Verfahren zur Herstellung von ascariciden bzw. mollusciciden Verbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von ascariciden bzw. mollusciciden Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin X'und X2 Halogen und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Anilin-Derivate der Formel
EMI1.2
mit Kohlendisulfid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base umsetzt, die so erhaltenen Verbin dungen der Formel
EMI1.3
worin A ein anorganisches Kation oder ein basisches organisches Radikal bedeutet,
mit einer Säure der Formel
EMI1.4
Halogen-CH-COOH <SEP> IV
<tb> <SEP> R
<tb> umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel
EMI1.5
einem thermischen Ringschluss unterwirft.
Das Wort Halogen umfasst alle vier Halogene wie
Fluor, Chlor, Brom und Jod und steht vorzüglicherweise für Chlor oder Brom.
Die ascaricide Wirkung der neuen Verbindungen wurde mit der folgenden Methode geprüft.
Frisch aus Gedärmen von Schweinen entfernte Würmer (Ascaris suum) werden sofort abgewaschen und nach Aufbewahrung in einer Tyrodelösung von 37 C binnen einiger Stunden geprüft. Von den Verbindungen werden 2% ige wässrige oder alkoholische, eventuell wäss- rig-alkoholische Lösungen gefertigt.
Von den Lösungen werden 2, 0, 1,0,0,4 ml in je 200-200 ml einer Tyrodelösung bei 37 C gegeben. Die Testorganismen werden in diese Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen gelegt. Nach 16 Stunden Aufbewahrung bei 37 C werden die Bewegungen der Testorganismen makroskopisch mit den Kontrollorganismen verglichen.
Die geprüften Verbindungen, in einer gegebenen Konzentration werden nur in dem Fall als wirkungsvoll erachtet, wenn die eingelegten Wurmexemplare auf Hiebreize nicht mehr reagieren.
Die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Verbindungen töten die Wurmexemplare in einer Konzentration von 25-70 gamma/ml.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung besitzen auch molluscicide Eigenschaften.
In den Tropenländern ist die Schistosomiase eine der gefährlichsten Vo ! kskrankheiten. Die praktische Verwendung der mollusciciden Produkte ermöglicht das Töten der verschiedenen Wasserschnecken der Spezies Planorbis. Australorbis usw. und somit die Vertilgung der Keimträger.
Eine ähnliche Funktion erfolgt bezüelich der Wasserschnecke Galba trunca-tula, die Keimträeerin des Le beregels (Fasciola hepatica) ist.
Die molluscicide (schneckent¯tende) Wirkung der Verbindungen wurde mit der folgenden Methode geprüft : Pianorbis corneus Schnecken von 4-6 mm Diameter wurden in Verdünnungsserien von alkoholischen oder aceton-alkoholischen L¯sungen der Verbindungen gelegt. Nach 18 Stunden Aufbewahren bei Raumtempera- tur werden die Schnecken mit Wasser abgespüit und nach weiteren 18 Stunden Aufbewahren im Brunnenwasser mit Hilfe einer Lupe mit den Kontrolltiercn verlichen.
Die Verbindungen wurden in den nachreisenden Konzentrationen gepr ft: g Mol/50 000 l, g Mol/100 000 l. g Mol/250 000 l.g Mol/500 000 l.
Es wurde lediglich eine 100%ige molluscicide Wirkung in Betracht genommen, dies bedeutet, dass die mo lyre Grenzkonzentratione die Konzentration bedeutet, bei welcher sämtliche Schnecken getötet werden.
Die aus der Literatur bekannten mollusciciden Fro- dukte. die a) s Verglich geprüft wurden, wie Pentachlor- phenol, (4'-Nitro-2'-chlor)-anilid der SalicylsÏure und Di -(2-hydroxy-3.5.6-trichlor-phenyl)-methan, ergaben Ergebnisse von 2.6 gamma/ml. 1,3 gamma/ml und 1.5 aamma/ml.
Die mottuscicide Wirkung der Verbindungen der Er findung beträgt etwa 1 - 3 gamma/ml (siehe Beispiele), Gemäss dem ersten Verfahrensschritt wird Koh lendisulfid an Anilin-Derivate der Formel (II) in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen addi tioniert. Als Ausgangsstoff der Formel (II) k¯nnen vor teilhaft 3,4-Dichlor-anilin, 3-Chlor-4-brom-anilin oder 3. 4-Dfbrom-anilin eingesetzt werden. Das Korlendisulfid kann zwcckmässis in einem geringen Überschuss von einigen Prozenten verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer i emperatur zwischen 25 und 40 C, vortei'haft bei 30-35 C durchgeführt werden.
Zur verständigen
Durchführung der Umsetzung ist es veckmÏssig, das Reaktionsgemisch über Nacht stehen zu inssen. A) s orga- nische oder anorganische Base kann z. B. Ammonium- hydroxyd. Natriumhydroxyd, beta-Dimethylamino-Ïthanol oder N-Äthvl-piperidin verwendet werden.
Bei der obigen Umsetzung erhä ! t man Verbindungen der Formel (III), welche neu sind. Diese Verbindungen weisen einerseits vorteilhafte anthelmintische und molluscicide Wirkung auf und k¯nnen andererseits zur Herstellung weiterer wertvoller Verbindungen als Zwischenprodukte eingesetzt werden.
