Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines ayant la formule générale
EMI0001.0005
dans laquelle
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Ri <SEP> représente <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> de <SEP> chlore <SEP> ou
<tb> un <SEP> radical <SEP> alkyle <SEP> ;
<tb> R2 <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> un <SEP> radical <SEP> alkyle <SEP> ;
<tb> R3 <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> d'halogène, <SEP> en <SEP> particulier
<tb> un <SEP> atome <SEP> de <SEP> chlore, <SEP> un <SEP> radical <SEP> alkyle, <SEP> alcoxy, <SEP> tri fluorom6thyle <SEP> ou <SEP> nitro, <SEP> en <SEP> particulier <SEP> en <SEP> position <SEP> 7,
<tb> et
<tb> Y <SEP> un <SEP> radical <SEP> aliphatique, <SEP> arylaliphatique <SEP> ou <SEP> cycloali phatique <SEP> qui <SEP> possède <SEP> une <SEP> double <SEP> liaison <SEP> en <SEP> a <SEP> par
<tb> rapport <SEP> à <SEP> l'atome <SEP> de <SEP> carbone <SEP> du <SEP> noyau <SEP> de <SEP> diazépine.
Ces nouvelles substances sont utiles thérapeutique- ment et conviennent comme .produits intermédiaires pour la préparation de produits à action thérapeutique.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on chauffe un dérivé de benzodiazépine ayant la for mule générale
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dans laquelle RI, R2 et R3 ont les significations indi quées ci-dessus et Y' représente un radical aliphatique, arylaliphatique ou cycloaliphatique qui possède au moins un atome die chlore en a et au moins un atome d'hydrogène en ss par rapport ;à l'atome de carbone du noyau de diazépine, avec du :
carbonate de lithium en présence d'un halogénure de lithium dans la diméthyl- formamide.
Comme halogénure de lithium, qui est présent en petite quantité, on utilise en particulier le bromure de lithium.
La réaction se manifeste par un dégagement de gaz carbonique qui permet de vérifier le cours de la ré action et de choisir une température de chauffage appro priée à chaque cas; en pratique, il y .a intérêt à chauf fer à la température minimum (80 à l20 ) donnant un bon dégagement de gaz carbonique;
une température trop élevée abaisse le rendement. Pour l'isolement, on sépare les sels minéraux, on évapore sous vide la di- méthylformaldéhy & , on dilue le résidu avec de l'eau, on essore le solide et le recristallise dans un solvant adéquat.
Ces dérivés éthyléniques présentent entre autres, dans leurs spectres IR, une bande N - H à 3400 cm-', une bande C = O à 1690 et une bande parfois double dans la région 1600 cm-1; ils peuvent éventuellement donner lieu à une N-chloration (bande C = O vers 1710--m-1, absence de N - H à 3400 cm -1) ou à une N-alkylation par un alkyle inférieur, en particulier le méthyle (bande C = O vers 1680 cm-1, absence de N - H à 3400 cm-1).
A partir de la chloro-7 cyclohexyl-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H - benzo [f] diazépine-1,4, on peut obtenir le composé de départ III par la suite de réaction suivante
EMI0002.0002
Puis, par enlèvement d'une molécule de HCl, on obtient le composé I cherché, que l'on peut éventuellement alkyler.
EMI0002.0003
Dans le tableau 1 qui suit, on trouvera un certain nombre de composés qui peuvent être préparés par le procédé suivant l'invention.
EMI0002.0008
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Les exemples suivants illustrent l'invention, FI; indi que le point de fusion mesuré au banc de Kofler. <I>Exemple 1:</I> Chloro-7 (cyclohexène-1' y1)-5 oxo-2 dihydro-2,31 H- benzo [f] diazépine-1,4 (4260 CB) Dans un flacon à trois cols, équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre plongeant et d'un réfrigé- rant à reflux relié à un compte-bulles, on place 68 g de 4253 CB (chloro-7 (chloro-1' cyclohexyl)-5 oxo-2 di- hydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4),
34 g de carbonate de lithium et 17 g de bromure de lithium dans 340 ml de diméthylformamide anhydre.
