CH494765A - Benzodiazepines muscle relaxants anticonvulsants etc - Google Patents

Benzodiazepines muscle relaxants anticonvulsants etc

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CH494765A
CH494765A CH88968A CH88968A CH494765A CH 494765 A CH494765 A CH 494765A CH 88968 A CH88968 A CH 88968A CH 88968 A CH88968 A CH 88968A CH 494765 A CH494765 A CH 494765A
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alpha
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phenyl
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Clin Byla Ets
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(I)Benzodiazepines of formula:- (I) R' = phenyl, alpha-alkylene, alpha-aralkylene, alpha-cycloalkylene or the group R5 and R6 = H, Cl, alkyl or aralkyl or R5 and R6 together with the common C atom = cycloalkyl R7 = H, Cl, sec. aliphatic or araliphatic amino group or tert. heterocyclic amino group R2 = H, Cl or when R' is alpha-alkylene, alpha-aralkylene or alpha-cycloalkylene, it may be alkyl R3 = H, alkyl R4 = H, halogen, alkyl, alkoxy, CF3, NO2 provided that R2 is halogen when R' is phenyl and provided that R2, R5 and R6 are not Cl when R7 is sec. aliphatic or araliphatic amino group or a tert. heterocyclic amino group. (II) Process for preparing compounds of formula:- (II) where R' is phenyl or the group R5- R5 and R6 = H, Cl, alkyl, aralkyl or R5+R6 together with the common C atom = cycloalkyl R7 = H, Cl R2 = H, Cl R3 = H, alkyl R4 = H, halogen, alkyl, alkoxy, CF3, NO2 provided that at least one of R2, R5, R6 and R7 = Cl and R2 = Cl when R' = phenyl by treating a compound of formula:- (IIa) with hypochlorite. R8 = phenyl or R5 (III) Conversion of compounds II to compounds I where R' is alpha-alkylene, aralkylene or alpha-cycloalkylene by dehalogenation. (IV) Conversion of II to I (basic substituents at R'). N-Chloro compounds have muscle relaxant properties as well as anticonvulsant activity. Compounds having double bond in alpha-position at R' have not anticonvulsant activity but good muscle relaxant properties - useful in myalgia. Compounds 4425 CB and 4426 CB particularly have anti-inflammatory activity. Compounds 4254 CB and 4289 CB are preferred sedatives. Compounds 4260 CB, 4261 CB, 4416 CB and 4379 CB are preferred for muscle relaxant properties. Dose 0.5-200 mg.

Description

  

  
 



  Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines
 La présente invention a pour objet un   procédé    poul la préparation de dérivés de benzodiazépines, ayant   ld    formule générale:
EMI1.1     

 dans laquelle:
   R,    représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un
 radical alkyle alcoxy, trifluorométhyle ou   nitro.   



   R, I'hydrogène ou un radical alkyle,
   Rl;    I'hydrogène ou un radical alkyle ou   arylaîkyle,    ou bien
 R, et   R    forment ensemble un radical cycloalkyle, et
   Am    représente le reste d'une amine primaire aliphatique,
 arylaliphatique ou alicyclique. de la diméthylamine
 ou d'une amine cyclique.



   Ces nouvelles substances présentent une activité thérapeutique importante et conviennent comme produits intermédiaires pour la préparation de substances à activité thérapeutique.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule générale:
EMI1.2     

 dans laquelle   R,    R, et   R,    ont les significations indiquées
 ci-dessus, avec une amine primaire aliphatique, arylali
 phatique ou alicyclique, la diméthylamine ou une   amine   
 cyclique.



   On a trouvé que l'atome de chlore dans les matières
 de départ possède une réactivité qui correspond à peu
 près à celle du chlore dans un produit tel que le chlorure
 de benzyle.



   Quand on traite de tels composés avec un excès d'une
 amine primaire aliphatique, arylaliphatique ou alicy
 clique ou par la diméthylamine ou encore par une amine cyclique telle que la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la N-méthyl pipérazine ou la N-hydroxyméthyl pipérazine et ses dérivés d'estérification et d'éthérification, soit sans solvant au bain-marie, soit en solution alcoolique à la température ambiante, on obtient, avec des rendements variables, des composés basiques porteurs, en position 3 du noyau benzodiazépinique, du groupement amino correspondant à l'amine mise en oeuvre. Le remplacement du chlore par le groupe basique est lié à une transposition.  



