CH484924A - Process for the preparation of basic substituted heterocycles - Google Patents

Process for the preparation of basic substituted heterocycles

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CH484924A
CH484924A CH655767A CH655767A CH484924A CH 484924 A CH484924 A CH 484924A CH 655767 A CH655767 A CH 655767A CH 655767 A CH655767 A CH 655767A CH 484924 A CH484924 A CH 484924A
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sep
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hydrogen
acid
addition salts
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CH655767A
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Jean Dr Schmutz
Fritz Dr Hunziker
Martin Kuenzle Franz
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Wander Ag Dr A
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Description

  

  Verfahren zur Herstellung basisch substituierter     Heterocyclen       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von eine     Sulfonamidgruppe    enthaltenden     -11-basisch     substituierten       Dibenz[b,f]-1,4-,oxazepinen,          Dibenzo[b,fl-1,4-thiazepinen    und       Dibenzo[b,e]-1,4-diazepiwn    der Formel:  
EMI0001.0007     
    sowie von     Säure-Additionssalzen    davon. In Formel I  stellt Z ein Sauerstoffatom,     ein    Schwefelatom oder eine       Irriinogruppe        (-NH-)    dar.  



  R, ist Wasserstoff, niedriges     Alkyl,    niedriges     Hy-          droxyalkyl,    welches     acyliert    sein kann, oder     Alkoxy-          alkyl    mit höchstens<B>5</B>     C-Atomen.    Unter  niedrigem        Alkyl        usw.    wird     solchzs    mit<B>1</B> bis<B>3</B>     C-Atomen    ver  standen.  



  Die gewünschten Produkte werden erhalten, wenn  man eine Verbindung der Formel:  
EMI0001.0023     
    worin Z die     (yenannte        Bedeutun-    hat und X einen     rilit     <B>C C</B>  dem Wasserstoff von Aminen     abspaltbaren    Rest dar  stellt, mit     Piperazin        bzw.    einem     Piperazinderivat    der  Formel  
EMI0001.0031     
    worin     R,    die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

    Als ein mit dem Wasserstoff von Aminen     abspalt-          barer    Rest, welcher     kovalent    oder gegebenenfalls auch  <B>C</B>  ionisch an das     Kohlenstoffatom    gebunden sein kann,  kommt vorzugsweise ein Halogenatom, die     Sulfhydrit-          Cyruppe,    eine gegebenenfalls aktivierte     Alkoxy-    oder       Alkylmercaptogruppe,    beispielsweise die     Methoxy-,          Tliomethyl-    oder     p-Nitrobenzylthiogruppe,    oder ein       Tosylrest    in Betracht.  



  Ausgangsstoffe der Formel<B>11</B> erhält man beispiels  weise durch überführen von     Lactamen    der Formel:  
EMI0001.0046     
    worin Z die genannte Bedeutung hat, in die     'Mio-          lactame,        gewümchtenfalls    unter nachfolgender     Alkylie-          rung    der letzteren, oder durch Umsetzen der     Lactame     mit einem     Halogenierungsmittel,    wie     Phosphoroxy-          cWorid    oder     Phosphorpentachlorid,

      vorzugsweise in  Gegenwart katalytischer Mengen von     Dimethylania     oder     Dimethylformamid.        Lactame    der Formel IV sind      ihrerseits durch     Ringschluss    von Verbindungen der       ZD     Formeln:  
EMI0002.0003     
    worin Z die genannte Bedeutung hat und R6 Wasser  stoff oder niedriges     Alkyl    bedeutet, oder  
EMI0002.0005     
    worin Z die genannte Bedeutung hat und     Hal    für ein  Halogenatom steht, erhältlich.  



  Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen  sind in den meisten Fällen     kristaDisierbar,    sonst<B>im</B>  Hochvakuum     unzersetzt    destillierbar, und bilden mit  anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise  Salzsäure,     Brorrrwasserstoffsäure.    Schwefelsäure, Salpe  tersäure, Phosphorsäure.     Essigsäure,        Oxalsäure,    Wein  säure,     Toluolsulfonsäure    und dergleichen, in Wasser  beständige Additionssalze, in welcher Form die Pro  dukte ebenfalls verwendet werden können.  



  Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen  und ihre     Säure-Additionssalze    sind neue Verbindungen,       dieals        Wirkstaffe    in Arzneimitteln Verwendung finden.  Sie üben eine günstige Wirkung auf das Zentralnerven  system aus und fallen als     Neuroleptika,    Sedativa und  insbesondere als     Antiemetika    in Betracht.  



  <I>Beispiel<B>1</B></I>       oxo-dibenzo[b,f]-1,4-t#iazepin        4,5        g        2-Dimethvlaminosulfonyl-10.11-dih.ydro-11        (Smp.        283'-284'C)        wer-   <B>-</B>  den mit 40     n-il        Phosphoroxychlorid    und<B>1,3</B>     nil        N,N-          Dimethylanflin    während 4.5 Stunden unter     Rückfluss     erhitzt.

   Hierauf wird das überschüssige     Phosphoroxy-          chlorid    im Vakuum vollständig     abdestiffiert,    und der  Rückstand wird in     Xylol    gelöst. Die     Xylollösung    wird  auf     Eis/M'asser    gegossen, zweimal mit verdünnter     Salzr     säure und einmal mit Wasser ausgeschüttelt und an  schliessend mit Natriumsulfat getrocknet. Die     Xylol-          lösung    wird hierauf im Vakuum auf etwa<B>100</B> ml  eingeengt, mit<B>8</B> ml     N-Methylpiperazin    versetzt und  während 4 Stunden unter     Rückfluss    erhitzt.

   Das Reak  tionsgemisch wird anschliessend mit verdünnter Natron  lauge und Wasser versetzt. Die     Xylolphase    wird abge  trennt und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die  sauren Auszüge werden mit konzentrierter     Ammoniak-          lösung    alkalisch gestellt, und die abgeschiedene Base    wird mit Chloroform extrahiert. Die mit Natriumsulfat  getrockneten     Chloroformauszüge    werden im Vakuum  eingedampft, und der Rückstand wird aus     Aceton,!          Petroläther    kristallisiert.

   Man erhält 4,9 g     2-Dimethyl-          aminosulfonyl-1        1-(4-methvl-I-piperazinyl)-dib.--nzo[b,fl-          1,4-thiazepin    in Form von schwach     aelblichen    Nadeln  vom Schmelzpunkt     192-193'   <B>C.</B>  



  Das als     Ausean2smaterial    verwendete     2-Dimethyl-          anünosulfonyl-10,1        1-dihvdro-1        1-oxo-dibenzo[b,fl-        1,4-          thiazepin    erhielt man durch 30minutiges Erhitzen von       2-Amino-2'-carboxy-4'-dimethylaminosulfonyl-diphenyl-          sulfid        (Smp.        224-227'   <B>C;

  </B>     Zers.)    in     Diphenyläther.    Das       2-Anlino-2'-carboxy-4'-dimethyla-minosu'fonyl-diphenyl-          sulfid    wurde durch 6stündiges Erhitzen von     2-Brom-5-          dimethylaminosulfonylb.e,nzoesäure    und     2-Aminothio-          phenol    mit     wasserfreicm        Kaliumcarbonat    in     Isoamyl-          alkehol    erhalten.  



  <I>Beispiel 2</I>  <B>1,8 g</B>     2-iDimethylamin < ),sulfonyl-10,11-dihydro-II-          oxo-dibenz[b,f]-1,4-oxazepin        (Smp.    243-2450C) wer  den mit 20 m]     Phosphoroxychlorid    und<B>0.6</B>     nil        N,N-Di-          methylanilin    während 4 Stunden unter     Rückfluss    erhitzt.  Hierauf wird das überschüssige     Phosphoroxychlorid    im  Vakuum vollständig     abdestilliert.    und der Rückstand  wird in     Xylol    gelöst.

   Die     Xylollösung    wird auf Eis/  Wasser gegossen, zweimal mit verdünnter Salzsäure und  einmal mit Wasser ausgeschüttelt und anschliessend mit  Natriumsulfat getrocknet. Die     Xylollösung    wird hierauf  im Vakuum auf etwa<B>50</B> ml eingeengt,     nüt   <B>3</B>     ral        N-          Methylpiperazin    versetzt und während 4 Stunden unter       Rückfluss    erhitzt.

