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Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Oxo-tetrahydrochinolinen
Gegenstand des noch nicht zum Stande der Technik gehörenden österr. Patentes Nr. 239226 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Oxo-tetrahydrochinolinen bzw. deren tautomeren Formen der allgemeinen Formel I :
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ein reaktionsfähiger Ester, insbesondere ein Halogenid, eines Carbinols der allgemeinen Formel II :
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in der Ri-Rg die oben angeführten Bedeutungen besitzen und n die Zahl oder 2 bedeutet, cyclisiert wird.
Es wurde nun gefunden, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch durch Hydrierung der A-Doppelbindung von substituierten Carbostyrilen der allgemeinen Formel IV :
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in der RI-Ra die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, in eintacher Weise und in guten Ausbeuten erhalten kann.
Die Hydrierung kann mittels katalytisch erregtem Wasserstoff bei erhöhten Temperaturen und unter erhöhten Drucken oder auch mit naszierendem Wasserstoff bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Als Katalysatoren kommen die üblichen Hydrierungskatalysatoren in Betracht. Als besonders geeignet erwiesen haben sich Raney-Nickel und Platinoxyd. Der bei der Hydrierung anzuwendende Druck beträgt vorzugsweise 100-250 atü, die Temperatur wird vorzugsweise zwischen 50 und 150 C gehalten. Man kann zwar auch bei niedrigeren Temperaturen und Drucken arbeiten, die Hydrierung nimmt aber dann eine wesentlich längere Zeit in Anspruch und verläuft zumeist nicht vollständig.
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Für die Hydrierung mittels naszierendem Wasserstoff werden vorzugsweise Amalgame, wie Natriumamalgam, oder Aluminiumamalgam verwendet.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Carbostyrile der Formel IV sind entweder literaturbekannt oder werden nach bekannten Verfahren, beispielsweise gemäss Irving, Greene, Peterson und Capps, J. Am.
Chem. Soc. 72,4069 (1950) oder gemäss Hino und Shiciri, Chem. and Pharm. Bull. Jap. 8,839 (1960) hergestellt.
Gegenüber dem Verfahren des Patentes Nr. 239226 weist das vorliegende Verfahren noch den wesentlichen Vorteil auf, dass sich keine Stellungsisomeren bilden, wie sie sich bei der Cyclisierung von reaktionsfähigen Estern der Carbinole der Formel II ergeben können, und somit auch deren mitunter schwierige und langwierige Abtrennung wegfällt. Ausserdem sind die Carbostyrile der Formel IV besonders gut zugänglich.
Die Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie sedativ, antipyretisch und analgetisch. Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel l : 6-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin.
Eine Aufschlämmung von 38, 5 g 6-Chlor-8-methyl-carbostyril vom F. = 2660 C und 20 g RaneyNickel-Katalysator in 400 ml Dioxan wird in einem Schüttelautoklaven bei 100 C und einem Wasserstoffdruck von etwa 200 atü hydriert bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist.
Man filtriert heiss vom Katalysator ab und kocht diesen nochmals mit Dioxan aus. Die vereinigten Filtrate werden auf etwa ein Drittel ihres Volumens eingeengt. Beim Erkalten erhält man eine wenig gefärbte Kristallmasse, welche zunächst aus 60%iger Essigsäure und dann aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält so 27 g 6-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 195 bis 196 C.
B eis p i el 2 : 7 -Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoJin.
Man hydriert 19, 3 g 7-Chlor-8-methyl-carbostyril vom F. = 2820 C in 200 ml Dioxan in Gegenwart von 7 g Raney-Nickel-Katalysator im Autoklaven bei einer Temperatur von 100 C unter einem Druck von 200 atü bis zur Aufnahme von 0, 1 Mol Wasserstoff.
Man saugt vom Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der verbleibende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 13 g 7-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetra- hydrochinolin vom Schmelzpunkt 178 C.
Beispiel 3 : In derselben Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 19, 3 g 5-Chlor-8-methylcarbostyril vom F. = 276 C 10 g 5-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 186 C.
Beispiel 4 : 7-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin.