On chauffe progressivement, avec agitation, jusqu'à début de dégagement de gaz carbonique (soit à environ 1000) et l'on maintient la température atteinte jusqu'à cessation de la réaction. On élève la température à 1101, et l'on maintient 15 minutes à cette température.
On laisse refroidir .et l'an essore les sels minéraux. On évapore le solvant sous vide et l'on reprend le résidu par de l'eau. On laisse cristalliser, on essore, on sèche et l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle.
Cristaux jaunes (47,5 g ; rendement 80 0/0) ; FI,<B>=</B> 207-208o.
<I>Exemple 2:</I> Nitro-7 (cyclohexène-1'y1)-5oxo-2 dihydro-2,3 1 H- benzo [f] diazépine-1,4 (44l6 CB) On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant le 4253 CB par du 4427 CB (nitro-7 (chloro-1' cyclohexyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4) en quan tité équivalente. Cristaux jaunes Fk = 2290 (acétate d'éthyle). Rendement 70%.
<I>Exemple 3:</I> Chloro-7(cyclopentène-1'y1)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H- benzo [f] diazépine-1,4 (4310 CB) On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant le 4253 CB par du 4418 CB (chloro-5 (chloro-l' cyclo- pentényl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine- 1,4) en quantité équivalente. Cristaux jaunes. Fk = 204 2050 (acétate d'éthyle). Rendement 38 '/o.
<I>Exemple 4:</I> Chloro-7(méthyl-1'propényl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H- benzo [f] diazépine-1,4 (4422 CB) On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant le 4253 CB par du 4421 CB (chloro-7 (chloro-l' méthyl-1' propyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4) en quantité stochiométrique.
Cristaux jaune clair. FI, = 1680 (éther isopropylique). Rendement 30%. <I>Exemple 5:</I> Chloro-7 (cyclohexène-l'y1)-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4 (4261 CB) A une solution de 16,5 g de chloro-7 (cyclohexène-1' y1)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4 (4260 CB) dans 120 ml de diméthylformamide sèche on ajoute 9,7 g de méthylate de sodium et l'on agite pendant une demi-heure. On refroidit par un bain d'eau et l'on ajoute lentement, avec agitation, une solution de 33,8 g d'iodure de méthyle dans 35 ml de diméthylformamide anhydre. La solution se colore en brun rougeâtre et il se forme un précipité.
On laisse 2 heures en agitation, puis on dilue avec un grand volume d'eau et l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on évapore le sol vant sous vide. On cristallise le résidu dans un petit volume d'acétate d'éthyle. Cristaux jaune brun (9 g ; ren dement 52%); Fk = 144 .
<I>Exemple 6:</I> Chloro-7 (cyclopentène-1'y1)-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4 (4423 CB) On opère comme dans l'exemple 5 en remplaçant le 4260 CB par du chloro-7 (cyclopentène-1' y1)-5 oxo-2 di- hydro-2,3 1 H-benzo [f] diazépine-1,4 (4310 CB) en quantité équimoléculaire. Cristaux jaune brun. FI ,= 150 (éther isopropylique). Rendement 50%.
Ces composés - qui possèdent une double liaison dans le .substituant Y en a par rapport à l'atome de car bone 5 du cycle de diazépine - montrent une prépondé- rance de l'activité myorelaxante par rapport, en particu lier, à l'activité anticonvulsivante qui est pratiquement nulle aux faibles doses.
Cette .propriété myorelaxante prépondérante permet d'envisager des applications thérapeutiques spéciales, le traitement des myalgies en particulier.
Le remplacement en R. du chlore par un groupement nitré renforce l'activité. L'introduction d'un groupement méthyle en R2 semble augmenter légèrement l'activité.
Enfin, le remplacement en Y du groupement cyclo- hexényle par le radical cyclopentényle diminue l'acti vité.