   Leurs spectres IR, dans le chlomre de méthylène, présentent entre autres une bande N-H à 3400   cm-t    et une bande C = O à   1670-1700 cm-t    suivant les cas.



   Cependant, si   l'on    utilise la diéthylamine ou un de ses homologues supérieurs, tels que la dibutylamine, et si le radical fixé au 5e atome de carbone est un radical chloro-l cyclohexyle ou chloro-l cyclopentyle, la réaction suit un autre cours et, pour la plus grande part, conduit avec déshydrohalogénation à la création d'une double liaison.



   Dans le tableau 1 qui suit, on trouvera un certain nombre de composés qui peuvent être préparés par le procédé selon l'invention.



  Tableau   1   
EMI2.1     

EMI2.2     


<tb> No <SEP> CB <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Rg <SEP> R4
<tb>  <SEP> 4267 <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH-CH2 <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 4268 <SEP> X <SEP> H <SEP> - <SEP> N(CH3)2 <SEP> Cl
<tb>  <SEP> \ff
<tb>  <SEP> 4274 <SEP> 0¯ <SEP> H <SEP> - <SEP> NXl <SEP> Cl
<tb>  <SEP> lA
<tb>  <SEP> 4380 <SEP> lA <SEP> H <SEP> N <SEP> O <SEP> C1
<tb>  <SEP> M/f <SEP> M/f
<tb>  <SEP> lA
<tb>  <SEP> 4379 <SEP> lA <SEP> H <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> Cl
<tb>  <SEP> M/f <SEP> M/f
<tb>  <SEP> lA
<tb>  <SEP> 4458 <SEP> lA <SEP> H <SEP> - <SEP> N <SEP> N-CH2-CH2-OH <SEP> Cl
<tb>  <SEP> M/f <SEP> -CH,-CH,-OH <SEP> M/f
<tb>  <SEP> 'M
<tb>  <SEP> 4402 <SEP> lA <SEP> H <SEP> -N <SEP> C1
<tb>  <SEP> M/f
<tb>  <SEP> lA <SEP> CH2
<tb>  <SEP> 4381 <SEP> O¯ <SEP> H <SEP> - <SEP> nu <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> Cl
<tb>  <SEP> M/f <SEP> H <SEP> CH,

   <SEP> 
<tb>  <SEP> 4403 <SEP> lA <SEP> H <SEP> nu <SEP> -NH-/1 <SEP> C1
<tb>  <SEP> M/f
<tb>  <SEP> 4428 <SEP> 19 <SEP> H <SEP> - <SEP> N(cHs)2 <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 'w
<tb>  <SEP> 4280 <SEP> - <SEP> n <SEP> - <SEP> C < H) <SEP> H <SEP> - <SEP> N(CH3)2 <SEP> C1
<tb>  <SEP> M'
<tb>  <SEP> 4281 <SEP> -n-C4H2 <SEP> H <SEP> - <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 4429 <SEP> CH8 <SEP> MI <SEP> Cl
<tb>  <SEP> 4429 <SEP> Cl <SEP> H3 <SEP> H <SEP> - <SEP> N <SEP> Cl
<tb>  <SEP> -CH-CH2-CH5
<tb>   
 Les exemples suivants illustrent l'invention;   F    indique le point de fusion mesuré au banc de Kofler.



  Exemple   1:   
 Chloro-7 cyclohexyl-5 (méthyl-4' pipérazinyl-1')-3
 oxo-2 dihydro-2,3
 1H-benzo[f]iazépine.1,4 (4379 CB)
 On chauffe quelques minutes sur le bain-marie 5 g de 4253 CB (chloro-7 (chloro-l' cyclohexyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzo[f]diazépine-1,4) et 5 ml de méthyl-1 pipérazine en agitant ; le solide se dissout rapidement en donnant une solution brun jaune. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'éther; il se sépare un solide incolore. On essore, on lave et   l'on    recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Cristaux incolores.



   (5g: rendement 83    /o)    Fk = 2400.



