Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein, Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylesaigsäuren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften Verbindungen der Formek I,
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in welcher Ri yins Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie Salze derselben mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden,.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anal getische, amtipyretische, antiphlogistische und hypochole sterinämische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften chaTakterisieren die genannten Verbindungen als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese, Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese, zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen sowie zur Senkung des Cholesterinspiegels des Blutes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri beispielsweise eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl- oder n-Decylgruppe, eine Alkenylgruppe, wie die Allyl-, Crotyl-oder 2-Methylal, lylgruppe, oder eine Alkinylgruppe, wie die 2-Propinyl- oder 2-Butinylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I setzt man ein Nitril der Formel II,
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in welcher Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Halogenwasserstoffsäure und einem niedern Alkanol, das zugleich im tYberschuss als Reak tionsmedium dient, zum entsprechenden Imidoester- hydrohalogemd um, und dieses wird mit Wasser zu der entsprechenden Carbonsäure der Formel I und ge wünschtenfalis die freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II werden beispiels- weise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formol TTT
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mit monomeren oder polymeren Succinaldehyd oder mit einem offenen oder cyclischen reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben kondensiert.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patiente.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enrhalten, als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch an- nehmbaren anorganischen oder organischen Base.
In Dosenjeinhoitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90 %. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombin, iert man dan Wirkstoff z. B. mit festen,, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstereat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten ; oder zu Dragée- Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabi schen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlos- sene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure.
In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sem können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffs mit einer Supposi torien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Poly äthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kom bination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten.
Ampullen zur parenteralen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungs mitteln bereitete Dispersion, oder eine wä#rige Lö- sung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die Formel I fallenden freien Säure.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragées näher erläutern : a) 1000, 0 g Wirkstoff, z. B. 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]buttersäure, werden mit 550, 0 g Lactose und 292, 0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8, 0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60, 0 g Kartoffelstärke, 60, 0 g Talk und 10, 0 g Magnesiumstearat und 20, 0 g hcchdispersem Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren An passung der Dosierung versehen sein können. b) 200, 0 g Wirkstoff, z.
B. 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]buttersäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6, 0 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2, 0 g Stearinsäure, 6, 0 g Athylcellulose und 6, 0 g Stearin in etwa 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird etwa 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen.
Hierauf wird es mit 16, 0 g Maisstärke, 16, 0 g Talk und 2, 0 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2, 000 g Lacca, 7, 500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff, 2,000 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25,000 g Talk und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
4, 20 g (0, 02 Mol) 2-[p- (l-Pyrryl)-phenyl]-butyro- nitril werden in einer Lösung von 5, 61 g (0, 10 Mol) Kaliumhydroxid in 34 ml Methanol und 6 ml Wasser 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wässrige, alkalische Lösung mit Ather geschüttelt, filtriert und mit etwa 6n Salzsäure auf pH 3 bis 4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei 50 und etwa 0,5 Torr getrocknet. Die erhaltene 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure schmilzt bei 110 bis 111 , nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan (1 : 1) bei 112 bis 113 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
18, 2 g (0, 10 Mol) [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril werden mit 10, 9 g (0, 01 Mol) Äthylbromid umgesetzt, wobei eine Misdhung (etwa 20 g) von 2- [p- (l-PyEryl)- phenyl]-butyronitril und 2-Äthyl-2-[p-(1-pyrryl)-phenyl]butyronitril erhalten wird, aus der man Reinsubstanzen durch präparative Dünnschichtchromatographie isoliert.
Das erhaltene 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-butyronitril schmilzt bei 38 bis 39 .
Beispiel 2
9,10 g (0,05 Mol) [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril werden in einer Lösung von 14 g (0,25 Mol) Kaliumhydroxid in 70 ml Methanol und 10 ml Wasser 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und mit konzen- trierter Salzsäure sauer gestellt. Die ausgeschiedene Carbonsäure wird in Ather aufgenommen und die Atherlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus Tetrachlorkohlenstoff-Athylacetat umkri stalSsiert, wobei man die [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essig- säure vom Smp. 180 bis 182 erhält.
