Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines
La présente invention a pour objet un procédé poul la préparation de dérivés de benzodiazépines, ayant ld formule générale:
EMI1.1
dans laquelle:
R, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un
radical alkyle alcoxy, trifluorométhyle ou nitro.
R, I'hydrogène ou un radical alkyle,
Rl; I'hydrogène ou un radical alkyle ou arylaîkyle, ou bien
R, et R forment ensemble un radical cycloalkyle, et
Am représente le reste d'une amine primaire aliphatique,
arylaliphatique ou alicyclique. de la diméthylamine
ou d'une amine cyclique.
Ces nouvelles substances présentent une activité thérapeutique importante et conviennent comme produits intermédiaires pour la préparation de substances à activité thérapeutique.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule générale:
EMI1.2
dans laquelle R, R, et R, ont les significations indiquées
ci-dessus, avec une amine primaire aliphatique, arylali
phatique ou alicyclique, la diméthylamine ou une amine
cyclique.
On a trouvé que l'atome de chlore dans les matières
de départ possède une réactivité qui correspond à peu
près à celle du chlore dans un produit tel que le chlorure
de benzyle.
Quand on traite de tels composés avec un excès d'une
amine primaire aliphatique, arylaliphatique ou alicy
clique ou par la diméthylamine ou encore par une amine cyclique telle que la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la N-méthyl pipérazine ou la N-hydroxyméthyl pipérazine et ses dérivés d'estérification et d'éthérification, soit sans solvant au bain-marie, soit en solution alcoolique à la température ambiante, on obtient, avec des rendements variables, des composés basiques porteurs, en position 3 du noyau benzodiazépinique, du groupement amino correspondant à l'amine mise en oeuvre. Le remplacement du chlore par le groupe basique est lié à une transposition.
Leurs spectres IR, dans le chlomre de méthylène, présentent entre autres une bande N-H à 3400 cm-t et une bande C = O à 1670-1700 cm-t suivant les cas.
Cependant, si l'on utilise la diéthylamine ou un de ses homologues supérieurs, tels que la dibutylamine, et si le radical fixé au 5e atome de carbone est un radical chloro-l cyclohexyle ou chloro-l cyclopentyle, la réaction suit un autre cours et, pour la plus grande part, conduit avec déshydrohalogénation à la création d'une double liaison.
Dans le tableau 1 qui suit, on trouvera un certain nombre de composés qui peuvent être préparés par le procédé selon l'invention.
Tableau 1
EMI2.1
EMI2.2
<tb> No <SEP> CB <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Rg <SEP> R4
<tb> <SEP> 4267 <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH-CH2 <SEP> Cl
<tb> <SEP> 4268 <SEP> X <SEP> H <SEP> - <SEP> N(CH3)2 <SEP> Cl
<tb> <SEP> \ff
<tb> <SEP> 4274 <SEP> 0¯ <SEP> H <SEP> - <SEP> NXl <SEP> Cl
<tb> <SEP> lA
<tb> <SEP> 4380 <SEP> lA <SEP> H <SEP> N <SEP> O <SEP> C1
<tb> <SEP> M/f <SEP> M/f
<tb> <SEP> lA
<tb> <SEP> 4379 <SEP> lA <SEP> H <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> Cl
<tb> <SEP> M/f <SEP> M/f
<tb> <SEP> lA
<tb> <SEP> 4458 <SEP> lA <SEP> H <SEP> - <SEP> N <SEP> N-CH2-CH2-OH <SEP> Cl
<tb> <SEP> M/f <SEP> -CH,-CH,-OH <SEP> M/f
<tb> <SEP> 'M
<tb> <SEP> 4402 <SEP> lA <SEP> H <SEP> -N <SEP> C1
<tb> <SEP> M/f
<tb> <SEP> lA <SEP> CH2
<tb> <SEP> 4381 <SEP> O¯ <SEP> H <SEP> - <SEP> nu <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> Cl
<tb> <SEP> M/f <SEP> H <SEP> CH,
<SEP>
<tb> <SEP> 4403 <SEP> lA <SEP> H <SEP> nu <SEP> -NH-/1 <SEP> C1
<tb> <SEP> M/f
<tb> <SEP> 4428 <SEP> 19 <SEP> H <SEP> - <SEP> N(cHs)2 <SEP> Cl
<tb> <SEP> 'w
<tb> <SEP> 4280 <SEP> - <SEP> n <SEP> - <SEP> C < H) <SEP> H <SEP> - <SEP> N(CH3)2 <SEP> C1
<tb> <SEP> M'
<tb> <SEP> 4281 <SEP> -n-C4H2 <SEP> H <SEP> - <SEP> Cl
<tb> <SEP> 4429 <SEP> CH8 <SEP> MI <SEP> Cl
<tb> <SEP> 4429 <SEP> Cl <SEP> H3 <SEP> H <SEP> - <SEP> N <SEP> Cl
<tb> <SEP> -CH-CH2-CH5
<tb>
Les exemples suivants illustrent l'invention; F indique le point de fusion mesuré au banc de Kofler.