  Exemple 2:
 Chloro-7 cyclohexyl-5 diméthylamino-3
 oxo-2 dihydro-2,3
   IH-benzo [f]diazépine- 1,4    (4268 CB)
 Méthode B
 On agite à la température ambiante 5 g de 4253 CB broyé avec 50 ml d'une solution à 20 % de diméthylamine dans du méthanol anhydre. Le solide se dissout rapidement. On laisse une nuit au repos: il se sépare peu à peu un solide incolore. On essore, on lave avec un peu de méthanol et   l'on    recristallise dans de l'éthanol absolu. Cristaux incolores.



   (3   g;    rendement 58 %) Fk =   222t.   



   Différents produits synthétisés par les méthodes A et   B    décrites dans les exemples 1 et 2 sont réunis avec leurs caractéristiques dans le tableau 2.



  Tableau 2
   N       CB    Méthode Caractéristiques 4267 CE B Cristaux jaunâtres   F    = 244  (méthanol)
 Maléate acide Fk =   203o    (isopropanol) 4268   CB    B Voir exemple 2
 Cristaux incolores Fk = 2220 (éthanol) 4274 CB B Cristaux incolores Fk = 2400 (acétate d'éthyle) 4380   CB    A Cristaux incolores Fk = 228  (acétate d'éthyle) 4379   CB    A Voir exemp]e 1
 Cristaux incolores   F@-240     (acétate d'éthyle) 4458 CB   A    Cristaux incolores Fk = 205-206  (acétate d'éthyle) 4402   CR    A Cristaux   incolore.';

  ;    Fk = 143-5  déc. (éther) 4381   CB    A Cristaux incolores Fk- 176  (acétate d'éthyle) 4403   CB    A Cristaux incolores Fk = 2040 (acétate d'éthyle) 4428 CE   R    Paillettes incolores   Fk    =   2120    (acétate d'éthyle) 4280   CB    B Paillettes incolores   Fk    -   187    (acétate d'éthyle) 4281   CB    B Cristaux incolores Fk =   2070    (éthanol) 4429 CB B Cristaux jaunâtres Fk=211  (acétate d'éthyle)
 On a soumis les différents composés à des épreuves à dessein de rechercher leurs activités physiologiques.



   Les différents composés ont été administrés à différentes doses à des lots de dix animaux (rats ou souris) qui ont subi des épreuves mettant en évidence leur activité sur le système nerveux central. Les réponses aux différentes épreuves sur les lots   d'anirnaux    traités ont toujours été comparées à celles que   l'on    a obtenues sur des lots d'animaux témoins.



   Les différentes épreuves utilisées ont été les suivantes: - traction (souris) qui met en évidence l'action de relâ
 chement sur les muscles striés, - tige tournante (souris) qui met en évidence l'effet sur
 l'équilibration, - exploration (souris) qui fait appel à la curiosité natu
 relle de la souris, - actographie spontanée (souris) et motricité spontanée
 (rat), qui permettent de mettre en évidence l'action des produits sur la sphère psycho-motrice, la souris présentant normalement une mobilité très importante alors que le rat, au contraire, se déplace peu.

 

     Combativité    (rat).



   Cette épreuve consiste à rendre agressifs des groupes de deux rats mâles   l'un    par rapport à l'autre sous l'influence du passage d'un courant électrique de voltage réglable dans le plancher de la cage.



     lElectrochoc    (souris).



   En réglant le voltage et l'intensité du courant utilisé, on peut déterminer le pourcentage d'animaux traités et protégés par rapport à des témoins.



  - Convulsions induites par le pentétrazol (souris).



   Le pentétrazol injecté à la dose de 100 à 125 mg/kg par voie intrapéritonéale chez la souris détermine des      Tableau 3
 Activités pharmacodynamiques sur le systéme nerveux central
 Doses exprimées en mgikg par voie orale
Numéro Actographie Motriché
 du Traction Tige tournante spontanée spontanée Combativité Electrochcc Pentétragzol Exploration composé (souris) (souris) (souris) (rat) (rat) (souris) (souris) (souris)
 Dose Effet Dose Effet Dose Effet Dose Effet Dose Effet Dose Effet Dose Effet Dose Effet 4267 50 0 50 0 100 @ a.s. 100 n.s.