Das [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril wird wie folgt hergestellt : a) 17, 8 g (0, 135 Mol) (p-Aminophenyl)-acetonitril und 17, 8 g (0, 135 Mol) 2, 5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 47 ml Essigsäure 2 Std. unter Rückfluss gekocht. Das dunkle Reaktionsgemisch, wird auf dem Wasserbad (100 ) unter 10 Torr eingedampft. Der teilweise kristallisierte Rückstand von 24, 5 g wird in einem Soxhlet-Apparat während 3 Stunden kontinuier- lich mit Ather extrahiert. Die erhaltene ätherische Suspen- sion wird auf 50 ml eingeengt und auf-20 abgekühlt.
Die auskristallisierte Substanz wird abfiltriert, zweimal mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man [p (1-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril als hellbraune Kristalle vom Smp. 100 bis 102 erhält. Die UmkristaHisation aus 260 ml Isopropanol, unter Entfärbung mit Aktiv kohle, liefert weisse Remsubstanz vom Smp. 104 bis 105 . Sie zeigt positive Ehrlich-Reaktion.
Beispiel 3
6, 9 g 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamimo-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben'kristallisiert das Salz aus.
Es wird abgenutscht, mit 5 mi kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaeunväthanol-Salz der 2-[p-(1-Pyrlyl)-phenyl]-buttersäure bei 96 bis 100 , nach Sintern ab 91 .
Process for the preparation of new derivatives of phenylacetic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of phenylacetic acids with valuable pharmacological properties, compounds of the formula I,
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in which Ri yins denotes an alkyl, alkenyl or alkynyl group with a maximum of 10 carbon atoms, and salts thereof with inorganic and organic bases have not yet been described.
As has now been found, these compounds have valuable pharmacological properties, in particular analgetic, amtipyretic, anti-inflammatory and hypocholic sterinemic activity with a very favorable therapeutic index. These properties characterize the compounds mentioned as active ingredients for alleviating and eliminating pain of various origins, alleviating and eliminating pain of various origins, for treating rheumatic and other inflammatory disease processes and for lowering the cholesterol level in the blood. Administration can take place orally, rectally or parenterally.
In the compounds of formula I and the associated starting materials mentioned below, Ri is, for example, an alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl group, an alkenyl group such as allyl, crotyl or 2-methylal, lyl group, or an alkynyl group such as the 2-propynyl or 2-butynyl group.
To prepare the compounds of the formula I, a nitrile of the formula II is used
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in which Ri has the meaning given under formula I, with a hydrohalic acid and a lower alkanol, which also serves in excess as a reaction medium, to the corresponding imidoester hydrohalogen, and this is converted with water to the corresponding carboxylic acid of formula I and if desired the free carboxylic acid is converted into a salt with an inorganic or organic base.
The starting materials of the formula II are prepared, for example, by adding a compound of the formula TTT
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condensed with monomeric or polymeric succinaldehyde or with an open or cyclic reactive functional derivative thereof.
The new compounds of the formula I and the salts of the free acids falling under this formula are, as mentioned above, administered orally, rectally or parenterally. The daily doses range between 50 and 3000 mg for adult patients.
Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, contain as active ingredient preferably 10 to 500 mg of a compound of the formula I or a salt of a free acid falling under this formula with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base.
In dosage unit forms for oral use, the content of active ingredient is preferably between 10 and 90%. To produce such unit dosage forms combined, one iert dan active ingredient z. B. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stereate or polyethylene glycols of suitable molecular weights, to tablets; or with dragée cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z.
B. still Arabi's gum, talc and / or titanium dioxide can contain, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses. Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer such as glycerine are suitable as further oral unit forms. The former contain the active ingredient preferably as granules mixed with lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite (Na 2 S 2 O 5) or ascorbic acid.
In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols, and stabilizers can also be added.
As unit dosage forms for rectal use, for. B. suppositories into consideration, which consist of a combination of an active ingredient with a Supposi torien base mass based on natural or synthetic triglycerides (z. B. cocoa butter), polyethylene glycols or suitable higher fatty alcohols, and gelatin rectal capsules, which a com bination of the active ingredient with polyethylene glycols of suitable molecular weight.
Ampoules for parenteral administration contain e.g. B. a compound of the formula I in a concentration of preferably 0.5 to 5% as an aqueous dispersion prepared with the help of customary solubilizers and / or emulsifiers and optionally stabilizers, or an aqueous solution of a pharmaceutically acceptable, water-soluble salt of a free acid falling under the formula I.