Exemple 1:
Chloro-7 cyclohexyl-5 (méthyl-4' pipérazinyl-1')-3
oxo-2 dihydro-2,3
1H-benzo[f]iazépine.1,4 (4379 CB)
On chauffe quelques minutes sur le bain-marie 5 g de 4253 CB (chloro-7 (chloro-l' cyclohexyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzo[f]diazépine-1,4) et 5 ml de méthyl-1 pipérazine en agitant ; le solide se dissout rapidement en donnant une solution brun jaune. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'éther; il se sépare un solide incolore. On essore, on lave et l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Cristaux incolores.
(5g: rendement 83 /o) Fk = 2400.
Exemple 2:
Chloro-7 cyclohexyl-5 diméthylamino-3
oxo-2 dihydro-2,3
IH-benzo [f]diazépine- 1,4 (4268 CB)
Méthode B
On agite à la température ambiante 5 g de 4253 CB broyé avec 50 ml d'une solution à 20 % de diméthylamine dans du méthanol anhydre. Le solide se dissout rapidement. On laisse une nuit au repos: il se sépare peu à peu un solide incolore. On essore, on lave avec un peu de méthanol et l'on recristallise dans de l'éthanol absolu. Cristaux incolores.
(3 g; rendement 58 %) Fk = 222t.
Différents produits synthétisés par les méthodes A et B décrites dans les exemples 1 et 2 sont réunis avec leurs caractéristiques dans le tableau 2.
Tableau 2
N CB Méthode Caractéristiques 4267 CE B Cristaux jaunâtres F = 244 (méthanol)
Maléate acide Fk = 203o (isopropanol) 4268 CB B Voir exemple 2
Cristaux incolores Fk = 2220 (éthanol) 4274 CB B Cristaux incolores Fk = 2400 (acétate d'éthyle) 4380 CB A Cristaux incolores Fk = 228 (acétate d'éthyle) 4379 CB A Voir exemp]e 1
Cristaux incolores F@-240 (acétate d'éthyle) 4458 CB A Cristaux incolores Fk = 205-206 (acétate d'éthyle) 4402 CR A Cristaux incolore.';
; Fk = 143-5 déc. (éther) 4381 CB A Cristaux incolores Fk- 176 (acétate d'éthyle) 4403 CB A Cristaux incolores Fk = 2040 (acétate d'éthyle) 4428 CE R Paillettes incolores Fk = 2120 (acétate d'éthyle) 4280 CB B Paillettes incolores Fk - 187 (acétate d'éthyle) 4281 CB B Cristaux incolores Fk = 2070 (éthanol) 4429 CB B Cristaux jaunâtres Fk=211 (acétate d'éthyle)
On a soumis les différents composés à des épreuves à dessein de rechercher leurs activités physiologiques.
Les différents composés ont été administrés à différentes doses à des lots de dix animaux (rats ou souris) qui ont subi des épreuves mettant en évidence leur activité sur le système nerveux central. Les réponses aux différentes épreuves sur les lots d'anirnaux traités ont toujours été comparées à celles que l'on a obtenues sur des lots d'animaux témoins.
Les différentes épreuves utilisées ont été les suivantes: - traction (souris) qui met en évidence l'action de relâ
chement sur les muscles striés, - tige tournante (souris) qui met en évidence l'effet sur
l'équilibration, - exploration (souris) qui fait appel à la curiosité natu
relle de la souris, - actographie spontanée (souris) et motricité spontanée
(rat), qui permettent de mettre en évidence l'action des produits sur la sphère psycho-motrice, la souris présentant normalement une mobilité très importante alors que le rat, au contraire, se déplace peu.