Le tableau 2 donne quelques valeurs pour quelques composés préparés par le procédé suivant l'invention.
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<I>Tableau <SEP> 2</I>
<tb> Tige <SEP> Actographie <SEP> Motricité
<tb> N <SEP> Traction <SEP> tournante <SEP> spontanée <SEP> spontanée <SEP> Combativité <SEP> Electrochoc <SEP> Pentétrazol <SEP> Exploration
<tb> du <SEP> composé <SEP> (souris) <SEP> (souris) <SEP> (souris) <SEP> (rat) <SEP> (rat) <SEP> (souris) <SEP> (souris) <SEP> (souris)
<tb> Dose <SEP> Effet <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E
<tb> 4260 <SEP> 10 <SEP> -40 <SEP> 10 <SEP> -15 <SEP> 100 <SEP> -35 <SEP> 100 <SEP> -35 <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> P <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> -13
<tb> 25 <SEP> -40 <SEP> <B>25</B> <SEP> -15 <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> P <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> P <SEP> 40 <SEP> 50 <SEP> -47
<tb> 50 <SEP> <B><I>-65*</I></B> <SEP> 50 <SEP> -15 <SEP> 100 <SEP> P <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> P <SEP> 40 <SEP> 100 <SEP> <B>-59</B>
<tb> 100 <SEP> =95 <SEP> 100 <SEP> -30 <SEP> 100 <SEP> P <SEP> 90
<tb> 4416- <SEP> 5 <SEP> -60 <SEP> 5 <SEP> -10 <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> -5
<tb> 10.
<SEP> -100 <SEP> 10 <SEP> -20 <SEP> 10 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> P <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 0
<tb> 25 <SEP> -4.0 <SEP> 25 <SEP> -10 <SEP> 25 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> -22
<tb> - <SEP> 50 <SEP> -90 <SEP> 50 <SEP> -30 <SEP> 50 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> P <SEP> 70 <SEP> 50 <SEP> -24
<tb> 100 <SEP> -95 <SEP> 100 <SEP> -10 <SEP> 100 <SEP> P <SEP> 100
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Les épreuves pour rechercher l'action sur le système nerveux central furent conduites comme suit Les différents composés ont été .administrés à diffé- rentes doses à des lots de dix animaux (rats ou souris)
qui ont subi des épreuves mettant en évidence leur activité sur le système nerveux central. Les réponses aux diffé rentes épreuves sur les lots d'animaux traités ont tou jours été comparées à celles que l'on a obtenues sur des lots d'animaux témoins.
Les différentes épreuves utilisées ont été les sui vantes
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- <SEP> traction <SEP> (souris) <SEP> qui <SEP> met <SEP> en <SEP> évidence <SEP> l'action <SEP> de <SEP> relâ chement <SEP> sur <SEP> les <SEP> muscles <SEP> striés <SEP> ;
<tb> - <SEP> tige <SEP> tournante <SEP> (souris) <SEP> qui <SEP> met <SEP> en <SEP> évidence <SEP> l'effet <SEP> sur
<tb> l'équilibration <SEP> ;
<tb> -- <SEP> exploration <SEP> (souris) <SEP> qui <SEP> fait <SEP> appel <SEP> à <SEP> la <SEP> curiosité <SEP> de <SEP> la
<tb> souris;
<tb> - <SEP> actographie <SEP> spontanée <SEP> (souris) <SEP> et <SEP> motricité <SEP> spontanée
<tb> (rat), qui permettent de mettre en évidence l'action des produits sur la sphère psychomotrice, la souris présentant norma lement une mobilité très importante ,alors que le rat, au contraire, se déplace peu.
- Combativité (rat) Cette épreuve consiste à rendre .agressifs des groupes de deux rats mâles l'un par rapport à l'autre sous l'in fluence du passage d'un courant électrique de voltage réglable dans le plancher de la cage.
- Electrochoc (souris) En réglant le voltage et l'intensité du courant utilisé, on peut déterminer le pourcentage d'animaux traités et protégés par rapport à des témoins.