Vorteilhafte Verbindungen der Formel (III) sind z.B. die Ammonium-. Natrium- und Kalium-Salze der N-(3-4 -Dichlor-phenyl)-dithio-carbaminsÏure. N-(3.4-Dibrom -phenyl)-dithio-carbaminsÏure und N-(3-Chlor-4-brom -phenyl)-dithio-carbaminsÏure.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (III) können ohne Isolierung oder nach einer solc chen weiter umgesetzt werden. Als SÏuren der Formel (IV) k¯nnen zweckmässig x-chl sÏure, -propionsÏure -buttersäure oder-valeriansäure eingesetzt werden. Die Reak tion kann entweder in einem wassri@en oder in einem organischen Medium (in Äthanol, Methanol, Dimethyl- formamid usw.) durchgeführt werden.
Die Umsetzung lÏuft innerhalb einiger Stunden ab. und nach Ansäuern des Reaktionsgemisches erhält man die N- (3, 4-Dihalo- gen-phenyl)-S-carboxymethyl-dithiocarbaminsäure-Deri- vate der Formel (V). Das Produkt kann aus dem Reak tionsaemisch durch Extraktion mit Äther isoliert werden.
Die so erhabenen Verbindungen der Formel (V) besitzen vorteilhafte anthelmintische und molluscicide Eigenschaften. Die Verbindungen können nach Isolie- rune oder ohne eine solche in Form des erhaltenen Reak tionsgemisches verarbeitet werden.
Vorteilhafte Verbindungen der Forme) (V) sind zum Beispiel N- (3, 4-Dichlor-phenyl)-S-carboxymethyl-dithio -carbaminsÏure, N-(3.4-Dibrom-phenyl)-S-carboxymethyl-dithio-carbaminsÏure. N-(3-Chlor-4-brom-diphenyl) -S-carboxymethyl-dithio-carbaminsÏure.
Die Verbindungen V werden durch thermischen Ringsch) uss in die Rhodanin-Derivate der Forme) (I) überführt. Die C'disierung wird vorteilhaft in Gegenwart einer verdünnten Mineratsäure oder einer starken organischen SÏure durchgef hrt. Zu diesem Zweck kann man vorteilhaft SalzsÏure, PhosphorsÏure oder EssigsÏure verwenden. Die Temperatur des Ringschlusses betrÏgt vorteilhaft 80 - 120¯C. ZweckmÏssig erhitzt man die Verbindungen der Formel (V) in einem apolaren organischen Lösunesmittel (z. B. Benzol oder Toluol) und entfernt das in der Reaktion gebildete Wasser durch azeotropische Des#llation.
Nach einer sehr g nstigen Ausf hrungsform werden die Rhodanin-Derivate der Formel (I) unmittelbar aus den Verbindungen der Formel (III) hergestellt, indem man das durch Umsetzung der Verbindung der Formel (111) mit der Säure der Formel (IV) erhaltene Reaktions- gemisch nach Ansäuern erwärmt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (i) sind eventuell mit den Verbindungen der Formel (V) verunreinigt und k¯nnen von diesen erw nschtenfalls durch Waschen mit Äther befreit werden.
Die Verbindungen der Formeln (I), (III) und (V) k¯nnen in der Pharmazie als anthelmintische und molluscicide Mittel ! verwendet werden. Diese Verbindungen k¯n nen in pharmazeutische PrÏparate, vorteilhaft in Form von Tabletten. DragÚes. Kapseln, Salben und Pulver gemische berf hrt werden. Die PrÏparate k¯nnen @ege- benenfalls auch Zusatzmittel, wie F llmittel, Gl##mittel.
Netzmittel usw. und/oder andere, therapeutis@, aktive Komponenten enthalten. Die so erhabenen Präparate sind besonders zur oralen und intraperitonealen Verab. reichung geeignet.
Für Gefiügei werden vom aktiven ascarieiden Wirk- stoff 1-2%, zweckmÏssig 1. 5 Gewichtsprozente, und für Schweine 1-4%, zweckmÏssig 1.5-3 Gewichtsprozente. des ascariciden Wirkstoffes dem Futter beigemengt.
Die aktive Dose z. B. des daniens betrÏgt 5-20, vorteilhaft 10 mg/kg.
Bei. vriel l 162 g 3#-Dichlor-anilin werden zu 200 ml abs. ¯tha- nol gegeben, worauf das Gemisch bis zur verständigen Auf ! fl¯sung des Anilinderivates unter R hren erhitzt wird.
Die erhaltene Lösune wird auf 30¯C gek hlt, worauf 165 ml einer konzentrierten Ammoniakl¯sung und 100 ml Kohlendisulfid zugef gt werden. Eine exothermische Reaktion lÏuft ab; es ist vorteilhaft, das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur abzukiihlen. Das Reak tionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur serührt. wobei das Ammoniumsalz der N- (3, 4-Dichlor- -phenyl)-dithiocarbaminsaure ausfallt. Das Gemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt, eine weitere Stunde Jans bei Raumtemperatur gerührt und eine Nacht bei einer Temperatur zwischen 0 und-5'C stehengelassen. Das Produkt wird am nächsten Tag filtriert.
mit Tetrachlor- kohlenstoff gewaschen und getrocknet. Es werden'80s des Ammoniumsalzzs der N-(3, 4-Dichlor-phenyl)-dithio- carbaminsäure erhalten. Schmp. 93-94 C.