Combativité (rat).
Cette épreuve consiste à rendre agressifs des groupes de deux rats mâles l'un par rapport à l'autre sous l'influence du passage d'un courant électrique de voltage réglable dans le plancher de la cage.
lElectrochoc (souris).
En réglant le voltage et l'intensité du courant utilisé, on peut déterminer le pourcentage d'animaux traités et protégés par rapport à des témoins.
- Convulsions induites par le pentétrazol (souris).
Le pentétrazol injecté à la dose de 100 à 125 mg/kg par voie intrapéritonéale chez la souris détermine des Tableau 3
Activités pharmacodynamiques sur le systéme nerveux central
Doses exprimées en mgikg par voie orale
Numéro Actographie Motriché
du Traction Tige tournante spontanée spontanée Combativité Electrochcc Pentétragzol Exploration composé (souris) (souris) (souris) (rat) (rat) (souris) (souris) (souris)
Dose Effet Dose Effet Dose Effet Dose Effet Dose Effet Dose Effet Dose Effet Dose Effet 4267 50 0 50 0 100 @ a.s. 100 n.s.
50 0 50 P 20 50 0 50 0
100 0 100 0 100 0 100 P 20 100 0 100 -15 4268 50 0 50 0 100 0 100 0 50 0 50 P 15 50 0 50 0
100 0 100 0 100 P20 100 0 100 0 4274 100 0 100 10 100 0 50 0 100 0
50 20 50 10 100 0 4280 50 -20 50 -20 100 0 25 0 50 0 10 -19
100 -10 100 -10 50 P 10 100 0 25 -50
50 -44
100 -30 4281 50 -20 50 0 50 0 100 0 50 0 100 -18
100 -10 100 0 100 - 37 a.s. 100 0 4403 20 -30 20 -30 20 0 20 P 20
50 -40 50 -10 6 0 5 0 5 -23 4380 5 -10 5 0 10 0 10 0 10 -20
10 -50 10 -10 5 0 5 0 5 0 4379 2.5 -30 2.5 0 10 -55 s. 10 P 10 10 0 10 -20
5 -40 5 -20 5 0 5 0 5 -23
10 -40 10 -10 10 0 10 0 10 -20
25 -50 25 -10
50 -60 50 -20 4381 5 -10 5 0 5 0 5 0 5 -12
10 -10 10 -10 10 0 10 0 10 -22 4402 20 -40 20 -10 20 3 20 0
50 -80 50 -20 @ = significatif n.s.
= non significatif crises convulsives violentes et mortelles qui peuvent être combattues par des composés à activité anticonvulsivante.
Les résultats obtenus sont groupés sous la forme d'un tableau (tableau 3) dans lequel les chiffres précédés du signe (-) expriment des pourcentages d'inhibition par rapport à des lots d'animaux témoins; P indique la protection en pour-cent. Les doses sont exprimées en milligrammes par kilo d'animal et la voie d'administration a toujours été la voie orale.
L'examen des résultats montre que, dans l'ensemble, tous ces composés exercent une ou plusieurs activités sur le système nerveux central, mais à des doses plus ou moins élevées.
L'activité sur le système nerveux central et les propriétés sédatives et anticonvulsivantes sont relativement faibles.
Le 4379 CB exerce un effet myorelaxant assez marqué et agit sur les centres psychomoteurs en diminuant les déplacements spontanés chez la souris, mais la propriété anticonvulsivante est conservée.
Un composé particulièrement important est le 4379 CB (exemple 1).
La préparation des matières de départ, qui est étrangère à l'objet du présent brevet, petit se faire en faisant réagir un dérivé de benzodiazépine ayant la formule générale:
EMI5.1
dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène (en
particulier un atome de chlore), un radical alkyle,
alcoxy, trifluorométhyle ou nitro, en particulier en
position 7,
Y un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée, un radical
arylaîkyle ou un radical cycloalkyle, J avec un hypochlorite, éventuellement avec chauffage. Des composés ayant la formule ci-dessus sont décrits par exemple dans le brevet français No 1391752.