Procédé de préparation de nouveaux dérivés de ph6nylalkylamines
La présente invention a pour objet un procédé de pré- paration de nouveaux dérivés des phénylallçylamines, caractérisé en ce qu'on traite un arylaldéhyde mono-ou disubstitué de la formule genérale :
EMI1.1
dans laquelle
X et Y peuvent etre identiques ou différents et repré- sentent chacun HJ Cl, Br, I ou OCH8, I'un au moins étant différent de H ;
avec le nitroéthane, qu'on traite 1'arylnitropropene de la formule zénérale :
EMI1.2
ainsi obtenu avec le fer et l'acide chlorhydrique pour obtenir la cétone de formule Ar - CH2-CO-CH3 (III), on soumet cette cétone à une alkylation pour obtenir la cétone de formule Ar-CH-R-CO-CH3(IV) où R est un radical alcoyle, et on soumet cette dernière cétone à l'action d'un agent d'amination pour obtenir une phényl- alkylamine présentanlt la formule générale
EMI1.3
dans laquelle
X et Y ont les significations indiquées ci-dessus,
R représente un radical alcoyle,
R'représente H, CH3, C2H5, C3H7 ou C4H9 ;
R"représente H ou CHa-
Le procédé pour la préparation des comçiosés de formule V selon invention consiste dans la succession d'étapes suivantes : Ire étape
Réaction d'un aldéhyde de forme Ar-CHO (avec Ar représentant le noyau phényle substitué par X et Y) avec le nitroéthane, pour obtenir un nitropropène.
2me étape :
Réaction du nitropropène obtenu avec le fer et l'acide chlorhydrique (Méthode de Haas), pour obtenir l'arylcétone correspondante, 3me étape :
Alkylation de l'aryl-cétone sur le carbone porteur d'aryle.
4me étape :
Transformation en grawpeamine du groupe cétone du produit de la 3me étape, soit a) par la méthode de Leuckart, par traitement avec le formlamside et l'acide formique, soit b) dans le cas des amines secondaires, par amination réductrice avec Al activé en présence de HgCle, soit c) dans le cas des amines terEtiaires, par ackion de la diméthylformamide.
Cette succession d'étapes peu° se représenter de la manière susivante :
EMI2.1
<tb> <SEP> Ar <SEP> tHO
<tb> <SEP> ler <SEP> Etape <SEP> N02-CH2 <SEP> GH3
<tb> <SEP> Ar-CH <SEP> = <SEP> 7 <SEP> CH3
<tb> <SEP> N 2
<tb> <SEP> 26me <SEP> Etape <SEP> + <SEP> Fe <SEP> + <SEP> HC1
<tb> <SEP> Ar-CH2-ao-CH3
<tb> <SEP> 3ème <SEP> Stane <SEP> + <SEP> IR
<tb> <SEP> Ar-CH <SEP> (R)-CO-CH3
<tb> <SEP> 4eme <SEP> Etape
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> a <SEP> b <SEP> c
<tb> <SEP> + <SEP> 2 <SEP> HOONH <SEP> 4 <SEP> + <SEP> R'WH2 <SEP> +
<tb> Ar-CH <SEP> (R)-CH <SEP> (NHCHO)-CH.
<SEP> l, <SEP> gC <SEP> 12 <SEP> I3CON <SEP> (CH3) <SEP> 2
<tb> <SEP> Ar-CH <SEP> (R)-CH <SEP> (NHR')-CHD
<tb> <SEP> + <SEP> H20
<tb> Ar-CH <SEP> (R)-CH <SEP> (WH2)-CH3 <SEP> Ar-CH <SEP> (R) <SEP> =CHN <SEP> (CH) <SEP> 2-CH3
<tb>
Exemple 1
A titre d'exemples, on va décrire ci-après la préparation des deux composés retenus comme les plus actifs, comme indiqué plus haut.
Préparation de la m-chlorophényl-2 butylamine-3. a) 70,2 g (0.5 mol) de m-chlorobenzaldéhyde, 42 g (0,8 mol) de nitrométhane et 41,5 ml d'acide acétique glacial sont chauffés à reflux pendnat 3 heures.
On laisse refroidir, on neutralise avec une solution de carbone de sodium à 20 /0 et on extrait 3 fois avec 300 ml d'éther. les solutions éthérées réunies sont lavées a l'eau et séchées sur sulfate de sodium anhydre. On filtre et on distille à l'éther. Le résidu est fractionné sous pression réduite. On recueille entre 108-110 C sous 2 mm le m-chlorophényl-1 nitro-2 propène-1. Rendement: 50-70%. le m-chlorophényl-1 nitro-2 propène-1. Rendement : 5070%.
b) 65, 2 g (0, 33 mol) de m-chlorophényl-l nitro-2 pro- pente-1, 2 g de perchlorure de fer, 156 g de fer en poudre et 280ml d'eau sont chauffés à reflux en agitant.
