Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile Nach einem nicht zum Stand der Technik gehören den Verfahren werden basisch substituierte Phenyl- acetonitrile der Formel
EMI0001.0003
hergestellt, in welcher A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxy- gruppen, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxydgruppe bilden können, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R, einen niedermolekularen Alkylrest, einen ge sättigten oder ungesättigten, cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder die Benzyl- bzw.
Phenyl gruppe, n die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenyl- acetonitrile der Formel und! <B>Alk</B> , <B>1</B>
EMI0001.0010
worin die Ringe I oder II durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen substi tuiert sein können, wobei in letzterem Falle zwei be nachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxy- gruppe bilden können, R Wasserstoff oder einen nieder einen niedermole molekularen aliphatischen Rest, R kularen Alkylrest, einen cycloaliphatischen Kohlen wasserstoffreal oder eine Benzyl- bzw.
Phenylgruppe, n die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei mindestens einer der Ringe und II und/oder die Benzyl- oder Phenylgruppe R1 mit CF3 substituiert ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Phenylacetonitril der Formel Die als 154810 <B>158083</B> i <B>0, 125</B>
EMI0001.0014
mit einer Verbindung der Formel
EMI0001.0015
worin X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, um setzt.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Phenylacetonitrile, in denn R Wasserstoff ist, zur Her stellung entsprechender Phenylacetonitrile, in denen R ein niedermolekularer aliphatischer Rest ist, indem der Wasserstoff mit Hilfe eines entsprechenden Aldehyds durch den niedermolekularen aliphatischen Rest ersetzt wird.
neuen Verbindungen besitzen bei niedriger Toxi- zität signifikante coronardilatatorische Wirksamkeit und sollen Arzneimittel Verwendung finden. Von den Verbindungen der deutschen Patente Nrn. 1 und 1 unterscheiden sie sich auch hinsichtlich der blutdrucksenkenden Eigenschaften. Versuche haben gezeigt, dass die neuen Verbindungen den Durchfluss durch die Coronargefässe und den Sauerstoffgehalt des venösen Herzblutes erhöhen, ohne praktisch auf den Blutdruck zu wirken. Die Erweiterung der Coronar- gefässe setzt hei einer intravenösen Injektion von 0,03 mg/kg Körpergewicht ein und wird bei mg/kg ausgesprochen kräftig.
Die Wirkung übertrifft diejenige
EMI0002.0000
Natriumamidsuspension in Toluol ein und erhitzt das Gemisch anschliessend 4 Stunden zum Sieden.
Die abgekühlte Lösung wird mit 200 ml Wasser versetzt, die Toluolschicht abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Toluol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Man erhält 41,2 g α-Isopropyl-α-[(N-methyl-N-B-3-trifluor methylphenyläthyl)-γ-aminopropyl]-3-trifluor- methylphenylacetonitril als gelbes zähes Öl.
Ausbeute 88/10 der Theorie, Kp. 0,1<B>-</B> 205 bis 210 C. Saures Oxalat F. = 188 C.
Die Ausgangsverbindungen wurden hergestellt durch Kondensation von 3-Trifluormethylphenylacetonitril und Isopropylbromid bzw. durch Freisetzung der Chlorbase aus dem entsprechenden sauren Oxalat.
Auf die gleiche Weise wurden die in der Tabelle beschriebenen Verbindungen hergestellt.
EMI0002.0006
EMI0003.0000
Beispiel 2 45 g α-Isopropyl-α-[(N-homoveratryl)-γ-aminopro- pyl]-3-trifluormethylphenylacetonitril (Kp. 0,1 = 203 bis 208 C) werden in 100 ml Methanol und 40 ml 35 % iger wässriger Formaldehydlösung gelöst und durch portions weise Zugabe von 7,5 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid in der Wärme methyliert. Während der Reaktion erhitzt sich die Lösung zum Sieden. Danach wird der Ansatz 2 Stunden ohne Wärmezufuhr weiter gerührt.
Die Methanollösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und ausge- äthert. Die getrocknete Ätherlösung wird wiederum ein gedampft und der Rückstand destilliert.
Man erhält 30,5 g α-Isopropyl-α-(N-methyl-N-homoveratryl)- γ-aminopropyl-3-trifluormethylphenylacetonitril als zähes gelbes Öl.
Ausbeute 66 "der Theorie. Kp. 0,1 - 195 bis 200 C. Saures Oxalat F. l58 C.