   50 0 50 P 20 50 0 50 0
 100 0 100 0 100 0 100 P 20 100 0 100 -15 4268 50 0 50 0 100 0 100 0 50 0 50 P 15 50 0 50 0
 100 0 100 0 100 P20 100 0 100 0 4274 100 0 100 10 100 0 50 0 100 0
 50 20 50 10 100 0 4280 50 -20 50 -20 100 0 25 0 50 0 10 -19
 100 -10 100 -10 50 P 10 100 0 25 -50
 50 -44
 100 -30 4281 50 -20 50 0 50 0 100 0 50 0 100 -18
 100 -10 100 0 100 - 37 a.s. 100 0 4403 20 -30 20 -30 20 0 20 P 20
 50 -40 50 -10 6 0 5 0 5 -23 4380 5 -10 5 0 10 0 10 0 10 -20
 10 -50 10 -10 5 0 5 0 5 0 4379 2.5 -30 2.5 0 10 -55 s. 10 P 10 10 0 10 -20
 5 -40 5 -20 5 0 5 0 5 -23
 10 -40 10 -10 10 0 10 0 10 -20
 25 -50 25 -10
 50 -60 50 -20 4381 5 -10 5 0 5 0 5 0 5 -12
 10 -10 10 -10 10 0 10 0 10 -22 4402 20 -40 20 -10 20 3 20 0
 50 -80 50 -20 @ = significatif n.s.

   = non significatif     crises convulsives violentes et mortelles qui peuvent être combattues par des composés à activité anticonvulsivante.



   Les résultats obtenus sont groupés sous la forme d'un tableau (tableau 3) dans lequel les chiffres précédés du signe (-) expriment des pourcentages d'inhibition par   rapport    à des lots d'animaux témoins; P indique la protection en pour-cent. Les doses sont exprimées en milligrammes par kilo d'animal et la voie d'administration a toujours été la voie orale.



   L'examen des résultats montre que, dans l'ensemble, tous ces composés exercent une ou plusieurs activités sur le système nerveux central, mais à des doses plus ou moins élevées.



   L'activité sur le système nerveux central et les propriétés sédatives et anticonvulsivantes sont relativement faibles.



   Le 4379 CB exerce un effet myorelaxant assez marqué et agit sur les centres psychomoteurs en diminuant les déplacements spontanés chez la souris, mais la propriété anticonvulsivante est conservée.

 

   Un composé particulièrement important est le 4379   CB    (exemple 1).



   La préparation des matières de départ, qui est étrangère à l'objet du présent brevet, petit se faire en faisant réagir un dérivé de benzodiazépine ayant la formule générale:
EMI5.1     
 dans laquelle:   R2    représente un atome d'hydrogène ou d'halogène (en
 particulier un atome de chlore), un radical alkyle,
 alcoxy, trifluorométhyle ou nitro, en particulier en
 position 7,
Y un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée, un radical
   arylaîkyle    ou un radical cycloalkyle, J avec un hypochlorite, éventuellement avec chauffage. Des composés ayant la formule ci-dessus sont décrits par exemple dans le brevet français   No    1391752. 



  
 



  Process for the preparation of benzodiazepine derivatives
 The present invention relates to a process for the preparation of benzodiazepine derivatives, having general formula:
EMI1.1

 in which:
   R represents a hydrogen or halogen atom, a
 alkyl alkoxy, trifluoromethyl or nitro radical.



   R, hydrogen or an alkyl radical,
   Rl; Hydrogen or an alkyl or arylalkyl radical, or else
 R, and R together form a cycloalkyl radical, and
   Am represents the residue of an aliphatic primary amine,
 arylaliphatic or alicyclic. dimethylamine
 or a cyclic amine.



   These new substances exhibit significant therapeutic activity and are suitable as intermediates for the preparation of substances with therapeutic activity.



   The process according to the invention is characterized in that a compound having the general formula is reacted:
EMI1.2

 in which R, R, and R have the meanings indicated
 above, with an aliphatic primary amine, arylali
 phatic or alicyclic, dimethylamine or an amine
 cyclic.



   It has been found that the chlorine atom in materials
 starting point has a reactivity that corresponds to little
 close to that of chlorine in a product such as chloride
 benzyl.