- Convulsions induites par le pentétrazol (souris) Le pentétrazol injecté à la dose de 100 à 125 mg/kg par voie intrapéritonéale chez la souris détermine des cri ses convulsives violentes et mortelles qui peuvent être combattues par des composés à activité anticonvulsi- vante.
Dans le tableau 2, les chiffres précédés du signe (-) expriment des pourcentages d'inhibition par rapport à des lots d'animaux témoins; P indique la protection en pour-cent. Les doses sont exprimées en milligrammes par kilo d'animal et la voie d'administration a toujours été la voie orale.
En définitive, des .composés particulièrement impor tants seraient les suivants
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4260 <SEP> CB <SEP> Exemple <SEP> 1
<tb> 4261 <SEP> <SEP> <SEP> 5
<tb> 4416 <SEP> <SEP> <SEP> 2 La préparation des matières de départ utilisables dans le procédé suivant l'invention, qui est étrangère à l'objet du présent brevet, peut se faire en traitant un dérivé de benzodiazépine ayant la formule générale
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EMI0004.0040
R3 <SEP> représente <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> un <SEP> radical
<tb> alkyle <SEP> ;
<tb> R4 <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'hydrogène <SEP> ou <SEP> d'halogène, <SEP> en <SEP> particulier
<tb> un <SEP> atome <SEP> de <SEP> chlore, <SEP> un <SEP> radical <SEP> alkyle, <SEP> alcoxy, <SEP> tri fluorométhyle <SEP> ou <SEP> nitro, <SEP> en <SEP> particulier <SEP> en <SEP> position <SEP> 7,
<tb> et
<tb> Y <SEP> un <SEP> radical <SEP> alkyle <SEP> à <SEP> chaîne <SEP> droite <SEP> ou <SEP> ramifiée, <SEP> un
<tb> radical <SEP> arylalkyle <SEP> ou <SEP> un <SEP> radical <SEP> cycloalkyle, avec un hypochlorite et en transposant éventuellement avec chauffage le chlore de la position 1 à la position l'. Des composés ayant la formule ci-dessus sont .décrits par exemple dans le brevet français No<B>1391752.</B>
Process for the preparation of benzodiazepine derivatives The present invention relates to a process for the preparation of benzodiazepine derivatives having the general formula
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in which
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Ri <SEP> represents <SEP> a <SEP> atom <SEP> of hydrogen <SEP> or <SEP> of <SEP> chlorine <SEP> or
<tb> a <SEP> radical <SEP> alkyl <SEP>;
<tb> R2 <SEP> a <SEP> atom <SEP> of hydrogen <SEP> or <SEP> a <SEP> radical <SEP> alkyl <SEP>;
<tb> R3 <SEP> a <SEP> atom <SEP> of hydrogen <SEP> or <SEP> of halogen, <SEP> in particular <SEP>
<tb> a <SEP> atom <SEP> of <SEP> chlorine, <SEP> a <SEP> radical <SEP> alkyl, <SEP> alkoxy, <SEP> tri fluorom6thyle <SEP> or <SEP> nitro, < SEP> in particular <SEP> <SEP> in <SEP> position <SEP> 7,
<tb> and
<tb> Y <SEP> a <SEP> radical <SEP> aliphatic, <SEP> arylaliphatic <SEP> or <SEP> cycloali phatic <SEP> which <SEP> has <SEP> a <SEP> double <SEP> bond <SEP> en <SEP> a <SEP> by
<tb> Ratio <SEP> to <SEP> atom <SEP> of <SEP> carbon <SEP> of <SEP> nucleus <SEP> of <SEP> diazepine.
These new substances are therapeutically useful and suitable as intermediates for the preparation of therapeutically active products.
The process according to the invention is characterized in that heating a benzodiazepine derivative having the general formula
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in which RI, R2 and R3 have the meanings indicated above and Y 'represents an aliphatic, arylaliphatic or cycloaliphatic radical which has at least one chlorine atom in a and at least one hydrogen atom in ss with respect to; the carbon atom of the diazepine nucleus, with:
lithium carbonate in the presence of a lithium halide in dimethylformamide.