Analyse : N% = 0. 5 (Ber. 10. 9).
Beispiel 2 32.4 3. 4-Dichtor-anihn und 22. 7g N-Athyt-piperidin werden in 70 ml Äther getost, worauf unter Umrühren 20 ml Kohlendisulfid zugegeben werden. Die Ausschei- dung des N-¯thyl-piperidin-Salzes der N-(3,4-Dichlor -phenyl)-dithio-carbaminsÏure beginnt nach 2 Stunden.
Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht hindurch stehen gelassen, das ausgefallene Produkt am nÏchsten Tag fil triert, mit ¯ther gewaschen und getrocknet. Es werden 41. 35 g des N-¯thyl-piperidin-Salzes der N-(3.-l-Dichlor- -phenyl)-dithio-carbaminsÏure erhalten Schmp. 126¯C.
Anthelmintische Grenzkonzentration: 70 gamma/ml.
Beispiel 3
Eine L¯sung von 20 g Natriumhydroxyd und 80 ml
Wasser werden einer Lösung von 47.5 u Monochlor -essigsäure in 100 rnl Wasser zugefügt. Die erha) tene wässrige Lösung des Natrium-monochloracetates wird einer Suspension von 125,90 g des Ammoniumsalzes der N-(3,4-Dichlor-phenyl)-dithiocarbaminsÏure und 200 ml
Wasser zugegeben. Das Reaktionssemisch wird bei
Raumtemperatur 5 Stunden lang ger hrt, worauf am nächsten Tag 250 ml konzentrierte Salzsäure unter kräf- tigem Umr hren zugegeben, das ausgeschiedene Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen wird.
Das fi ! trierte
Produkt wird in 800 ml ¯ther gel¯st, worauf das Wasser getrennt wird. Die ätherische Phase wird über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und der ¯ther abdestil lier. Es werden 125.60 g N-(3,4-Dichlor-phenyl)-S.carb oxymethyl-dithiocarbaminsÏure erhalten (im lufttrocke nen Zustand). Das Produkt schmilzt bei 127 - 130¯C. be#
Fortsetzung der Erhitzung verfestigt es sich und b : ; i
1. 56 - 158¯C schmi ! zt es wieder.
Bel spiel 4
89. 0 g N-(3,4-Dichlor-phenyl)-S-carboxymethyl-di thiocarbaminsäLtre und 800 ml einer 1:1 verd nnten wÏssrigen SalzsÏurel¯sung werden unter Umrühren 30
Minuten lang zum Sieden gekocht. Das Gemisch wird abgek hlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und mit 500 ml Wasser gewaschen Das filtrierte und gewaschene Produkt wird mit 200 ml ¯thanol bis zum Sieden ge kocht, worauf die erhaltene Suspension abgek hlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und mit Alkohol gewaschen wird. Die erhaltene Substanz wird in 250 ml war mem Äther suspendiert, worauf die Suspension abge- k hlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit 100 ml Äther gewaschen und getrocknet wird.
Es werden 58. 0 N- (3. 4-Dichlor-phenyl)-rhodanin erhalten. Schmp. IS0 bis 182¯C. Analyse: N% = 4, 97 (Ber, 4.85), S% =
23. 20 (Ber. 23.1). Anthelmintische Grenzkonzentration 28 gamma/ml. Molluscicide Grenzkonzentration : 1.1 gamma/ml. Nach Einengen der alkoholischen und Ïthe rischen Muttertaugen erhält man weitere 4 {l des Pro- duktes.
Beispiel 5
Eine L¯sung von 4g Natriumhydroxyd und 16 ml Wasser werden unter K hlung einer L¯sung von 9.5 g (O, l Mol) Monochloressigsäure in 20 ml Wasser zugefügt.
25. 51 g des Ammoniumsa ! zes der N-(3,4-Dichlor-phenyl) -dithiocarban1insäure werden in 25 ml Dimethvlformamid gelöst und die erhaltene Lösung wird mit der Lösung des Natriummonochioracetatss vermischt. Das Reaktionsgemisch ist anfangs eine homosene Lösung, wonach es sich etwas erwärmt und nach etwa einer halben Stunde beginnt die Ausscheidung eines kristallinen Produktes.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden ! ang gerührt und eine Nacht hindurch stehenge) assen. Am nächsten Tag werden 50 ml konz. SalzsÏure zugegeben, worauf das Gemisch 20 Minuten tang zum Sieden gekocht, dann abgek hlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen wird. Die filtrierte Substanz wird mit 20 mt Äthanol zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und dan ; loch in 20 m ! Äther suspendiert.
Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und gewa- schen. Es werden 14,30g N-(3,4-Dichlor-phenyl)-rhodanin erhalten. Schmp, 181 - 183¯C. Durch Einengen der alkoholischen und Ïtherischen Mutterlaugen, Filtrieren.
Waschen (mit Äther) und Trocknen des ausgeschiedenen Produktes werden weitere 2. 2g des Produktes erhalten.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 7.4g N-(3,4-Dichlor-phenyl)-S-carboxymethyl-dithiocarbaminsÏure und 30m ! Essigsäure werden 20 Minuten lang zum Sieden gebracht. Es wird eine klare L¯sung erhalten, worauf die ausgeschiedenen Kristalle fi ! triert. mit 5 m ! Essigsäure gewaschen, in 25 ml Äther aufgesch ! ammt und getrocknet werden. Es werden 4.30g N- (3. 4-Dichlor-phenv !)-rhodanin erhalten. Schmp.
