Benzol kristallisiert, wobei man 2.(p.(l.
Pyrryl)-phenylj-buttersäure vom Smp. 109-1120 erhält.
Nach Umkristallisation aus Äther liegt der Smp. bei 112-1130.
Beispiel 2
30,2 g (0,20 Mol) (p-Aminophenyl)-essigsäure [Radziszewski, Ber. 2, 209; Bedson, J. Chem. Soc. 37, 92] und 26,4 g (0,20 Mol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 40 ml Eisessig 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung in 160ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei 700 getrocknet. Das entstandene braune Pulver wird in einem Soxhlet-Apparat mit Benzol extrahiert. Beim Eindampfen des Extraktes erhält man die [p -(1 -Pyrryl).phenyl -essigsäure vom Smp. 180-1820 und positiver Ehrlich-Reaktion.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 2-(p-Aminophenyl)-dodecansäure mit der äquimolaren Menge 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran die 2- (p.(1 -Pyr- ryl)-phenyl].dodecansäure vom Smp. 84-860 (Trocknen bei 250 unter 0,5 Torr).
Die als Ausgangsstoff benötigte 2.(p-Aminophenyl).
dodecansäure wird z.B. durch Alkylierung der Phenylessigsäure mit n-Decylbromid in einer Suspension von frisch bereitetem Natriumamid in Ammoniak (analog R.B. Meyer und Chs. R. Hauser, J. Org. Chem., 26, 3696-98 (1961)) zur 2-Phenyldodecansäure, Nitrierung derselben und Reduktion oder Hydrierung der erhaltenen 2- (p -Nitrophenyl)-dodansäuren, analog den für die Herstellung bekannter 2-(p-Aminophenyl)-alkansäuren beschriebenen Verfahren, hergestellt.
Beispiel 3
21,4 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-äthylester, 15,9 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran und 30 mol Eisessig werden 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei der [p-(1-Pyrryl)-p,henyl]-essigsäure-äthylester bei 122-1300/ 0,02 Torr übergeht. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt er bei 55-560.
In analoger Weise (jedoch nur mit t/2 Stunde Rückfluss) werden: aus 33,0 g p-Amino-phenylessigsäure-methylester (Sdp.
130-1350/0,001 Torr) lund 26,4 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran den p-(1 -Pyrryl)-phenyl-essigsäuremethylester vom Smp. 43-43O (Sdp. 120-1260/0,1Torr) und aus 17,9 g 2-(p-Aminophenyl) propionsäure-methylester (Sdp. 140-1450/0,006Torr) und 13,2 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran den 2- [p- (1-Pyrryl)phenyl]-propion säure-methylester vom Smp. 40-410 (Sdp. 1230/0,1 Torr) hergestellt.
Process for the preparation of new derivatives of phenylacetic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of phenylacetic acids with valuable pharmacological properties.
Compounds of formula I,
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in which Rt is hydrogen or an alkyl, alkenyl or alkynyl group with a maximum of 10 carbon atoms and R2 is hydrogen or a lower alkyl group, as well as salts of the free carboxylic acids falling under the above formula I with inorganic and organic bases have not yet been described.
As has now been found, these compounds have valuable pharmacological properties, in particular analgesic, antipyretic, antiphlogistic and hypocholesterolemic activity. These properties characterize the compounds mentioned as active ingredients for the relief and elimination of pain of various origins, for the treatment of rheumatic and other inflammatory disease processes and to lower blood cholesterol. Administration can take place orally, rectally or parenterally.
In the compounds of the formula I and the associated starting materials mentioned below, Rs is, for example, hydrogen, an alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl, an alkenyl group such as the allyl, crotyl or 2-methyl-allyl group, or an alkynyl group such as the 2-propynyl or 2-butynyl group. As a lower alkyl group, R2 is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl or sec. Butyl group.
To prepare the compounds of the formula I and their salts with inorganic and organic bases, according to the invention, a salt of a compound of the formula II,
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in which R1 and Ro have the meaning given under formula I, with an acid of formula III,
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in particular mucic acid or saccharic acid, heated until the essentially four-fold molar amount of water and twice the molar amount of carbon dioxide are split off and, if desired, a free acid of the formula I obtained is converted into a salt with an inorganic or organic base.
The reaction according to the invention is preferably carried out at temperatures between 100o and 3000 in the presence or absence of inert organic solvents of a medium or higher boiling point or range, such as e.g. Xylenes, xylene mixtures or diethylene glycol dimethyl ether. If necessary, the reaction is carried out for the whole batch or part thereof in two stages by isolating a corresponding p- (2-carboxy-1-pyrryl) compound as the main or by-product after heating and then through further heating decarboxylated.
Mucous acid or sugar acid salts of compounds of the formula II can also be converted into corresponding compounds of the formula I by dry distillation or sublimation, the pressure optionally being reduced such that a favorable reaction temperature results.
The new compounds of the formula I and the salts of the free acids falling under this formula are, as mentioned above, administered orally, rectally or parenterally. The daily doses range between 50 and 3000 mg for adult patients.
Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 10-500 mg of a compound of the formula I or a salt of a free acid falling under this formula with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base as active ingredient.
In unit dosage forms for oral use, the content of active ingredient is preferably between 10 10 and 90%. To produce such unit dosage forms, the active ingredient is combined e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of suitable molecular weights. to tablets or to tablet cores.