Die Methylierung kann auch mit Formaldehyd/ Ameisensäure oder durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium- oder Nickelkatalysator oder amalgamiertem Aluminium unter den in Beispiel 3 des deutschen Patentes Nr. 1 158 083 beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Process for the preparation of basic substituted phenylacetonitriles According to a process not belonging to the state of the art, basic substituted phenylacetonitriles of the formula
EMI0001.0003
produced, in which A, B and C hydrogen or halogen atoms, low molecular weight alkyl or alkoxy groups, in the latter case two adjacent groups can also jointly form a methylenedioxide group, R a low molecular weight aliphatic radical, R a low molecular weight alkyl radical, a ge saturated or unsaturated, cyclic or bicyclic hydrocarbon radical or the benzyl or
Phenyl group, n is the number 2, 3 or 4 and m is the number 1, 2 or 3.
The present invention relates to a process for the preparation of new basic substituted phenyl acetonitriles of the formula and! <B> Alk </B>, <B> 1 </B>
EMI0001.0010
wherein the rings I or II can be substituted by halogen atoms, low molecular weight alkyl or alkoxy groups, in the latter case two adjacent groups can also jointly form a methylenedioxy group, R is hydrogen or a low molecular weight aliphatic radical, R kularen Alkyl radical, a cycloaliphatic hydrocarbon real or a benzyl or
Phenyl group, n is the number 2, 3 or 4 and m is the number 1, 2 or 3, at least one of the rings and II and / or the benzyl or phenyl group R1 being substituted by CF3.
The process according to the invention is characterized in that a phenylacetonitrile of the formula Die is used as 154810 <B> 158083 </B> i <B> 0, 125 </B>
EMI0001.0014
with a compound of the formula
EMI0001.0015
wherein X is a reactive acid residue to set.
The invention also relates to the use of these phenylacetonitriles, in which R is hydrogen, for the manufacture of corresponding phenylacetonitriles in which R is a low molecular weight aliphatic radical by replacing the hydrogen with the low molecular weight aliphatic radical with the aid of a corresponding aldehyde.
New compounds have a significant coronary dilatory activity with low toxicity and are intended to be used as drugs. They also differ from the compounds of German Patents Nos. 1 and 1 with regard to their antihypertensive properties. Tests have shown that the new compounds increase the flow through the coronary vessels and the oxygen content of the venous heart blood without having any practical effect on the blood pressure. The expansion of the coronary vessels begins with an intravenous injection of 0.03 mg / kg body weight and becomes extremely strong at mg / kg.
The effect surpasses that
EMI0002.0000
Sodium amide suspension in toluene and the mixture is then heated to boiling for 4 hours.
200 ml of water are added to the cooled solution, the toluene layer is separated off and dried with anhydrous magnesium sulfate, the toluene is distilled off and the residue is fractionated in vacuo.
41.2 g of α-isopropyl-α - [(N-methyl-N-B-3-trifluoro methylphenylethyl) -γ-aminopropyl] -3-trifluoromethylphenylacetonitrile are obtained as a yellow, viscous oil.
Yield 88/10 of theory, boiling point 0.1 <B> - </B> 205 to 210 C. Acid oxalate F. = 188 C.
The starting compounds were prepared by condensation of 3-trifluoromethylphenylacetonitrile and isopropyl bromide or by liberating the chlorine base from the corresponding acidic oxalate.
The compounds described in the table were prepared in the same way.
EMI0002.0006
EMI0003.0000
Example 2 45 g of α-isopropyl-α - [(N-homoveratryl) -γ-aminopropyl] -3-trifluoromethylphenylacetonitrile (boiling point 0.1 = 203 to 208 C) are dissolved in 100 ml of methanol and 40 ml Dissolved 35% aqueous formaldehyde solution and methylated by adding 7.5 g (0.2 mol) of sodium borohydride in portions in the heat. During the reaction, the solution is heated to the boil. The batch is then stirred for a further 2 hours without supply of heat.
The methanol solution is evaporated to dryness, the residue is mixed with 200 ml of water and extracted with ether. The dried ether solution is again evaporated and the residue is distilled.
30.5 g of α-isopropyl-α- (N-methyl-N-homoveratryl) -γ-aminopropyl-3-trifluoromethylphenylacetonitrile are obtained as a viscous yellow oil.
Yield 66 "of theory. Bp. 0.1-195-200 C. Acid oxalate F. 158 C.
The methylation can also be carried out with formaldehyde / formic acid or by the action of hydrogen in the presence of a palladium or nickel catalyst or amalgamated aluminum under the conditions described in Example 3 of German Patent No. 1,158,083.