180 - 181¯C. Durch Einengen der Mutterlaugen werden weitere 0,5 g des Produktes erhalten.
Be%. spiel 7
7,4 g N-(3,4-Dich ! or-phenyl)-S-carboxymethyl-dithiocarbaminsäure und 50 ml To) uo) werden 2 Stunden) ang zum Sieden gebracht, worauf der gr¯ssere Teil des L¯sungsmittels abdestilliert wird. Das wÏhrend der Reak tion gebildete Wasser wird mit dem Toluol entfernt.
Der Rückstand wird abgek hlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, in einer geringen Menge von ¯ther aufgeschlÏmmt. noch einmal filtriert, mit ¯ther gewaschen und getrocknet. Es werden 5,2 g N-(3,4-Dichlor-phenyl)-rhodanin erhalten. Schmp. 172 - 175¯C.
Nach Umkristallisierung aus ¯thanol betrÏgt der Schmp. des Produktes 179-181¯C. Durch Stehenlassen der toluolÏtherischen Mutterlaugen f r eine Nacht werden weitere 1,5 g des Produktes erhalten.
Beispiel 8
20,6 g 3-Chlor-4-brom-anilin werden in 25 ml. Alkohol gel¯st und es wird veine mit 15 ml Al ! @ohol gebildete L¯sung des 11,7 g beta-Dimethylamino-Ïthanols dem Reaktionsgemisch zugegeben.
Nachher werden 7 ml Kohlendisulfid zugef gt. Die Reaktion ver ! äuft bei ianssamer ErwÏrmung binnen etwa 3 Stunden. Nachher wird eine 30 ml wÏssrige, mit Na triumhvdroxvd neutralisierte L¯sung von 9, 5 g MonochloressigsÏure bei Raumtemperaturzugefügt. Das Reak- tionsgemisch wird bei Raumtemperatur 8 Stunden fang umgerührt, es wird eine langsame Erwärmung beob- achtet. nachher werden unter Umriihren 50 ml konz.
Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird 20 Minuten lang in einem mit Rückflusskühler versehenen Kolben erhitzt. Es wird die Abscheidung eines ockergelben Öles beobachtet. Nach Abstellen des Kochens werden unter intensivem Umrühren 200 ml Wasser zugefügt und das Gemisch wird für einige Stunden in den Kühlschrank gestellt. Das Produkt wird abgenutscht. mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und pulverisiert. Es werden 19, 5 g N- (3-Chlor-4-brom-phenyl)-rhodanin erhalten.
Der Schmelzpunkt des mit 50 ml Alkohol gekochten, genutschten, mit Alkohol gewaschenen und getrockneten reinen Produktes betrÏgt 172¯C. Analyse: N% = 4,42 (Ber. 4, 34), SSO = 20,10 (Ber. 19.88).
Die anthelmintische Grenzkonzentration beträgt 64,5 gamma/ml. Molluscicide Grenzkonzentration : 3,2 gam ma/ml.
Beis piel 9 16, 2 g 3.4-Dichlor-anilin und 11,3 g N-¯thyl-piperidin werden in 40 ml Äthanol gelöst, worauf 7,0 ml Kohlendisulfid zugegeben werden. Die Reaktion läuft innerhalb 3-4 Stunden ab und das Gemisch erstarrt zu einem Kristallbrei.
18 g 2-Brom-propionsäure werden in 30 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung mit einer 40%igen Natrium hydroxydlösung neutralisiert wird. Die so erhaltene neutrale Lösung wird dem Kristallbrei des N-Äthyl-piperi- dinsalzes der 3, 4-Dichlor-phenyl-dithiocarbaminsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wird auf einem Wasserbad unter Umrühren so lange erwärmt. bis eine homogene Lösung entsteht. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde hindurch einer Nachreaktion unterworfen. Nach Zufügung von 50 ml konz.
Salzsäure wird das Gemisch 20 Minuten lang intensiv gekocht, wobei sich eine gelbe ölige Phasz abscheidet. 350 ml destilliertes Wasser werden zugegeben, worauf der grösste Teil der wässrigen Phase dekantiert wird. Nach Zufügung von 350 ml Wasser und nach Abkühlung des Gemisches erstarrt das Öl zu einem Kristallbrei. Sollte die Kristallisierung schwer beginnen, wird die wässrige Phase dekantiert, lOOml Methanol zugegeben und das Gemisch mit gesalzenem Eis unter intensivem Schütteln abgekühlt ; unter diesen Umständen erfolgt die Kristallisierung in kurzer Zeit.
Das kristalline Reaktionsgemisch wird eine Nach hindurch im K hlschrank aufbewahrt, worauf das ausgeschiedene Produkt abgenutscht, dreimal mit je 10 ml Methanol gewaschen und bei Raumtemperatur getrock- net wird. Es werden 20,5 g des 3- (3', 4'-Dichlor-phenyl)- -5-methyl-rhodanins erhalten. Das Produkt wird durch Kochen mit Methanol gereinigt, Schmp. 161 C.
Analyse : N% = 4.55 (Ber. 4, 79).
Anthelmintische Grenzkonzentration : 29. 2 gamma/ml.