On ajoute pendant 6 heures 140ml d'acide chlorhydrique concentré. Après fin d'addition on chauffe encore pendant 1 heure à reflux. On ajoute 2 litres d'eau et on extrait 3 fois à l'éther. Les couches éthérées réunies sont séchées. On distille l'éther et on fractionne sous pression réduite.
On obtient avec rendement de 60 à 80 /o de la m-chlorophényl-1 propane-2 dtistillant sous 2mm entre 89-92 C (nD = 1, 5335).
c) 32, 9 g (0, 2 mol) de m-chlorophényl-l plropanone-2 dissous dans 60ml d'alcool isopropylique sont ajoutés à 6, 6 g de sodium dissous dans 180 ml d'alcool isopropylique absolu. On chauffe à ébullition et on ajoute goutte à goutte 50 g d'iodure de méthyle (durée environ 1 heure). Après fin d'addition on continue le chauffage environ 15 à 30 minutes.
On refroidit, on ajoute 200 ml d'eau et on élimine l'alcool par distillation sous pression réduite, Le résidu est extrait 3 fois à l'éther. Les couches éthérées réunies sont lavées à l'eau et séchées. On dis tille l'éther et fractionne sous pression réduite le résidu.
On obvient avec un rendement de 50 à 70% la m-chlo rophényl-2 buánone-3, disti11lant entre 110-1120C sous 2, 5 mm (nD20 = 1, 5315, P. F. dinitrophényl hydrazoale= 162 C).
d) 18, 25 g (0, 1 mol) de m-ah, lorophenyl-2 butanone-3, 22 g de formamide, 2, 7 ml d'acide formique sont merlan- gés et chauffés progressivement en montant la tempéra- ture jusqu'à 1600 C. On ajoute de nouveau 2, 7 ml d'acide formique pour garder un pH acide. On chauffe ensuite 16 heures à 170-180 C en ajoutant de temps en temps un peu d'acide formique pour garder un pH acide.
On éli- mine l'eau formée pendant la réaction par distillation. On refroidi, t et on extrait 3 fois avec 70 ml de benzène. On d, istille le benzène et le résidu est chauffé 7 heures à reflux avec 30 ml d'acide chlorhydlrique concentré. On re froidit et alcalin-ise avec de la soude caustique aqueuse à 10 10/0. On extrait 3 fois avec 70ml d'éther. Les couches éthérées réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre.
On distille l'éther et on fractionne le résldu sous pression rédu, ite. On obtint la m-chNlorophényl-2 butyl- amine-3 distillant à 100-101o C souls 2, 5 mm. Rendement 30 a 50'/0 (nD = 1, 5340). Le chlorhydrate est préparé par action de l'acide chlorhydrique sur la base et recris tallisé dans l'alcool isopjropylique (Point de fusion 152 C).
Exemple 2
Préparation de la p-bromophényl-2 butylamine-3.
a) 92, 5 g (0, 5 mol) de p-bromobenzaldéhyde, 42 g de nitroéthane et 41, 5 ml d'acide acétique glacial sont tuai- tés comme décrit à l'exemple 1. On obtient le p-bromo phényl-l nitro-2-propène distillant à 135-140 C sous 2 mm. Rendement 60 à 80 /o.
b) 79, 2 g (0, 33 mol) de p-bromophényl- nitro-2 pro pène sont traités avec les mêmes réactifs et dans les memes contliions, comme décrit à l'exemple 1 (para- graphe b).
On obtient avec wn rendement de 80 à 85% la p-bromophényl-1 propapone-2 distillant à 111-113 C sous 2 mm.
c) 42, 6g (0, 6 mol) de p-bromophényl-1 propanone-2 sont traités comme décrit à l'exemple 1 (paragraphe c).
On obtint la p-bromophényl-2 butanone-3, distillant entre 94-960 C sous 1 mm.
Rendement : 55 a 65 a/o (nD = 1, 5536).
d) 22, 7g (0, 1 mol) de p-bromophényl-2 butanone-3 sont traités de la même manière que décrit à l'exemple 1 (paragraphe d). On obtient la p-chlorophényl-2 butyll- amine-3 distillant à 108-110 C sous 3 mm avec un ren d, ment de 43 à 53 /o (n2D0 = 1, 5526). On transforme la base en chlorhydrate par les méthodes habituelles (Point de fusion du chlorhydrate = 185 C).