As lithium halide, which is present in a small amount, lithium bromide is used in particular.
The reaction is manifested by the release of carbon dioxide which makes it possible to check the course of the reaction and to choose an appropriate heating temperature in each case; in practice, there is interest in heating iron to the minimum temperature (80 to 120) giving good release of carbon dioxide;
too high a temperature lowers the efficiency. For isolation, the inorganic salts are separated, the dimethylformaldehy is evaporated in vacuo, the residue is diluted with water, the solid is filtered off and recrystallized in a suitable solvent.
These ethylenic derivatives exhibit inter alia, in their IR spectra, an N - H band at 3400 cm-1, a C = O band at 1690 and a sometimes double band in the 1600 cm-1 region; they can optionally give rise to N-chlorination (C = O band around 1710 - m-1, absence of N - H at 3400 cm -1) or to N-alkylation by a lower alkyl, in particular methyl ( band C = O around 1680 cm-1, absence of N - H at 3400 cm-1).
From 7-chloro-5-cyclohexyl-2-oxo-2,3-dihydro 1 H - benzo [f] 1,4-diazepine, the starting compound III can be obtained by the following reaction sequence
EMI0002.0002
Then, by removing an HCl molecule, the desired compound I is obtained, which can optionally be alkylated.
EMI0002.0003
In Table 1 which follows, a number of compounds will be found which can be prepared by the process according to the invention.
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The following examples illustrate the invention, FI; indicates the melting point measured on the Kofler bench. <I> Example 1: </I> Chloro-7 (cyclohexene-1 'y1) -5 oxo-2 dihydro-2,31 H- benzo [f] diazepine-1,4 (4260 CB) In a three-fold vial necks, equipped with a mechanical stirrer, an immersion thermometer and a reflux condenser connected to a bubble counter, 68 g of 4253 CB (chloro-7 (chloro-1 'cyclohexyl) -5 are placed oxo-2 di-hydro-2,3 1 H-benzo [f] diazepine-1,4),
34 g of lithium carbonate and 17 g of lithium bromide in 340 ml of anhydrous dimethylformamide.
Gradually heated, with stirring, until the onset of carbon dioxide evolution (ie around 1000) and the temperature reached is maintained until the reaction ceases. The temperature is raised to 1101, and the temperature is maintained for 15 minutes.
Allowed to cool. And the year wrung out the mineral salts. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is taken up in water. Allowed to crystallize, filtered off, dried and recrystallized from ethyl acetate.
Yellow crystals (47.5 g; yield 80 0/0); FI, <B> = </B> 207-208o.
<I> Example 2: </I> Nitro-7 (cyclohexene-1'y1) -5oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazepine-1,4 (44l6 CB) The procedure is as in 'Example 1 by replacing 4253 CB by 4427 CB (nitro-7 (chloro-1' cyclohexyl) -5 oxo-2-dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazepine-1,4) in equivalent quantity . Yellow crystals Fk = 2290 (ethyl acetate). Yield 70%.
<I> Example 3: </I> Chloro-7 (cyclopentene-1'y1) -5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazepine-1,4 (4310 CB) The procedure is as in Example 1 by replacing 4253 CB by 4418 CB (chloro-5 (chloro-l 'cyclopentenyl) -5 oxo-2-dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazepine-1,4) in equivalent amount. Yellow crystals. Mp = 204 2050 (ethyl acetate). Yield 38%.
<I> Example 4: </I> Chloro-7 (methyl-1'propenyl) -5 oxo-2 dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazepine-1,4 (4422 CB) The procedure is as in Example 1 by replacing 4253 CB by 4421 CB (chloro-7 (chloro-l 'methyl-1' propyl) -5 oxo-2-dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazepine-1,4 ) in a stochiometric quantity.