   When treating such compounds with an excess of one
 aliphatic, arylaliphatic or alicy primary amine
 clique or by dimethylamine or by a cyclic amine such as pyrrolidine, piperidine, morpholine, N-methyl piperazine or N-hydroxymethyl piperazine and its esterification and etherification derivatives, either without solvent in the bath- combined, either in alcoholic solution at room temperature, basic compounds are obtained, with variable yields, carrying, in position 3 of the benzodiazepine ring, the amino group corresponding to the amine used. The replacement of chlorine by the basic group is linked to a transposition.



   Their IR spectra, in methylene chloride, exhibit, among other things, an N-H band at 3400 cm-t and a C = O band at 1670-1700 cm-t depending on the case.



   However, if one uses diethylamine or one of its higher homologues, such as dibutylamine, and if the radical attached to the 5th carbon atom is chloro-1 cyclohexyl or chloro-1 cyclopentyl, the reaction follows a different course. and, for the most part, leads with dehydrohalogenation to the creation of a double bond.



   In Table 1 which follows, a number of compounds will be found which can be prepared by the process according to the invention.



  Table 1
EMI2.1

EMI2.2


<tb> No <SEP> CB <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Rg <SEP> R4
<tb> <SEP> 4267 <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH-CH2 <SEP> Cl
<tb> <SEP> 4268 <SEP> X <SEP> H <SEP> - <SEP> N (CH3) 2 <SEP> Cl
<tb> <SEP> \ ff
<tb> <SEP> 4274 <SEP> 0¯ <SEP> H <SEP> - <SEP> NXl <SEP> Cl
<tb> <SEP> lA
<tb> <SEP> 4380 <SEP> lA <SEP> H <SEP> N <SEP> O <SEP> C1
<tb> <SEP> M / f <SEP> M / f
<tb> <SEP> lA
<tb> <SEP> 4379 <SEP> lA <SEP> H <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> Cl
<tb> <SEP> M / f <SEP> M / f
<tb> <SEP> lA
<tb> <SEP> 4458 <SEP> lA <SEP> H <SEP> - <SEP> N <SEP> N-CH2-CH2-OH <SEP> Cl
<tb> <SEP> M / f <SEP> -CH, -CH, -OH <SEP> M / f
<tb> <SEP> 'M
<tb> <SEP> 4402 <SEP> lA <SEP> H <SEP> -N <SEP> C1
<tb> <SEP> M / f
<tb> <SEP> lA <SEP> CH2
<tb> <SEP> 4381 <SEP> O¯ <SEP> H <SEP> - <SEP> nu <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> Cl
<tb> <SEP> M / f <SEP> H <SEP> CH,

   <SEP>
<tb> <SEP> 4403 <SEP> lA <SEP> H <SEP> nu <SEP> -NH- / 1 <SEP> C1
<tb> <SEP> M / f
<tb> <SEP> 4428 <SEP> 19 <SEP> H <SEP> - <SEP> N (cHs) 2 <SEP> Cl
<tb> <SEP> 'w
<tb> <SEP> 4280 <SEP> - <SEP> n <SEP> - <SEP> C <H) <SEP> H <SEP> - <SEP> N (CH3) 2 <SEP> C1
<tb> <SEP> M '
<tb> <SEP> 4281 <SEP> -n-C4H2 <SEP> H <SEP> - <SEP> Cl
<tb> <SEP> 4429 <SEP> CH8 <SEP> MI <SEP> Cl
<tb> <SEP> 4429 <SEP> Cl <SEP> H3 <SEP> H <SEP> - <SEP> N <SEP> Cl
<tb> <SEP> -CH-CH2-CH5
<tb>
 The following examples illustrate the invention; F indicates the melting point measured on the Kofler bench.



  Example 1:
 7-chloro-5-cyclohexyl (4-methyl-1-piperazinyl) - 3
 2-oxo-2,3-dihydro
 1H-benzo [f] iazepine.1,4 (4379 CB)
 5 g of 4253 CB (chloro-7 (chloro-l 'cyclohexyl) -5 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzo [f] diazepine-1,4) and 5 ml are heated for a few minutes on the water bath. 1-methyl piperazine with stirring; the solid dissolves rapidly giving a yellow brown solution. After cooling, water and ether are added; a colorless solid separates. It is filtered off, washed and recrystallized from ethyl acetate. Colorless crystals.