Molluscicide Grenzkonzentration : I, l gamma/ml.
Beispiel 10
Man verfährt wie in Beispie] 9. mit dem Unterschied dass anstatt 2-Brom-propionsäure. 20g 2-Brom-n -buttersäure verwendet werden. Es werden 22,6 g des 3 - (3', 4'-Dichloro-phenyl)-5-athyl-rhodanins erhalten. Das Produkt wird durch Kochen mit Methanol gereinigt, Schmp. 130 C.
Analyse : Ncl, = 4, 42 (Ber. 4,57).
Anthelmintische Grenzkonzentration : 30, 6 gamma/ml.
Molluscicide Grenzkonzentration : 1, 2 gamma/ml.
Beispiel I I
Man verfährt wie in Beispiel 9, mit dem Unterschied. dass anstatt 18 g 2-Brom-propionsÏure, 21,6 g 2-Brom -n-valeriansäure verwendet werden. Es werden 13, 2 g des 3- (3', 4'-Dichlor-phenyl)-5-propyl-rhodanins erhalten.
Das Produkt wird durch Behandlung mit Methanol gereinigt, Schmp. 92 C.
Analyse : N% = 4, 18 (Ber. 4, 37).
Anthelmintische Grenzkonzentration : 32,0 gamma/ml.
Molluscicide Grenzkonzentration : 1,3 gamma/ml.
Beis piel 12
Man verfährt wie in Beispiel 9, mit dem Unterschied, dass anstatt 16, 2 g 3. 4-Dichlor-anilin, 20, 7 g 3 -Chlor-4-brom-anilin zur Anwendung gelangen. Es werden 28,9 g des 3- (3'-Chlor-4'-brom-phenyl)-5-methyl-rho- danins erhalten. Nach Kochen mit Methanol beträgt der Schmelzpunkt des Produktes 181 C.
Analyse : N% = 4, 27 (Ber. 4, 16).
Anthelmintische Grenzkonzentration : 33,6 gamma/ml.
Molluscicide Grenzkonzentration : 3,3 gamma/ml.
Beispiel 13
Man verfährt wie in Beispiel 9, mit dem Unterschied, dass anstatt 16, 2g 3,4-Dichloranilin und 18g 2-Brom -propionsäure 20, 7 g 3-Chlor-4-brom-anilin bzw. 20 g 2 -Brom-n-buttersäure verwendet werden.
Es werden 26.4 g des 3- (3'-Chlor-4'-brom-phenyl)-5- -äthyl-rhodanins erhalten. Nach Kochen des Produktes mit Methanol beträgt der Schmelzpunkt 157 C.
Analyse : N% = 4, 11 (Ber. 3, 99).
Anthelmintische Grenzkonzentration : 70, 0 gamma/ml.
Molluscicide Grenzkonzentration : 1, 4 gamma/ml.
Process for the production of ascaricidal or molluscicidal compounds
The present invention relates to a process for the preparation of ascaricidal or molluscicidal compounds of the formula
EMI1.1
wherein X 'and X2 are halogen and R is a hydrogen atom or an alkyl group, characterized in that aniline derivatives of the formula
EMI1.2
with carbon disulfide in the presence of an organic or inorganic base, the compounds of the formula thus obtained
EMI1.3
wherein A is an inorganic cation or a basic organic radical,
with an acid of the formula
EMI1.4
Halogen-CH-COOH <SEP> IV
<tb> <SEP> R
<tb> and the compounds of the formula
EMI1.5
subjected to a thermal ring closure.
The word halogen includes all four halogens like
Fluorine, chlorine, bromine and iodine and preferably stands for chlorine or bromine.
The ascaricidal activity of the new compounds was tested using the following method.
Worms (Ascaris suum) freshly removed from the intestines of pigs are washed off immediately and tested within a few hours after storage in a Tyrode solution at 37 ° C. 2% aqueous or alcoholic, possibly aqueous-alcoholic solutions are produced from the compounds.
2, 0, 1.0, 0.4 ml of the solutions are added to 200-200 ml of a Tyrode solution at 37 C. The test organisms are placed in these solutions, suspensions or emulsions. After 16 hours of storage at 37 ° C., the movements of the test organisms are compared macroscopically with the control organisms.
The tested compounds, in a given concentration, are only considered effective in the case when the inserted worm specimens no longer react to stimuli.
The novel compounds prepared according to the present invention kill the worm specimens at a concentration of 25-70 gamma / ml.
The compounds of the present application also have molluscicidal properties.
In the tropical countries the schistosomial is one of the most dangerous vo! diseases. The practical use of the molluscicidal products enables the killing of the various water snails of the species Planorbis. Australorbis etc. and thus the extermination of the germ carriers.
A similar function takes place with regard to the water snail Galba trunca-tula, which is the germ carrier of the Le REGEL (Fasciola hepatica).
The molluscicidal (snail-killing) effect of the compounds was tested using the following method: Pianorbis corneus snails 4-6 mm in diameter were placed in dilution series of alcoholic or acetone-alcoholic solutions of the compounds. After 18 hours of storage at room temperature, the snails are rinsed with water and, after a further 18 hours of storage in the well water, compared with the control animals using a magnifying glass.
The compounds were tested in the following concentrations: g mol / 50,000 l, g mol / 100,000 l. g moles / 250,000 l.g moles / 500,000 l.
