Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile Nach einem nicht zum Stand der Technik gehören den Verfahren werden basisch substituierte Phenylaceto- nitrile der Formel 1 (s. Formelnblatt) hergestellt, in welcher A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch ge meinsam eine Methylendioxydgruppe bilden können, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylrest, einen gesättigten oder un gesättigten, cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasser stoffrest oder die Benzyl- bzw. Phenylgruppe, n die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenylaceto- nitrile der Formel 2 (s. Formelnblatt), worin die Ringe 1 und/oder 11 durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen substituiert sein können, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden kön nen, und mindestens einer dieser Ringe die Trifluor- methylgruppe trägt, R einen niedermolekularen ali phatischen Rest, R, einen niedermolekularen Alkylrest, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder die gegebenenfalls mit CF@ substituierte Benzyl- bzw.
Phe nylgruppe, n die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Phenylacetonitril der For mel 3 (s. Formelnblatt) mit einer Verbindung der Formel R1X, worin X einen reaktionsfähigen Säurerest bedeutet, umsetzt.
Die neuen Verbindungen besitzen bei niedriger Toxi- zität signifikante coronardilatatorische Wirksamkeit und sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Von den Ver bindungen der Patente Nrn. 1 154 810 und 1 158083 unterscheiden sie sich auch hinsichtlich der blutdruck senkenden Eigenschaften. Versuche haben gezeigt, dass die neuen Verbindungen den Durchfluss durch die Coronargefässe und den Sauerstoffgehalt des venösen Herzblutes erhöhen. ohne praktisch auf den Blutdruck zu wirken. Die Erweiterung der Coronargefässe setzt bei einer intravenösen Injektion von 0,03 mg/kg Körper gewicht ein und wird bei 0,125 mg/kg ausgesprochen kräftig.
Die Wirkung übertrifft diejenige- von Papaverin, Theophyllin und anderer coronarerweiternder Wirkstoffe um das Mehrfache Dosierungen von 0.06-0,125 mg/kg erhöhen die Durchflussmenge um 100 bis 300 ö: Es zeigen sich keine schädlichen Wirkungen auf den Herz- Metabolismus und auch keine toxische Nebenwirkungen.
<I>Beispiel</I> α-Isopropyl-α-[(N-methyl-N-homoveratryl)- gγaminopropyl]-3-trifluormethylphenylacetonitril Es werden 93,6 g (0,223 Mol) α-[(N-Methyl-N-homoveratryl)-γ-aminopropyl]- 3-trifluormethylphenylacetonitril in 500 ml Toluol gelöst, 30.8 g (:0.25 Mol) Isopropyl- bromid zugefügt und 32.5 g 30 .\;;
ige Natriumamid- suspension in Toluol bei 70= C langsam eingetropft. An- schliessend hält man das Gemisch 3 Stunden im Sieden, kühlt ab, fügt 150 ml Wasser hinzu und schüttelt die abgetrennte Toluolschicht noch zweimal mit Wasser aus. Sie wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet das Toluol entfernt und der Rückstand fraktioniert. Man erhält 89,5 e α-Isopropyl-α-[(N-methyl-N-homoveratryl)- γ-aminopropyl]-3-trifluormethylphenylacetonitril als gelbes zähes Öl. Ausbeute 87 ,'0; der Theorie. Kp. 0,1 = 195 bis 200 C.
Saures Oxalat F. = 158 bis 159" C.
Die Ausgangsverbindung wird hergestellt durch Kon densation von 3-Trifluormethylphenylacetonitril und N- Methyl-N-homoveratryl2imino-;,-chlorpropan in Gegen wart von Natriumamid.
Auf gleiche Weise wurden die nachfolgend be schriebenen Verbindungen hergestellt (4, s. Formelnblatt).
Process for the Production of Basically Substituted Phenylacetonitriles According to a process not belonging to the state of the art, base substituted phenylacetonitriles of the formula 1 (see formula sheet) are produced in which A, B and C are hydrogen or halogen atoms, low molecular weight alkyl or alkoxy groups In the latter case, two adjacent groups can also jointly form a methylenedioxide group, R a low molecular weight aliphatic radical, R1 a low molecular weight alkyl radical, a saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic hydrocarbon radical or the benzyl or phenyl group, n the number 2 , 3 or 4 and m is the number 1, 2 or 3.
The present invention now relates to a process for the preparation of new basic substituted phenylacetonitriles of the formula 2 (see formula sheet), in which rings 1 and / or 11 can be substituted by halogen atoms, low molecular weight alkyl or alkoxy groups, two in the latter case Adjacent groups can also jointly form a methylenedioxy group, and at least one of these rings carries the trifluoromethyl group, R a low molecular weight aliphatic radical, R a low molecular weight alkyl radical, a cycloaliphatic hydrocarbon radical or the benzyl or optionally substituted with CF @.
Phenylgruppe, n is the number 2, 3 or 4 and m is the number 1, 2 or 3.
The process according to the invention is characterized in that a phenylacetonitrile of the formula 3 (see formula sheet) is reacted with a compound of the formula R1X, in which X is a reactive acid radical.
The new compounds have a significant coronary dilatory activity with low toxicity and are intended to be used as medicaments. They also differ from the compounds of patents 1 154 810 and 1 158083 with regard to their antihypertensive properties. Tests have shown that the new compounds increase the flow through the coronary vessels and the oxygen content of the venous heart blood. without having any practical effect on blood pressure. The expansion of the coronary vessels begins with an intravenous injection of 0.03 mg / kg body weight and becomes extremely strong at 0.125 mg / kg.
The effect exceeds that of papaverine, theophylline and other coronary-expanding active ingredients by multiple doses of 0.06-0.125 mg / kg increase the flow rate by 100 to 300 ö: There are no harmful effects on cardiac metabolism and also no toxic side effects.
<I> Example </I> α-Isopropyl-α - [(N-methyl-N-homoveratryl) -g γ-aminopropyl] -3-trifluoromethylphenylacetonitrile 93.6 g (0.223 moles) α - [( N-methyl-N-homoveratryl) - γ-aminopropyl] -3-trifluoromethylphenylacetonitrile dissolved in 500 ml of toluene, 30.8 g (: 0.25 mol) of isopropyl bromide added and 32.5 g of 30. \ ;;
Sodium amide suspension in toluene was slowly added dropwise at 70 ° C. The mixture is then kept at the boil for 3 hours, cooled, 150 ml of water are added and the separated toluene layer is extracted twice more with water. It is dried with anhydrous magnesium sulfate, the toluene is removed and the residue is fractionated. 89.5 e of α-isopropyl-α- [(N-methyl-N-homoveratryl) -γ-aminopropyl] -3-trifluoromethylphenylacetonitrile are obtained as a yellow, viscous oil. Yield 87, '0; the theory. Bp 0.1 = 195 to 200 C.
Acid Oxalate F. = 158 to 159 "C.
The starting compound is prepared by condensation of 3-trifluoromethylphenylacetonitrile and N-methyl-N-homoveratryl2imino -;, - chloropropane in the presence of sodium amide.
The compounds described below were prepared in the same way (4, see formula sheet).