   Das     Reaklionsgernisch    wird anschlie  ssend mit verdünnter Natronlauge und Wasser     venetzt.     Die     Xylolphase    wird     abgetrenni    und mit verdünnter Salz  säure     ausgeschütelt.    Die sauren Auszüge werden mit kon  zentrierter     Ammoniaklösung    alkalisch gestellt. und die  abgeschiedene Base wird mit Chloroform extrahiert.

   Die  mit Natriumsulfat getrockneten     Chloroformauszüge    wer  den im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird  aus     Äther/.Petroläther        krisiallisiert.    Man erhält     1.,8   <B>g</B>       2-Dimethylanlinosulfonyl   <B>-1</B>144<B>-</B>     methyl   <B>- 1 -</B>     piperazinyl)-          dibenz[b,f]-1,4-oxazepin    vom Schmelzpunkt     149-150c   <B>C.</B>  



  ,Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Dimethyl       aminosulfonyl-10,1,1-dihydro-II-oxo-di-benz[b.f]-1.4-          oxazepin    erhielt man durch 20stündiges Erhitzen von       2-Brom-5-dimethylaminosulfonylbenzoesäure-2'-hydroxv-          benzamid        (Smp.        168-17V   <B>C)</B> mit<B>1</B> Äquivalent Natron  lauge in Wasser.

   Das     2-Brom-5-dirnethvlaminosulfonyl-          benzoesäure-2'-hydroxy-benzamid        wuräe    durch Um  setzen von     2-Brom-5-dimethylaminosulfonyl-benzoe-          säurechlorid    und     2-Aminophenol    in Äther mit     wässriger          Natriumbicarbonatlösung    erhalten.  



  Bei analogem Vorgehen wie in den vorerwähnten  Beispielen erhält man weiterhin die in der nachfolgenden  Tabelle erwähnten Produkte entsprechend Formel<B>1,</B> In  der Tabelle haben Z nach R, die früher genannte Be  deutung. In der Kolonne rechts bedeutet     Ac    Aceton,       Ae    Äther,     Ch    Chloroform und     Pe        Petroläther.       
EMI0003.0001     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  Beispiel <SEP> <B>-Z-</B> <SEP> Ri <SEP> physikalische <SEP> Konstanten
<tb>  <B>3 <SEP> --s-</B> <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> <B>186-188' <SEP> C</B> <SEP> (aus <SEP> Ch/Ae)
<tb>  4 <SEP> <B>-NH- <SEP> CH3</B> <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> <B>193-195' <SEP> C</B> <SEP> (aus <SEP> Ac/Te)
<tb>  <B><I>5</I> <SEP> -NH-</B> <SEP> H <SEP> Base:

   <SEP> Smp. <SEP> <B>147-150'C</B> <SEP> (aus <SEP> Ac7Pe)
<tb>  <B>6 <SEP> -0-</B> <SEP> -CHz,-CH2-OH <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> <B>164-166'C</B> <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb>  <B>7 <SEP> -0-</B> <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> <B>181-182'C</B> <SEP> (aus <SEP> Ac[Pe)



  Process for the Production of Basically Substituted Heterocycles The invention relates to a process for the production of -11-base-substituted dibenz [b, f] -1,4-, oxazepines, dibenzo [b, fl-1,4-thiazepines and dibenzo [ b, e] -1,4-diazepiwn of the formula:
EMI0001.0007
    as well as acid addition salts thereof. In formula I, Z represents an oxygen atom, a sulfur atom or an irriino group (-NH-).



  R 1 is hydrogen, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, which can be acylated, or alkoxyalkyl having at most 5 carbon atoms. Lower alkyl etc. is understood to have <B> 1 </B> to <B> 3 </B> C atoms.



  The desired products are obtained by using a compound of the formula:
EMI0001.0023
    where Z has the meaning mentioned and X is a radical which can be split off from hydrogen from amines with piperazine or a piperazine derivative of the formula
EMI0001.0031
    wherein R, has the meaning given above, reacts.

    A halogen atom, the sulfhydrite cy group, an optionally activated alkoxy or alkyl mercapto group, can be used as a radical which can be split off from amines with the hydrogen and which can be covalently or optionally also ionically bonded to the carbon atom , for example the methoxy, thiomethyl or p-nitrobenzylthio group, or a tosyl radical.