Only a 100% molluscicidal effect was taken into account, this means that the mo lyre limit concentration means the concentration at which all snails are killed.
The molluscicidal products known from literature. the a) s were compared, such as pentachlorophenol, (4'-nitro-2'-chloro) anilide of salicylic acid and di- (2-hydroxy-3.5.6-trichlorophenyl) methane, gave results from 2.6 gamma / ml. 1.3 gamma / ml and 1.5 aamma / ml.
The mottuscicidal action of the compounds of the invention is about 1 - 3 gamma / ml (see examples). According to the first process step, carbon disulfide is added to aniline derivatives of the formula (II) in the presence of organic or inorganic bases. As starting material of the formula (II), 3,4-dichloro-aniline, 3-chloro-4-bromo-aniline or 3, 4-dfbromo-aniline can be used. The Korlen disulfide can be used in a slight excess of a few percent. The reaction can be carried out at an temperature between 25 and 40 ° C., advantageously at 30-35 ° C.
To communicate
To carry out the reaction, it is necessary to let the reaction mixture stand overnight. A) s organic or inorganic base can, for. B. ammonium hydroxide. Sodium hydroxide, beta-dimethylamino-ethanol or N-Äthvl-piperidine can be used.
In the above implementation you get! t one compounds of the formula (III), which are new. On the one hand, these compounds have advantageous anthelmintic and molluscicidal effects and, on the other hand, they can be used as intermediate products for the production of other valuable compounds.
Advantageous compounds of formula (III) are e.g. the ammonium. Sodium and potassium salts of N- (3-4 -dichlorophenyl) -dithio-carbamic acid. N- (3,4-dibromo-phenyl) -dithio-carbamic acid and N- (3-chloro-4-bromo-phenyl) -dithio-carbamic acid.
The compounds of the formula (III) thus obtained can be reacted further without isolation or after such isolation. The acids of the formula (IV) which can advantageously be used are x-chloric acid, -propionic acid, butyric acid or valeric acid. The reaction can either be carried out in a water or in an organic medium (in ethanol, methanol, dimethylformamide, etc.).
The implementation takes a few hours. and after acidifying the reaction mixture, the N- (3, 4-dihalophenyl) -S-carboxymethyl-dithiocarbamic acid derivatives of the formula (V) are obtained. The product can be isolated from the reaction mixture by extraction with ether.
The compounds of the formula (V) raised in this way have advantageous anthelmintic and molluscicidal properties. The compounds can be processed after isolation rune or without such in the form of the reaction mixture obtained.
Advantageous compounds of the form) (V) are, for example, N- (3,4-dichlorophenyl) -S-carboxymethyl-dithio-carbamic acid, N- (3,4-dibromophenyl) -S-carboxymethyl-dithio-carbamic acid. N- (3-chloro-4-bromo-diphenyl) -S-carboxymethyl-dithio-carbamic acid.
The compounds V are converted into the rhodanine derivatives of the formula) (I) by thermal ring closure. The C'dization is advantageously carried out in the presence of a dilute mineral acid or a strong organic acid. Hydrochloric acid, phosphoric acid or acetic acid can advantageously be used for this purpose. The temperature of the ring closure is advantageously 80 - 120¯C. The compounds of the formula (V) are expediently heated in an apolar organic solvent (e.g. benzene or toluene) and the water formed in the reaction is removed by azeotropic deslation.
According to a very advantageous embodiment, the rhodanine derivatives of the formula (I) are prepared directly from the compounds of the formula (III) by the reaction obtained by reacting the compound of the formula (III) with the acid of the formula (IV) - the mixture warmed up after acidification.
The compounds of the formula (i) obtained in this way may be contaminated with the compounds of the formula (V) and, if desired, can be freed from these by washing with ether.
The compounds of formulas (I), (III) and (V) can be used in pharmacy as anthelmintic and molluscicidal agents! be used. These compounds can be used in pharmaceutical preparations, advantageously in the form of tablets. DragÚes. Capsules, ointments and powder mixtures. If necessary, the preparations can also contain additives, such as fillers, glulants.
Contain wetting agents etc. and / or other therapeutically active components. The preparations raised in this way are particularly suitable for oral and intraperitoneal administration. suitable.
For the structure of the active ascaridic active ingredient 1-2%, expediently 1. 5 percent by weight, and for pigs 1-4%, expediently 1.5-3 percent by weight. of the ascaricidal active ingredient added to the feed.
The active can z. B. the danish amounts to 5-20, advantageously 10 mg / kg.
At. vriel l 162 g of 3 # dichloro-aniline become 200 ml of abs. Given ¯thanol, whereupon the mixture up to the informed Auf! solution of the aniline derivative is heated with stirring.
The resulting solution is cooled to 30 ° C, whereupon 165 ml of a concentrated ammonia solution and 100 ml of carbon disulfide are added. An exothermic reaction takes place; it is advantageous to slowly cool the reaction mixture to room temperature. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature. wherein the ammonium salt of N- (3, 4-dichloro-phenyl) -dithiocarbamic acid precipitates. The mixture is diluted with 100 ml of water, stirred for a further hour at room temperature and left to stand for one night at a temperature between 0 and -5 ° C. The product is filtered the next day.
washed with carbon tetrachloride and dried. 80s of the ammonium salt of N- (3, 4-dichlorophenyl) -dithiocarbamic acid are obtained. M.p. 93-94 C.