Les nouveaux dérivés des phénylalkylamines présentant la formule générale :
EMI3.1
se distinguent par une activité anorexigène intense, sans posséder cependant les effets secondaires nocifs générale- ment associés à cette activité chez les membres de cette famille.
On sait depuis une vingtaine d'années que 1'amphi- tamine, c'est-à-dire le composé de formule (V) dans laquelle X = Y = R = R'= R"= H, est doué d'acti vité anorexigène, c'est-à-d, ire provoque une diminution de poids chez l'homme, par diminution de l'appétit et augmentation du métabolisme. Toutefoi, s, ce même com posé possède en outre des effets excitants néfastes sur le système nerveux central, au point que son emploi a été limité en raison de cette activité excitante.
On a fait la constatation remarquable que les composés substitués conformément à la formule (V), tout en possédant une activité anorexigène égale ou supérieure à celle de l'amphétamine et des dérivés amphétamin, iques les plus actifs ( Phentermine , Chlorphentermine , ont des effets secondaires beaucoup moins notables SUr le système nerveux central, et sont comme tels, beaucoup plus avantageux que ces dérivés déjà connus.
11 convient de noter que, dans l'etat actuel des con- naissances de la titulaire, les produits les plus actifs sont la m-chlorophényl-2-butylamine-3 et la p-bromophényl 2-butylamine-3.
Les dleux composés dont la préparation est décrite aux exemples 1 et 2 ont fait l'objet d'études pharmacologiques très poussées, dans le but de déterminer leurs effets, anorexiant et secondaire, comparativement a ceux des amphétaminiques connus.
En premier lieu, ces deux compo, sés ont été étudiés pour leur pouvoir anorexiant sur les rats Charles River
CD, en utilisant la technique de Spengler et Waser (Arch.
Exptl. Path. Pharmakol., 1959, 237, 171), pour la nourriture solide et une modification de la technique de Roskowski et Kelley (J. Pharmacol. Exptl. Ther., 1963, 140, 367) pour le bouillon de viande. Les comparaisons avec la chlorphentermine-HCl ont montré que l'action ano rexiante du premier composé est de 15% supérieure à celle de la chlorphentermine, tandis que le second avait une action qui dépassait de 32 /o celle de la chlorphentermine-HCl.
La DL50 aiguë, par voie orale chez la sou- ris mâle Charles River CD 1 a été de 200 # 30 mg/kg pour le premier et de 235 # 31 mg/kg pour le second (calculs effectués d'après Miller et Tainter (Proc. Soc.
Exptl. Biol. Med. 1944, 57, 261).
Le test de l'antagonisme à la réserpine a été effectué avec des souris Charles River CD 1. Les substances étu- diées ont été administrées par voie orale, 3 heures après l'injection i. v. de 1 mg réserpine par kg. Le degré moyen de ptose palpébrale 1 heure après le gavage montre que la même action antiréserpine a pu être obtenue avec 16 mg;kg chlorphentermine HCI, 28 mg/kg du premier composé et 63 mg/kg du second.
L'influence des deux composés précités sur la motilité des souris Charles River CD 1 a été étudiée à l'aide d'un actimètre à faisceaux croisés, après administration orale.
Dans ce test, la dose de 40 mg/kg chlorphentertnine a eu un effet approximativement égal à 80 mg/kg du premier composé et 40 mg/kg du second.
Un test d'action antibarbiturique a été effectué de la manière suivante, avec des souris Charles River CD 1 : injection intraphéritonéale d'une solution de la substance étudiée, suivie après 20 minutes d'une admin, istration i. v. d'hexobarbital Na, 50mg/kg. On détermine le temps de réapparition du reflexe de posture des animaux dans une cuve thermostatée à 300 C. L'action du premier composé a été égale à celle de la chlorphentermine HCl, les deux ayant une action plus importante que le second composé.
Ces résultats montrent qu'en utilisant des doses équi- valentes, les actions anorexiantes des deux composes obtenus par le pr4océdé selon l'invention sont supérieures à celles de la chlorphentenmine. Pour les DL50 aiguës égales, les actions secondaires de ces deux composés sont moins importantes, donc plus favorables que celles de la chlorphentermine HCl.
Les composés obtenus par le procédé selon l'inven- tion peuvent être utilisés en thérapeutique humaine comme anorexigènes puissants, ayant peu d'effets secon- daires, SOU6 forme de dragées, comprimés, gélules, etc.
Leur posologie est de 50 à 200 mg par jour, en une ou plusieurs prises journalières.