CH491954A

CH491954A - Procédé de préparation de 25-désacétyl-rifamycines SV

Info

Publication number: CH491954A
Application number: CH1254769A
Authority: CH
Inventors: Maggi Nicola; Sensi Piero
Original assignee: Lepetit Spa; Ciba Geigy
Priority date: 1966-11-03
Filing date: 1967-10-30
Publication date: 1970-06-15

Description


  Procédé de préparation de 25-désacétyl-rifamycines SV    La présente invention a pour objet un procédé de  préparation de nouvelles substances antibiotiques. Dans  le brevet USA No 3150046, on décrit la préparation de  l'antibiotique constitué par la rifamycine par fermenta  tion d'une souche de Str. mediterranei ATCC 13685.  Comme indiqué dans le brevet précité, la rifamycine est  un mélange de substances antibiotiques.    L'une de ces substances, la rifamycine B, ayant la  formule brute C39H49NO14, est un diacide et l'un des  groupes acide est un groupe carboxyle. L'une des pro  priétés     particulières    de cet antibiotique réside dans  l'augmentation de son activité lorsqu'il est dissous dans  l'eau, c'est-à-dire qu'il y a obtention d'une autre subs  tance ayant une activité antibactérienne supérieure.

   Le  produit plus actif, appelé rifamycine S, a la formule  C37H45NO12 et il peut être transformé par une réduc  tion modérée en un autre nouvel antibiotique de la  classe de la rifamycine, la rifamycine SV (C37H47N012).  Le procédé pour la préparation de la rifamycine SV  comprend l'oxydation de la rifamycine B en rifamycine  O ;l'hydrolyse de la rifamycine O en rifamycine S avec  libération d'acide glycolique et la réduction de la     rifa-          mycine    S en rifamycine SV. Le groupe carboxyle n'est  pas présent dans la rifamycine S et la rifamycine SV,  ce groupe étant libéré sous forme d'acide glycolique pen  dant le stade d'activation.  



  La structure des rifamycines a été déterminée par  Prelog et ses collaborateurs et a été publiée dans Expe-    rientia 20, 336 (l964). La rifamycine B répond à la for  mule suivante  
EMI0001.0003     
    La formule ci-dessus explique naturellement com  ment sont produites les rifamycines O, S et SV à partir  de la     rifamycine    B.  



  La succession de ces     modifications    peut être repré  sentée en considérant uniquement le cycle     naphtalénique     présent dans la molécule.    
EMI0002.0000     
    Dans notre brevet     N     483444, on décrit une classe  de rifamycines désacétylées en position 25 qui présen  tent, en comparaison avec les composés acétylés corres  pondants, une solubilité nettement plus grande, et on  illustre aussi les avantages qui dérivent de telle propriété  au point de vue d'une de leurs utilisations thérapeutiques.

    Tandis que, selon le procédé décrit dans le brevet susdit,  les composés sont préparés par hydrolyse alcaline des  25-acétyl-rifamycines correspondantes, on a trouvé main  tenant que, dans le cas de la 25-DA-rifamycine SV et  ses dérivés, DA ayant la signification de désacétyle, leur  préparation peut être convenablement effectuée aussi  par simple réduction de la 25-DA-rifamycine S corres  pondante. Ce nouveau procédé forme l'objet de la pré  sente invention.  



  On peut soumettre n'importe quelle     25-DA-rifa-          mycine    S ou l'un de ses dérivés décrit dans le brevet  susdit, ainsi que son hexahydro dérivé, à l'action d'un  agent modéré de réduction tel que l'acide ascorbique.  Cette opération est effectuée dans un solvant tel que  l'eau ou un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur, et à  une température qui. pour la simplicité de travail, est  celle ambiante, bien qu'elle ne soit pas du tout déter  minante.  



  Les exemples suivants décrivent l'invention plus en  détail  <I>Exemple l:</I>  Préparation de 25-désacétyl-rifamycine SV  On traite une solution méthanolique de     désacétyl-          rifamycine    S avec un excès d'une solution aqueuse     d'as-          corbate    de sodium et on laisse     séjourner    pendant quel  ques minutes. On acidifie ensuite la solution, on extrait  au     chloroforme    et on sèche l'extrait, puis on évapore.

    Le résidu consiste en désacétyl-rifamycine SV ayant    une valeur RfRO de 0,52 (chromatogramme de couche  mince sur gel de     silice    imprégné d'acide citrique, en utili  sant du chloroforme avec     100/0    de méthanol comme  milieu de circulation - l'expression RfRo désignant la  valeur Rf en se référant à celle de la rifamycine O  comme étant égale à 1).  



  <I>Exemple 2</I>  <I>Préparation</I>  de 25-désacétyl-hexahydro-rifamycine SV  On traite une solution méthanolique de     désacétyl-          hexahydro-rifamycine    S avec un excès d'une solution  aqueuse d'ascorbate de sodium, et on laisse séjourner  pendant quelques     minutes.    On acidifie alors la solution  et on l'extrait au chloroforme, et on sèche l'extrait, puis  on l'évapore.

   Le résidu consiste en     désacétyl-hexahydro-          rifamycine    SV ayant une valeur RfR0 de 0,52     (chro-          matogramme    de couche mince sur gel de silice imprégné  d'acide citrique, en utilisant du chloroforme avec     1011/f)     de méthanol comme agent de circulation - l'expres  sion RfRo désignant la valeur Rf en prenant comme réfé  rence la valeur 1 pour la rifamycine O).  



  <I>Exemple 3</I>  <I>Préparation</I>  de 25-désacétyl-3-méthylamino-rifamycine SV  On traite une solution méthanolique de     désacétyl-3-          méthylamino-rifamycine    S avec un excès d'une solution  aqueuse d'ascorbate de sodium et on laisse séjourner  pendant quelques minutes. On acidifie alors la solution,  on l'extrait au chloroforme et on sèche le résidu, puis  on l'évapore.

   Le résidu consiste en     désacétyl-3-méthyl-          amino-rifamycine    SV ayant une valeur Ri,, de 0,35  (chromatogramme de couche mince sur gel de silice im  prégné d'acide citrique, en utilisant du chloroforme avec      10 % de méthanol comme agent d'entraînement - l'ex  pression RfRo désignant la valeur Rf en se référant à  celle de la rifamycine O comme étant égale à 1).

Claims

REVENDICATION Procédé pour transformer une 25-désacétyl-rifa- mycine S en 25-désacétyl-rifamycine SV, caractérisé en ce que l'on soumet la 25-désacétyl-rifamycine S corres pondante à l'action d'un agent réducteur modéré dans un solvant. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la rifamycine de départ est la 25-désacétyl-rifa- mycine S. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la rifamycine de départ est la 3-méthylamino-25- désacétyl-rifamycine S.

3. Procédé selon la revendication, caractérisé en cc que la rifamycine de départ est la 3-morpholino-25-dés- acétyl-rifamycine S.