Analysis: N% = 0.5 (calc. 10.9).
Example 2 32.4 3. 4-Dichtor-anihn and 22. 7 g of N-Athyt-piperidine are toasted in 70 ml of ether, whereupon 20 ml of carbon disulfide are added with stirring. The precipitation of the N-ethyl-piperidine salt of N- (3,4-dichlorophenyl) -dithio-carbamic acid begins after 2 hours.
The reaction mixture is left to stand overnight and the product which has precipitated is filtered off the next day, washed with ether and dried. 41.35 g of the N-ethyl-piperidine salt of N- (3.-l-dichloro-phenyl) -dithio-carbamic acid are obtained, melting point 126 ° C.
Anthelmintic limit concentration: 70 gamma / ml.
Example 3
A solution of 20 g sodium hydroxide and 80 ml
Water is added to a solution of 47.5 u monochloroacetic acid in 100 ml water. The obtained aqueous solution of sodium monochloroacetate is added to a suspension of 125.90 g of the ammonium salt of N- (3,4-dichloro-phenyl) -dithiocarbamic acid and 200 ml
Water added. The reaction mixture is at
Stirred at room temperature for 5 hours, whereupon 250 ml of concentrated hydrochloric acid are added with vigorous stirring the next day, and the precipitated product is filtered and washed with water.
That fi! trotted
The product is dissolved in 800 ml ¯ther, after which the water is separated. The ethereal phase is dried over anhydrous sodium sulphate and the ether is distilled off. There are 125.60 g of N- (3,4-dichloro-phenyl) -S.carb oxymethyl-dithiocarbamic acid obtained (in the air-dry state). The product melts at 127 - 130¯C. be #
Continuing the heating, it solidifies and b:; i
1. 56 - 158¯C schmi! nt it again.
Bel game 4
89. 0 g of N- (3,4-dichloro-phenyl) -S-carboxymethyl-di-thiocarbamine salts and 800 ml of a 1: 1 diluted aqueous hydrochloric acid solution are mixed with 30
Boiled to a boil for minutes. The mixture is cooled, the precipitated product is filtered and washed with 500 ml of water. The filtered and washed product is boiled to boiling with 200 ml of ethanol, whereupon the suspension obtained is cooled, the precipitated product is filtered and washed with alcohol. The substance obtained is suspended in 250 ml of warm ether, whereupon the suspension is cooled, the precipitated product is filtered, washed with 100 ml of ether and dried.
58.0 N- (3.4-dichlorophenyl) rhodanine are obtained. M.p. IS0 to 182¯C. Analysis: N% = 4.97 (Ber, 4.85), S% =
23. 20 (Ber. 23.1). Anthelmintic limit concentration 28 gamma / ml. Molluscicide limit concentration: 1.1 gamma / ml. After concentrating the alcoholic and the ric mother's eyes, another 4 {l of the product is obtained.
Example 5
A solution of 4 g of sodium hydroxide and 16 ml of water are added while cooling to a solution of 9.5 g (0.1 mol) of monochloroacetic acid in 20 ml of water.
25. 51 g of ammonium sa! N- (3,4-dichloro-phenyl) -dithiocarbanic acid are dissolved in 25 ml of dimethylformamide and the resulting solution is mixed with the solution of sodium monochloroacetate. The reaction mixture is initially a homogeneous solution, after which it warms up a little and after about half an hour a crystalline product begins to precipitate.
The reaction mixture is 2 hours! agitated and left to stand one night. The next day 50 ml of conc. Hydrochloric acid is added, whereupon the mixture is boiled to the boil for 20 minutes, then cooled, the precipitated product is filtered off and washed with water. The filtered substance is heated to boiling with 20 ml of ethanol, then cooled, the precipitated product is filtered and then; hole in 20 m! Ether suspended.
The precipitated product is filtered and washed. 14.30 g of N- (3,4-dichlorophenyl) rhodanine are obtained. Mp, 181-183¯C. By concentrating the alcoholic and essential mother liquors, filtering.
Washing (with ether) and drying of the precipitated product gives a further 2.2 g of the product.
Example 6
A mixture of 7.4g of N- (3,4-dichloro-phenyl) -S-carboxymethyl-dithiocarbamic acid and 30m! Acetic acid is brought to the boil for 20 minutes. A clear solution is obtained, whereupon the separated crystals fi! triert. with 5 m! Acetic acid washed, dissolved in 25 ml ether! ammt and dried. 4.30 g of N- (3. 4-dichlorophenv!) - rhodanine are obtained. M.p.
180 - 181¯C. Concentration of the mother liquors gives a further 0.5 g of the product.
Be%. game 7
7.4 g of N- (3,4-dich! Or-phenyl) -S-carboxymethyl-dithiocarbamic acid and 50 ml to) uo) are brought to the boil for 2 hours, after which the greater part of the solvent is distilled off becomes. The water formed during the reaction is removed with the toluene.
The residue is cooled, the precipitated crystals are filtered and suspended in a small amount of ether. filtered again, washed with ether and dried. 5.2 g of N- (3,4-dichlorophenyl) rhodanine are obtained. M.p. 172-175¯C.
After recrystallization from ethanol, the melting point of the product is 179-181¯C. If the toluene ethereal mother liquors are left to stand for one night, a further 1.5 g of the product are obtained.