   (5g: yield 83 / o) Fk = 2400.



  Example 2:
 7-chloro-5-cyclohexyl 3-dimethylamino
 2-oxo-2,3-dihydro
   IH-benzo [f] diazepine- 1,4 (4268 CB)
 Method B
 5 g of crushed 4253 CB are stirred at room temperature with 50 ml of a 20% solution of dimethylamine in anhydrous methanol. The solid dissolves quickly. It is left to stand overnight: a colorless solid gradually separates. It is filtered off, washed with a little methanol and recrystallized from absolute ethanol. Colorless crystals.



   (3 g; yield 58%) Fk = 222t.



   Different products synthesized by methods A and B described in Examples 1 and 2 are combined with their characteristics in Table 2.



  Table 2
   N CB Method Characteristics 4267 CE B Yellowish crystals F = 244 (methanol)
 Acid maleate Fk = 203o (isopropanol) 4268 CB B See example 2
 Colorless crystals Fk = 2220 (ethanol) 4274 CB B Colorless crystals Fk = 2400 (ethyl acetate) 4380 CB A Colorless crystals Fk = 228 (ethyl acetate) 4379 CB A See example 1
 Colorless crystals F @ -240 (ethyl acetate) 4458 CB A Colorless crystals Fk = 205-206 (ethyl acetate) 4402 CR A Colorless crystals. ';

  ; Fk = 143-5 dec. (ether) 4381 CB A Colorless crystals Fk- 176 (ethyl acetate) 4403 CB A Colorless crystals Fk = 2040 (ethyl acetate) 4428 CE R Colorless flakes Fk = 2120 (ethyl acetate) 4280 CB B Colorless flakes Fk - 187 (ethyl acetate) 4281 CB B Colorless crystals Fk = 2070 (ethanol) 4429 CB B Yellowish crystals Fk = 211 (ethyl acetate)
 The various compounds were tested for their physiological activities.



   The different compounds were administered at different doses to groups of ten animals (rats or mice) which underwent tests demonstrating their activity on the central nervous system. The responses to the various tests on batches of treated animals were always compared with those obtained on batches of control animals.



   The different tests used were as follows: - traction (mouse) which demonstrates the release action
 on striated muscles, - rotating rod (mouse) which demonstrates the effect on
 equilibration, - exploration (mouse) which appeals to natural curiosity
 mouse, - spontaneous actography (mouse) and spontaneous motor skills
 (rat), which make it possible to demonstrate the action of the products on the psycho-motor sphere, the mouse normally exhibiting very high mobility while the rat, on the contrary, moves little.

 

     Combativeness (rat).



   This test consists in making groups of two male rats aggressive with respect to each other under the influence of an electric current of adjustable voltage passing through the floor of the cage.



     Electroshock (mouse).



   By adjusting the voltage and intensity of the current used, one can determine the percentage of treated and protected animals compared to controls.



  - Convulsions induced by pentetrazol (mouse).



   Pentetrazol injected at a dose of 100 to 125 mg / kg intraperitoneally in mice results in Table 3
 Pharmacodynamic activities on the central nervous system
 Oral doses expressed in mgikg
Motriché Actography Number
 of Traction Spontaneous Spontaneous Spinning Rod Combativity Electrochcc Pentetragzol Exploration compound (mouse) (mouse) (mouse) (rat) (rat) (mouse) (mouse) (mouse)
 Dose Effect Dose Effect Dose Effect Dose Effect Dose Effect Dose Effect Dose Effect Dose Effect 4267 50 0 50 0 100 @ a.s. 100 n.s.