15, 5 g 7-Chlor-8-methyl-carbostyril und 0, 2 g Platinoxydkatalysator werden in 100 ml Methanol aufgeschlämmt und in einem Schüttelautoklaven bei 100 C unter 200 atü hydriert bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Man filtriert den Katalysator von der heissen Lösung ab und engt das Filtrat auf etwa die Hälfte seines Volumens ein. Beim Abkühlen werden 10 g farbloses 7-Chlor-8-
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Wasser zu. Unter Rühren gibt man 275 g 2% iges Natriumamalgam zu und lässt 24 Stunden stehen. Nach dieser Zeit werden weitere 100 g Natriumamalgam dem Reaktionsansatz zugesetzt. Nach 24 Stunden dekantiert man vom Quecksilber, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2 g 6-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 195-196 C erhalten werden.
B eis piel 6 : 5-Chlor-8-methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin.
5 g 5-Chlor-8-methyl-carbostyril werden in 250 ml 95%igem Äthanol aufgeschlämmt und zum Sieden erwärmt. Dabei löst sich die Hauptmenge der Substanz. Man gibt 5 g Aluminiumamalgam zu und lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen. Nach 48 Stunden und nach 60 Stunden werden nochmals je 5 g Aluminiumamalgam zugefügt. Nach 5 Tagen ist die Reduktion beendet. Man erwärmt den Reaktionsansatz auf dem siedenden Wasserbad, dekantiert vom abgeschiedenen Quecksilber und filtriert.
Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, der abgeschiedene Niederschlag abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 2, 5 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 186 C.
Beispiel 7 : 6-Chlor-4, 8-dimethyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin.
5 g 6-Chlor-4, 8-dimethyl-carbostyril vom F. = 315 C werden in 250 ml Äthanol aufgeschlämmt, zum Sieden erhitzt und mit 5 g Aluminiumamalgam versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gibt nach dieser Zeit weitere 5 g Aluminiumamalgam zu. Nach 72 Stunden wird eine dritte Portion von 5 g Aluminiumamalgam zugefügt. Nach 5 Tagen wird das Reaktionsgemisch auf dem siedenden Wasserbad erwärmt und abgesaugt. Der Nutschenrückstand wird noch zweimal mit je 100 m1 Äthanol ausgekocht. Aus den vereinten Filtraten scheidet sich beim Abkühlen etwas kristallines Ausgangsprodukt ab, welches abfiltriert wird.
Den beim Verdampfen des Äthanols verbleibenden Rückstand kocht man mit siedendem Ligroin auf, filtriert und erhält nach Abkühlen der Lösung 3 g 6-Chlor- 4, 8-dimethyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 174 C.
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Process for the preparation of substituted 2-oxo-tetrahydroquinolines
The subject of the Austrian patent no. 239226, which does not yet belong to the state of the art, is a process for the preparation of new substituted 2-oxo-tetrahydroquinolines or their tautomeric forms of the general formula I:
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a reactive ester, in particular a halide, of a carbinol of the general formula II:
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in which Ri-Rg have the meanings given above and n is the number or 2, is cyclized.
It has now been found that the compounds of the general formula I can also be obtained by hydrogenating the A double bond of substituted carbostyrils of the general formula IV:
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in the RI-Ra have the meanings mentioned above, can be obtained in a simple manner and in good yields.
The hydrogenation can be carried out by means of catalytically excited hydrogen at elevated temperatures and under elevated pressures or also with nascent hydrogen at room temperature or moderately elevated temperatures. The usual hydrogenation catalysts are suitable as catalysts. Raney nickel and platinum oxide have proven particularly suitable. The pressure to be used in the hydrogenation is preferably 100-250 atm, the temperature is preferably kept between 50 and 150.degree. Although it is also possible to work at lower temperatures and pressures, the hydrogenation then takes a much longer time and is usually not complete.
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For the hydrogenation by means of nascent hydrogen, amalgams such as sodium amalgam or aluminum amalgam are preferably used.
The carbostyrils of the formula IV used as starting materials are either known from the literature or are prepared by known processes, for example according to Irving, Greene, Peterson and Capps, J. Am.
Chem. Soc. 72, 4069 (1950) or according to Hino and Shiciri, Chem. And Pharm. Bull. Jap. 8,839 (1960).