  Starting materials of the formula <B> 11 </B> are obtained, for example, by converting lactams of the formula:
EMI0001.0046
    in which Z has the meaning mentioned, into the 'millactams, if desired with subsequent alkylation of the latter, or by reacting the lactams with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride,

      preferably in the presence of catalytic amounts of dimethylania or dimethylformamide. Lactams of the formula IV are in turn formed by ring closure of compounds of the ZD formulas
EMI0002.0003
    wherein Z has the meaning mentioned and R6 is hydrogen or lower alkyl, or
EMI0002.0005
    in which Z has the meaning mentioned and Hal stands for a halogen atom.



  The bases obtained in the manner described are in most cases crystallizable, otherwise they can be distilled without decomposition in a high vacuum, and form hydrochloric acid with inorganic and organic acids, for example hydrochloric acid. Sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid. Acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid and the like, addition salts stable in water, in which form the products can also be used.



  The bases obtained in the manner described and their acid addition salts are new compounds which are used as active ingredients in medicaments. They have a beneficial effect on the central nervous system and can be used as neuroleptics, sedatives and, in particular, as antiemetics.



  <I> Example <B>1</B> </I> oxo-dibenzo [b, f] -1,4-t # iazepine 4.5 g of 2-dimethylaminosulfonyl-10.11-dih.ydro-11 (m.p. 283'-284'C) are refluxed for 4.5 hours with 40 nil phosphorus oxychloride and 1.3 nil N, N-dimethylanfline.

   The excess phosphorus oxychloride is then completely distilled off in vacuo and the residue is dissolved in xylene. The xylene solution is poured onto ice / water, extracted twice with dilute hydrochloric acid and once with water and then dried with sodium sulfate. The xylene solution is then concentrated in vacuo to about 100 ml, mixed with 8 ml of N-methylpiperazine and heated under reflux for 4 hours.

   The reaction mixture is then mixed with dilute sodium hydroxide solution and water. The xylene phase is separated off and extracted with dilute hydrochloric acid. The acidic extracts are made alkaline with concentrated ammonia solution and the deposited base is extracted with chloroform. The chloroform extracts, dried with sodium sulfate, are evaporated in vacuo, and the residue is made from acetone! Petroleum ether crystallizes.

   4.9 g of 2-dimethylaminosulfonyl-1 1- (4-methvl-I-piperazinyl) -dib .-- nzo [b, fl-1,4-thiazepine are obtained in the form of pale yellow needles with a melting point of 192- 193 '<B> C. </B>



  The 2-dimethyl-anünosulfonyl-10,1 1-dihvdro-1 1-oxo-dibenzo [b, fl-1,4-thiazepine used as Ausean2smaterial was obtained by heating 2-amino-2'-carboxy-4 'for 30 minutes. dimethylaminosulfonyl diphenyl sulfide (m.p. 224-227 'C;

  </B> decomp.) In diphenyl ether. The 2-anlino-2'-carboxy-4'-dimethyla-minosu'fonyl-diphenyl-sulfide was made by heating 2-bromo-5-dimethylaminosulfonylb.e, nzoic acid and 2-aminothiophenol with anhydrous potassium carbonate in isoamyl- get alkehol.



  <I> Example 2 </I> <B> 1.8 g </B> 2-i-dimethylamine <), sulfonyl-10,11-dihydro-II-oxo-dibenz [b, f] -1,4-oxazepine (M.p. 243-2450C) who the heated with 20 m] phosphorus oxychloride and <B> 0.6 </B> nil N, N-dimethylaniline for 4 hours under reflux. The excess phosphorus oxychloride is then completely distilled off in vacuo. and the residue is dissolved in xylene.

   The xylene solution is poured onto ice / water, extracted twice with dilute hydrochloric acid and once with water and then dried with sodium sulfate. The xylene solution is then concentrated in vacuo to about 50 ml, only 3 ral of N-methylpiperazine are added and the mixture is refluxed for 4 hours.

   The reaction mixture is then wetted with dilute sodium hydroxide solution and water. The xylene phase is separated and extracted with dilute hydrochloric acid. The acidic extracts are made alkaline with concentrated ammonia solution. and the deposited base is extracted with chloroform.