The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. for marking different material cans. Push-fit capsules made of gelatin as well as soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer are suitable as further oral dosage forms. like glycerin. The first contain the active ingredient preferably as granules mixed with lubricants.
such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite (Na9SaO) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid poly ethylene glycols, and stabilizers can also be added.
Unit forms for rectal use are e.g. Consider suppositories, which consist of a combination of an active ingredient with a suppository base material based on natural or synthetic triglycerides (e.g. cocoa butter), polyethylene glycols or suitable higher fatty alcohols.
and gelatin rectal capsules which contain a combination of the active ingredient with polyethylene glycols of suitable molecular weight.
Ampoules for parenteral administration contain e.g. a compound of the formula I in a concentration of preferably 0.5-5 O / o as an aqueous dispersion prepared with the aid of customary solubilizers and / or emulsifiers and optionally stabilizers, or an aqueous solution of a pharmaceutically acceptable, water-soluble salt of one of the formula I falling free acid.
The following instructions are intended to explain the production of tablets and coated tablets in more detail: a) 1000.0 g of active ingredient, e.g. 2. [p- (1-pyrryl) -phenyl butyric acid are mixed with 550.0 g of lactose and 292.0 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 8.0 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc and 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of colloidal silicon dioxide are mixed and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 200 mg and 100 mg of active ingredient content, the ge if desired, can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.
b) 200.0 g of active ingredient, e.g. 2-rp- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid, are mixed well with 16 g of corn starch and 6.0 g of colloidal silicon dioxide. The mixture is moistened with a solution of 2.0 g of stearic acid, 6.0 g of ethyl cellulose and 6.0 g of stearin in about 70 ml of isopropyl alcohol and granulated through a sieve III (Ph. Helv. V). The granulate is dried for about 14 hours and then passed through sieve III-III a. It is then mixed with 16.0 g of corn starch, 16.0 g of talc and 2.0 g of magnesium stearate and pressed into 1000 dragee cores.
These are coated with a concentrated syrup of 2.000 g lacca, 7.500 g gum arabic, 0.150 g color, 7.000 g highly dispersed silicon dioxide, 25.000 g talc and 53.350 g sugar and dried. The coated tablets each weigh 360 mg and each contain 200 mg of active ingredient.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the formula I in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1
3.58 g (0.02 mol) of 2- (p-aminophenyl) butyric acid and 2.10 g (0.01 mol) of mucic acid are dissolved in 50 ml of water by boiling. The clear solution is evaporated to dryness and the residue sublimed under high vacuum (0.4 torr) at 170-2300. The light yellow sublimate is crystallized from benzene, whereby 2. (p. (L.
Pyrryl) -phenylj-butyric acid of m.p. 109-1120.
After recrystallization from ether, the melting point is 112-1130.
Example 2
30.2 g (0.20 mol) of (p-aminophenyl) acetic acid [Radziszewski, Ber. 2, 209; Bedson, J. Chem. Soc. 37, 92] and 26.4 g (0.20 mol) of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran are refluxed in 40 ml of glacial acetic acid for 30 minutes. After cooling, the reaction solution is poured into 160 ml of water. The precipitated crystals are filtered off, washed with water and dried at 700 for 15 hours. The resulting brown powder is extracted with benzene in a Soxhlet apparatus. Evaporation of the extract gives [p - (1 -pyrryl) .phenyl-acetic acid with a melting point of 180-1820 and a positive Ehrlich reaction.
In an analogous manner, by reacting 2- (p-aminophenyl) -dodecanoic acid with an equimolar amount of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, 2- (p. (1-pyrryl) -phenyl] .dodecanoic acid of melting point 84-860 is obtained (Drying at 250 below 0.5 torr).
The 2. (p-aminophenyl) required as starting material.
dodecanoic acid is e.g. by alkylation of the phenylacetic acid with n-decyl bromide in a suspension of freshly prepared sodium amide in ammonia (analogous to RB Meyer and Chs. R. Hauser, J. Org. Chem., 26, 3696-98 (1961)) to give 2-phenyldodecanoic acid, nitration the same and reduction or hydrogenation of the 2- (p -nitrophenyl) -dodanoic acids obtained, analogously to the processes described for the preparation of known 2- (p-aminophenyl) alkanoic acids.
Example 3
21.4 g of ethyl (p-aminophenyl) acetate, 15.9 g of 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran and 30 mol of glacial acetic acid are refluxed for 1 1/2 hours. The solvent is distilled off under a water jet vacuum. The residue is distilled in a high vacuum, the [p- (1-pyrryl) -p, henyl] -acetic acid ethyl ester passing over at 122-1300 / 0.02 Torr. After recrystallization from methanol, it melts at 55-560.
In an analogous manner (but only with t / 2 hour reflux): from 33.0 g of methyl p-aminophenylacetate (bp.
130-1350 / 0.001 Torr) and 26.4 g of 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran p- (1-pyrryl) -phenylacetic acid methyl ester with a melting point of 43-43O (bp. 120-1260 / 0.1 Torr) and off 17.9 g of methyl 2- (p-aminophenyl) propionate (bp. 140-1450 / 0.006 torr) and 13.2 g of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran 2- [p- (1-pyrryl) phenyl] propionic acid methyl ester of m.p. 40-410 (b.p. 1230 / 0.1 torr).