Compared to the process of Patent No. 239226, the present process has the significant advantage that no positional isomers are formed, as can be the case in the cyclization of reactive esters of the carbinols of the formula II, and thus their sometimes difficult and lengthy separation disappears. In addition, the carbostyrils of the formula IV are particularly easily accessible.
The compounds have valuable therapeutic properties, in particular they have a sedative, antipyretic and analgesic effect. The following examples serve to explain the invention in more detail.
Example 1: 6-chloro-8-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
A slurry of 38.5 g of 6-chloro-8-methyl-carbostyril with a temperature of 2660 ° C. and 20 g of Raney nickel catalyst in 400 ml of dioxane is hydrogenated in a shaking autoclave at 100 ° C. and a hydrogen pressure of about 200 atmospheres until the calculated Amount of hydrogen has been absorbed.
The catalyst is filtered off while hot and this is boiled again with dioxane. The combined filtrates are concentrated to about one third of their volume. On cooling, a slightly colored crystal mass is obtained, which is first recrystallized from 60% acetic acid and then from ethanol. This gives 27 g of 6-chloro-8-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline with a melting point of 195 to 196 C.
Example 2: 7-chloro-8-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
19.3 g of 7-chloro-8-methyl-carbostyril with a melting point of 2820 ° C. are hydrogenated in 200 ml of dioxane in the presence of 7 g of Raney nickel catalyst in an autoclave at a temperature of 100 ° C. under a pressure of 200 atmospheres for uptake of 0.1 mol of hydrogen.
The catalyst is suctioned off and the solvent is distilled off in vacuo. The remaining residue is recrystallized from ethanol. This gives 13 g of 7-chloro-8-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline with a melting point of 178 C.
Example 3: In the same way as in Example 1, 19.3 g of 5-chloro-8-methylcarbostyril of F. = 276 C are obtained 10 g of 5-chloro-8-methyl-2-oxo-1,2,3, 4-tetrahydroquinoline of melting point 186 C.
Example 4: 7-chloro-8-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
15.5 g of 7-chloro-8-methyl-carbostyril and 0.2 g of platinum oxide catalyst are slurried in 100 ml of methanol and hydrogenated in a shaking autoclave at 100 ° C. under 200 atmospheric pressure until the calculated amount of hydrogen has been absorbed. The catalyst is filtered off from the hot solution and the filtrate is concentrated to about half its volume. On cooling, 10 g of colorless 7-chloro-8-
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Water too. 275 g of 2% sodium amalgam are added with stirring and the mixture is left to stand for 24 hours. After this time, a further 100 g of sodium amalgam are added to the reaction mixture. After 24 hours, the mercury is decanted off, filtered and the filtrate is concentrated in vacuo.
The residue is recrystallized from ethanol, 2 g of 6-chloro-8-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline having a melting point of 195-196 ° C. being obtained.
Example 6: 5-chloro-8-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
5 g of 5-chloro-8-methyl-carbostyril are suspended in 250 ml of 95% ethanol and heated to the boil. Most of the substance dissolves. 5 g of aluminum amalgam are added and the reaction mixture is left to stand at room temperature. After 48 hours and after 60 hours a further 5 g of aluminum amalgam are added. The reduction is over after 5 days. The reaction mixture is heated on the boiling water bath, decanted from the separated mercury and filtered.
The filtrate is diluted with water, the deposited precipitate is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. This gives 2.5 g of colorless crystals with a melting point of 186 C.
Example 7: 6-chloro-4, 8-dimethyl-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline.
5 g of 6-chloro-4, 8-dimethyl-carbostyril with a temperature of 315 ° C. are suspended in 250 ml of ethanol, heated to the boil and mixed with 5 g of aluminum amalgam. The reaction mixture is left to stand for 48 hours at room temperature and after this time a further 5 g of aluminum amalgam are added. After 72 hours a third portion of 5 g of aluminum amalgam is added. After 5 days, the reaction mixture is heated on the boiling water bath and filtered off with suction. The residue on the suction filter is boiled twice with 100 ml of ethanol each time. Some crystalline starting material separates out of the combined filtrates on cooling and is filtered off.
The residue remaining on evaporation of the ethanol is boiled with boiling ligroin, filtered and, after the solution has cooled, 3 g of 6-chloro-4, 8-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline with a melting point of 174 ° C. is obtained .