   50 0 50 P 20 50 0 50 0
 100 0 100 0 100 0 100 P 20 100 0 100 -15 4268 50 0 50 0 100 0 100 0 50 0 50 P 15 50 0 50 0
 100 0 100 0 100 P20 100 0 100 0 4274 100 0 100 10 100 0 50 0 100 0
 50 20 50 10 100 0 4280 50 -20 50 -20 100 0 25 0 50 0 10 -19
 100 -10 100 -10 50 P 10 100 0 25 -50
 50 -44
 100 -30 4 281 50 -20 50 0 50 0 100 0 50 0 100 -18
 100 -10 100 0 100 - 37 a.s. 100 0 4403 20 -30 20 -30 20 0 20 P 20
 50 -40 50 -10 6 0 5 0 5 -23 4 380 5 -10 5 0 10 0 10 0 10 -20
 10 -50 10 -10 5 0 5 0 5 0 4 379 2.5 -30 2.5 0 10 -55 s. 10 P 10 10 0 10 -20
 5 -40 5 -20 5 0 5 0 5 -23
 10 -40 10 -10 10 0 10 0 10 -20
 25 -50 25 -10
 50 -60 50 -20 4 381 5 -10 5 0 5 0 5 0 5 -12
 10 -10 10 -10 10 0 10 0 10 -22 4402 20 -40 20 -10 20 3 20 0
 50 -80 50 -20 @ = significant n.s.

   = not significant violent and fatal convulsive seizures which can be combated by compounds with anticonvulsant activity.



   The results obtained are grouped together in the form of a table (Table 3) in which the figures preceded by the sign (-) express percentages of inhibition relative to batches of control animals; P indicates protection in percent. The doses are expressed in milligrams per kilogram of animal and the route of administration has always been the oral route.



   Examination of the results shows that, on the whole, all these compounds exert one or more activities on the central nervous system, but at more or less high doses.



   The activity on the central nervous system and the sedative and anticonvulsant properties are relatively low.



   4379 CB exerts a fairly marked muscle relaxant effect and acts on psychomotor centers by reducing spontaneous movements in mice, but the anticonvulsant property is retained.

 

   A particularly important compound is 4379 CB (Example 1).



   The preparation of the starting materials, which is foreign to the subject of this patent, can be carried out by reacting a benzodiazepine derivative having the general formula:
EMI5.1
 in which: R2 represents a hydrogen or halogen atom (in
 in particular a chlorine atom), an alkyl radical,
 alkoxy, trifluoromethyl or nitro, in particular in
 position 7,
Y an alkyl residue with a straight or branched chain, a radical
   arylakyl or a cycloalkyl radical, J with a hypochlorite, optionally with heating. Compounds having the above formula are described, for example, in French patent No. 1391752.

Claims (1)

REVENDICATION CLAIM Procédé pour la préparation d'un composé ayant la formule générale EMI5.2 dans laquelle: R) représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alcoxy, trifluorométhyle ou nitro, R, l'hydrogène ou un radical alkyle, R,; I'hydrogène ou un radical alkyle ou arylalkyle, ou bien R; et Rf forment ensemble un radical cycloalkyle, et Am représente le reste d'une amine primaire aliphatique, arylaliphatique ou alicyclique, de la diméthylamine ou d'une amine cyclique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule générale: Process for the preparation of a compound having the general formula EMI5.2 in which: R) represents a hydrogen or halogen atom, a alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or nitro radical, R, hydrogen or an alkyl radical, R 3; Hydrogen or an alkyl or arylalkyl radical, or else R; and Rf together form a cycloalkyl radical, and Am represents the residue of an aliphatic primary amine, arylaliphatic or alicyclic, dimethylamine or of a cyclic amine, characterized in that a compound having the general formula: : EMI5.3 dans laquelle R2, R5 et R,; ont les significations indiquées ci-dessus, avec une amine primaire aliphatique, arylaliphatique ou alicyclique, la diméthylamine ou une amine cyclique. : EMI5.3 in which R2, R5 and R ,; have the meanings indicated above, with an aliphatic, arylaliphatic or alicyclic primary amine, dimethylamine or a cyclic amine. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication. caractérisé en ce qu'on utilise une matière de départ de formule I dans laquelle R représente le chlore. SUB-CLAIMS 1. Method according to claim. characterized in that a starting material of the formula I is used in which R represents chlorine. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise une matière de départ de formule I dans laquelle R se trouve en position 7. 2. Method according to claim, characterized in that a starting material of formula I in which R is in position 7 is used. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise une matière de départ de formule I dans laquelle R, représente le chlore en position 7. 3. Method according to claim, characterized in that a starting material of formula I is used in which R represents chlorine in position 7.
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