Light yellow crystals. FI, = 1680 (isopropyl ether). Yield 30%. <I> Example 5: </I> Chloro-7 (cyclohexene-y1) -5 methyl-1 oxo-2-2,3-dihydro 1 H-benzo [f] diazepine-1,4 (4261 CB) A a solution of 16.5 g of chloro-7 (cyclohexene-1 'y1) -5 oxo-2-dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazepine-1,4 (4260 CB) in 120 ml of dry dimethylformamide 9.7 g of sodium methoxide are added and the mixture is stirred for half an hour. Cooled in a water bath and slowly added, with stirring, a solution of 33.8 g of methyl iodide in 35 ml of anhydrous dimethylformamide. The solution turns reddish brown and a precipitate forms.
The mixture is left stirring for 2 hours, then diluted with a large volume of water and extracted with ethyl acetate. The solution is washed with water, dried over sodium sulfate and the sol is evaporated in vacuo. The residue is crystallized from a small volume of ethyl acetate. Yellow-brown crystals (9 g; yield 52%); Fk = 144.
<I> Example 6: </I> Chloro-7 (cyclopentene-1'y1) -5 methyl-1 oxo-2-dihydro-2,3 1 H-benzo [f] diazepine-1,4 (4423 CB) On operates as in Example 5, replacing 4260 CB with chloro-7 (cyclopentene-1 'y1) -5 oxo-2 di-hydro-2,3 1 H-benzo [f] diazepine-1,4 (4310 CB) in an equimolecular quantity. Brown yellow crystals. F1, = 150 (isopropyl ether). Yield 50%.
These compounds - which have a double bond in the Y substitute at α to the 5 carbon atom of the diazepine ring - show a preponderance of muscle relaxant activity over, in particular, the muscle relaxant. anticonvulsant activity which is practically zero at low doses.
This predominant muscle relaxant property makes it possible to envisage special therapeutic applications, the treatment of myalgia in particular.
The replacement in R. of chlorine by a nitro group enhances the activity. The introduction of a methyl group in R2 seems to slightly increase the activity.
Finally, the replacement at Y of the cyclohexenyl group by the cyclopentenyl radical decreases the activity.
Table 2 gives some values for some compounds prepared by the process according to the invention.
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<I> Table <SEP> 2 </I>
<tb> Stem <SEP> Actography <SEP> Motricity
<tb> N <SEP> Traction <SEP> rotating <SEP> spontaneous <SEP> spontaneous <SEP> Combativeness <SEP> Electrochoc <SEP> Pentetrazol <SEP> Exploration
<tb> of the <SEP> compound <SEP> (mouse) <SEP> (mouse) <SEP> (mouse) <SEP> (rat) <SEP> (rat) <SEP> (mouse) <SEP> (mouse) <SEP> (mouse)
<tb> Dose <SEP> Effect <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP> D <SEP> E <SEP > D <SEP> E <SEP> D <SEP> E
<tb> 4260 <SEP> 10 <SEP> -40 <SEP> 10 <SEP> -15 <SEP> 100 <SEP> -35 <SEP> 100 <SEP> -35 <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP > 25 <SEP> P <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> -13
<tb> 25 <SEP> -40 <SEP> <B> 25 </B> <SEP> -15 <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> P <SEP> 0 <SEP> 25 < SEP> P <SEP> 40 <SEP> 50 <SEP> -47
<tb> 50 <SEP> <B><I>-65*</I> </B> <SEP> 50 <SEP> -15 <SEP> 100 <SEP> P <SEP> 0 <SEP> 50 < SEP> P <SEP> 40 <SEP> 100 <SEP> <B> -59 </B>
<tb> 100 <SEP> = 95 <SEP> 100 <SEP> -30 <SEP> 100 <SEP> P <SEP> 90
<tb> 4416- <SEP> 5 <SEP> -60 <SEP> 5 <SEP> -10 <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> -5
<tb> 10.