Example 8
20.6 g 3-chloro-4-bromo-aniline are dissolved in 25 ml. Alcohol and it becomes vein with 15 ml Al! Solution of 11.7 g of beta-dimethylamino-ethanol formed from alcohol was added to the reaction mixture.
7 ml of carbon disulphide are then added. Runs within about 3 hours if heated to a certain extent. Then a 30 ml aqueous solution of 9.5 g of monochloroacetic acid, neutralized with sodium hydroxide, is added at room temperature. The reaction mixture is stirred for 8 hours at room temperature; a slow warming is observed. afterwards 50 ml of conc.
Acetic acid is added and the mixture is heated in a reflux condenser for 20 minutes. The deposition of an ocher yellow oil is observed. After the boiling has stopped, 200 ml of water are added with vigorous stirring and the mixture is placed in the refrigerator for a few hours. The product is sucked off. washed with distilled water, dried and powdered. 19.5 g of N- (3-chloro-4-bromophenyl) rhodanine are obtained.
The melting point of the pure product boiled with 50 ml of alcohol, sucked, washed with alcohol and dried is 172¯C. Analysis: N% = 4.42 (Ber. 4, 34), SSO = 20.10 (Ber. 19.88).
The anthelmintic limit concentration is 64.5 gamma / ml. Molluscicide limit concentration: 3.2 gamma ma / ml.
Example 9 16, 2 g of 3,4-dichloro-aniline and 11.3 g of N-¯thyl-piperidine are dissolved in 40 ml of ethanol, whereupon 7.0 ml of carbon disulphide are added. The reaction takes place within 3-4 hours and the mixture solidifies to form a crystal slurry.
18 g of 2-bromopropionic acid are dissolved in 30 ml of water, whereupon the solution is neutralized with a 40% sodium hydroxide solution. The neutral solution obtained in this way is added to the crystal slurry of the N-ethyl-piperidine salt of 3,4-dichloro-phenyl-dithiocarbamic acid and the reaction mixture is heated on a water bath while stirring for so long. until a homogeneous solution is obtained. The reaction mixture is subjected to a post-reaction for half an hour. After adding 50 ml of conc.
Hydrochloric acid, the mixture is boiled intensely for 20 minutes, a yellow oily phase separating out. 350 ml of distilled water are added, whereupon most of the aqueous phase is decanted. After adding 350 ml of water and cooling the mixture, the oil solidifies to form a crystal paste. If crystallization begins with difficulty, the aqueous phase is decanted, 100 ml of methanol are added and the mixture is cooled with salted ice while shaking vigorously; under these circumstances, crystallization occurs in a short time.
The crystalline reaction mixture is kept in the refrigerator for one night, whereupon the precipitated product is suction filtered, washed three times with 10 ml of methanol each time and dried at room temperature. 20.5 g of 3- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -5-methyl-rhodanine are obtained. The product is purified by boiling with methanol, m.p. 161 C.
Analysis: N% = 4.55 (calc. 4, 79).
Anthelmintic limit concentration: 29. 2 gamma / ml.
Molluscicide limit concentration: 1.1 gamma / ml.
Example 10
Proceed as in Example 9 with the difference that instead of 2-bromopropionic acid. 20g 2-bromo-n -butyric acid can be used. 22.6 g of 3 - (3 ', 4'-dichloro-phenyl) -5-ethyl-rhodanine are obtained. The product is purified by boiling with methanol, m.p. 130 C.
Analysis: Ncl, = 4.42 (calc. 4.57).
Anthelmintic limit concentration: 30.6 gamma / ml.
Molluscicide limit concentration: 1.2 gamma / ml.
Example I I
Proceed as in Example 9, with the difference. that instead of 18 g of 2-bromopropionic acid, 21.6 g of 2-bromo-n-valeric acid are used. 13.2 g of 3- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -5-propyl-rhodanine are obtained.
The product is purified by treatment with methanol, m.p. 92 C.
Analysis: N% = 4.18 (calc. 4, 37).
Anthelmintic limit concentration: 32.0 gamma / ml.
Molluscicide limit concentration: 1.3 gamma / ml.
Example 12
The procedure is as in Example 9, with the difference that instead of 16.2 g of 3. 4-dichloro-aniline, 20.7 g of 3-chloro-4-bromo-aniline are used. 28.9 g of 3- (3'-chloro-4'-bromophenyl) -5-methyl-rhodanine are obtained. After boiling with methanol, the melting point of the product is 181 C.
Analysis: N% = 4.27 (calc. 4.16).
Anthelmintic limit concentration: 33.6 gamma / ml.
Molluscicide limit concentration: 3.3 gamma / ml.
Example 13
The procedure is as in Example 9, with the difference that instead of 16, 2 g of 3,4-dichloroaniline and 18 g of 2-bromo-propionic acid, 20, 7 g of 3-chloro-4-bromo-aniline and 20 g of 2-bromo-n -butyric acid can be used.
26.4 g of 3- (3'-chloro-4'-bromophenyl) -5- ethyl-rhodanine are obtained. After boiling the product with methanol, the melting point is 157 C.
Analysis: N% = 4.11 (calc. 3, 99).
Anthelmintic limit concentration: 70.0 gamma / ml.
Molluscicide limit concentration: 1.4 gamma / ml.