   The chloroform extracts, dried with sodium sulphate, are evaporated in vacuo and the residue is crystallized from ether / .Petrolether. 1., 8 g of 2-dimethylanlinosulfonyl (1) 1 (144) - (methyl) - 1 - (piperazinyl) - dibenz are obtained [b, f] -1,4-oxazepine, melting point 149-150c C.B.



  The 2-dimethyl aminosulfonyl-10,1,1-dihydro-II-oxo-di-benz [bf] -1.4-oxazepine used as starting material was obtained by heating 2-bromo-5-dimethylaminosulfonylbenzoic acid-2'-hydroxv for 20 hours - Benzamide (melting point 168-17V <B> C) </B> with <B> 1 </B> equivalent of sodium hydroxide solution in water.

   The 2-bromo-5-dirnethvlaminosulfonylbenzoic acid-2'-hydroxy-benzamide was obtained by converting 2-bromo-5-dimethylaminosulfonylbenzoic acid chloride and 2-aminophenol in ether with aqueous sodium bicarbonate solution.



  If the procedure is analogous to that in the examples mentioned above, the products mentioned in the table below corresponding to formula 1 are obtained. In the table, Z after R have the meaning given earlier. In the column on the right, acetone means acetone, Ae means ether, Ch means chloroform and Pe means petroleum ether.
EMI0003.0001
  
    <I> table </I>
<tb> Example <SEP> <B> -Z- </B> <SEP> Ri <SEP> physical <SEP> constants
<tb> <B> 3 <SEP> --s- </B> <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> <B> 186-188 '<SEP> C </B> <SEP> (from <SEP> Ch / Ae)
<tb> 4 <SEP> <B> -NH- <SEP> CH3 </B> <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> <B> 193-195 '<SEP> C </B> < SEP> (from <SEP> Ac / Te)
<tb> <B> <I> 5 </I> <SEP> -NH- </B> <SEP> H <SEP> Base:

   <SEP> Smp. <SEP> <B> 147-150'C </B> <SEP> (from <SEP> Ac7Pe)
<tb> <B> 6 <SEP> -0- </B> <SEP> -CHz, -CH2-OH <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> <B> 164-166'C </ B> <SEP> (from <SEP> Ac / Ae / Pe)
<tb> <B> 7 <SEP> -0- </B> <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> <B> 181-182'C </B> <SEP> ( from <SEP> Ac [Pe)

Claims (1)

<B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von eine Sulfonamid- gruppe enthaltenden<B>1</B> 1-basisch substituierten Diben,zib,f1-1,4-oxa7epinen, Di,beazo[b,f]-1,4-thiazepinen und Dibenzo[b,e]-1,4-diazepinen der Formel: <B> PATENT CLAIM </B> Process for the production of <B> 1 </B> 1-basic substituted diben, zib, f1-1,4-oxa7epinen, di, beazo [b, f] - containing a sulfonamide group 1,4-thiazepines and dibenzo [b, e] -1,4-diazepines of the formula: EMI0003.0008 worin Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatem oder eine Imino-Gruppe bedeutet, und R, Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Hydroxyalkvl, welches acyliert sein kann, oder Alkoxyalkyl mit höchstens <B>5</B> C-Atomen darstellt sowie von Säure-Additionssalzen dieser Basen; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI0003.0008 where Z is an oxygen atom or sulfur atom or an imino group, and R is hydrogen, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, which may be acylated, or alkoxyalkyl with at most 5 carbon atoms, and acid addition salts of these bases; characterized in that a compound of the formula: EMI0003.0019 worin Z die genannte Bedeutung hat und X einen mit dem Wasserstoff von Aminen abspaltbaren Rest darstellt, mit Piperazin bzw. einem Piperazin-Derivat der Formel-. EMI0003.0024 worin R, die genannte Bedeutung hat, umsetzt, wobei die Reaklionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Säure#Additionssalze gewonnen werden. EMI0003.0019 where Z has the meaning mentioned and X is a radical which can be split off from amines with the hydrogen, with piperazine or a piperazine derivative of the formula -. EMI0003.0024 in which R, which has the meaning mentioned, is reacted, the reaction products being obtained in the form of the free bases or suitable acid addition salts. Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.<B>51</B> des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist. If parts of the description are not in accordance with the definition of the invention given in the claim, it should be remembered that according to Art. <B> 51 </B> of the Patent Act, the claim is decisive for the material scope of the patent.
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