<SEP> -100 <SEP> 10 <SEP> -20 <SEP> 10 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> P <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 0
<tb> 25 <SEP> -4.0 <SEP> 25 <SEP> -10 <SEP> 25 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> - 22
<tb> - <SEP> 50 <SEP> -90 <SEP> 50 <SEP> -30 <SEP> 50 <SEP> P <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> P <SEP> 70 <SEP> 50 <SEP> -24
<tb> 100 <SEP> -95 <SEP> 100 <SEP> -10 <SEP> 100 <SEP> P <SEP> 100
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The tests for the action on the central nervous system were carried out as follows The different compounds were administered at different doses to groups of ten animals (rats or mice)
who have undergone tests showing their activity on the central nervous system. Responses to different tests on batches of treated animals were always compared to those obtained on batches of control animals.
The different tests used were as follows
EMI0004.0013
- <SEP> pull <SEP> (mouse) <SEP> which <SEP> puts <SEP> in <SEP> evidence <SEP> the <SEP> action of <SEP> release <SEP> on <SEP> the <SEP> striated <SEP> muscles <SEP>;
<tb> - <SEP> rotating rod <SEP> <SEP> (mouse) <SEP> which <SEP> puts <SEP> in <SEP> evidence <SEP> the <SEP> effect on
<tb> balancing <SEP>;
<tb> - <SEP> exploration <SEP> (mouse) <SEP> which <SEP> makes <SEP> call <SEP> to <SEP> the <SEP> curiosity <SEP> of <SEP> the
<tb> mouse;
<tb> - <SEP> spontaneous <SEP> actography <SEP> (mouse) <SEP> and <SEP> spontaneous <SEP> motor skills
<tb> (rat), which make it possible to demonstrate the action of the products on the psychomotor sphere, the mouse normally exhibiting very high mobility, whereas the rat, on the contrary, moves little.
- Combativeness (rat) This test consists in making groups of two male rats aggressive with respect to each other under the influence of an electric current of adjustable voltage passing through the floor of the cage.
- Electroshock (mouse) By adjusting the voltage and the intensity of the current used, it is possible to determine the percentage of treated and protected animals compared to controls.
- Convulsions induced by pentetrazol (mice) Pentetrazol injected at a dose of 100 to 125 mg / kg intraperitoneally in mice causes its violent and fatal convulsive cries which can be combated by compounds with anticonvulsant activity.
In Table 2, the figures preceded by the sign (-) express percentages of inhibition relative to batches of control animals; P indicates protection in percent. The doses are expressed in milligrams per kilogram of animal and the route of administration has always been the oral route.
Ultimately, particularly important compounds would be the following
EMI0004.0037
4260 <SEP> CB <SEP> Example <SEP> 1
<tb> 4261 <SEP> <SEP> <SEP> 5
<tb> 4416 <SEP> <SEP> <SEP> 2 The preparation of the starting materials which can be used in the process according to the invention, which is foreign to the subject of the present patent, can be carried out by treating a benzodiazepine derivative having the general formula
EMI0004.0039
EMI0004.0040
R3 <SEP> represents <SEP> a <SEP> atom <SEP> of hydrogen <SEP> or <SEP> a <SEP> radical
<tb> alkyl <SEP>;
<tb> R4 <SEP> a <SEP> atom <SEP> of hydrogen <SEP> or <SEP> of halogen, <SEP> in particular <SEP>
<tb> a <SEP> atom <SEP> of <SEP> chlorine, <SEP> a <SEP> radical <SEP> alkyl, <SEP> alkoxy, <SEP> tri fluoromethyl <SEP> or <SEP> nitro, < SEP> in particular <SEP> <SEP> in <SEP> position <SEP> 7,
<tb> and
<tb> Y <SEP> a <SEP> radical <SEP> alkyl <SEP> to <SEP> string <SEP> right <SEP> or <SEP> branched, <SEP> a
<tb> <SEP> arylalkyl <SEP> or <SEP> radical <SEP> cycloalkyl <SEP> radical, with a hypochlorite and optionally transposing the chlorine with heating from position 1 to position 1 '. Compounds having the above formula are described, for example, in French patent No. <B> 1391752. </B>