The following rules are intended to explain the production of tablets and dragees in more detail: a) 1000.0 g of active ingredient, e.g. B. 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] butyric acid, are mixed with 550.0 g of lactose and 292.0 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 8.0 g of gelatin and granulated through a sieve . After drying, 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc and 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of highly dispersed silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 200 mg and 100 mg of active ingredient, if desired Partial notches can be provided for finer adjustment of the dosage. b) 200.0 g of active ingredient, e.g.
B. 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] butyric acid, are mixed well with 16 g of corn starch and 6.0 g of highly dispersed silicon dioxide. The mixture is moistened with a solution of 2.0 g stearic acid, 6.0 g ethylcellulose and 6.0 g stearin in about 70 ml isopropyl alcohol and granulated through a sieve III (Ph. Helv. V). The granulate is dried for about 14 hours and then passed through sieve III-IIIa.
It is then mixed with 16.0 g of corn starch, 16.0 g of talc and 2.0 g of magnesium stearate and pressed into 1000 dragee cores. These are coated with a concentrated syrup of 2000 g lacca, 7.500 g gum arabic, 0.150 g color, 2.000 g highly dispersed silicon dioxide, 25.000 g talc and 53.350 g sugar and dried. The dragees obtained each weigh 360 mg and each contain 200 mg of active ingredient.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the formula I in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
4.20 g (0.02 mol) 2- [p- (l-pyrryl) -phenyl] -butyronitrile are added to a solution of 5.61 g (0.110 mol) potassium hydroxide in 34 ml methanol and 6 ml Water boiled under reflux for 30 hours. The reaction solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in water, the aqueous, alkaline solution is shaken with ether, filtered and brought to pH 3 to 4 with about 6N hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and dried for 15 hours at 50 and about 0.5 torr. The 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyric acid obtained melts from 110 to 111, after recrystallization from benzene-cyclohexane (1: 1) from 112 to 113.
The raw material is produced as follows:
18, 2 g (0, 10 mol) of [p- (1-pyrryl) -phenyl] -acetonitrile are reacted with 10, 9 g (0, 01 mol) of ethyl bromide, a mixture (about 20 g) of 2- [ p- (l-PyEryl) -phenyl] -butyronitrile and 2-ethyl-2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] butyronitrile, from which pure substances are isolated by preparative thin-layer chromatography.
The 2- [p- (1-pyrryl) -phenyl] -butyronitrile obtained melts at 38 to 39.
Example 2
9.10 g (0.05 mol) of [p- (1-pyrryl) phenyl] acetonitrile are refluxed for 30 hours in a solution of 14 g (0.25 mol) of potassium hydroxide in 70 ml of methanol and 10 ml of water . After cooling, the reaction solution is mixed with water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated carboxylic acid is taken up in ether and the ether solution is dried and evaporated. The residue is recrystallized several times from carbon tetrachloride ethyl acetate, the [p- (l-pyrryl) phenyl] acetic acid having a melting point of 180 to 182 being obtained.
The [p- (l-pyrryl) phenyl] acetonitrile is prepared as follows: a) 17.8 g (0.135 mol) of (p-aminophenyl) acetonitrile and 17.8 g (0.135 mol) 2 , 5-Dimethoxy-tetrahydrofuran are refluxed in 47 ml of acetic acid for 2 hours. The dark reaction mixture is evaporated on the water bath (100) under 10 torr. The partially crystallized residue of 24.5 g is extracted continuously with ether in a Soxhlet apparatus for 3 hours. The ethereal suspension obtained is concentrated to 50 ml and cooled to −20.
The substance which has crystallized out is filtered off, washed twice with ether and dried, giving [p (1-pyrryl) phenyl] acetonitrile as light brown crystals with a melting point of 100 to 102. The recrystallization from 260 ml of isopropanol, with decolorization with activated charcoal, yields a white residual substance with a melting point of 104 to 105. She shows a positive honest reaction.
Example 3
6.9 g of 2- [p- (l-pyrryl) -phenyl] -butyric acid are dissolved in 20 ml of benzene by heating and treated with a solution of 2.7 g of 2-dimethylamimo-ethanol in 2 ml of benzene. When rubbed, the salt crystallizes out.
It is suction filtered, washed with 5 ml of cold ether and dried. After recrystallization from 30 ml of benzene and drying at room temperature in a high vacuum, the 2-dimethyl alcohol salt of 2- [p- (1-pyrlyl) phenyl] butyric acid melts at 96 to 100, after sintering from 91.