CH481869A

CH481869A - Process for the preparation of 5-aminomethylated 10,11-dihydro-5H-dibenzo (a, d) cycloheptene derivatives

Info

Publication number: CH481869A
Application number: CH1716968A
Authority: CH
Inventors: Hamish Dr Russel Jeff
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1966-05-10
Filing date: 1966-05-10
Publication date: 1969-11-30
Also published as: FI47348B; ES340257A1; GR36291B; CS154229B2; CS154231B2; AT283303B; NO122246B; CH481055A; BE698198A; NL6706480A; CS154230B2; AT283312B; AT283311B; DE1643212A1; FI47348C; GB1170798A; CS154228B2; FR6502M; CH473759A

Description

  

  



   Verfahren zur Herstellung von 5-aminomethylierten 10,   11-Dihydro-5H-dibenzo    [a, d] cyclohepten-Derivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her  stellunlg    von neuen   S-aminomethylierten    10, 11-Dihydro  SH-dibenzo    [a, d] cycloheptenen der Formel :
EMI1.1     
 sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I   bedeutet Ri    ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen,   Rs    stellt eine höchstens 3   CfAtome enthaltende    Alkyl-,   Alkenyl-oder      Alkinyl-    gruppe dar, und   R3    bedeutet eine Alkylgruppe mit   höch-    stens 3 C-Atomen.

   Von den Resten   R4    und R5 bedeutet der eine ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasser  stoffatom,    ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen.



   Die genannten Verbindungen zeigen, wie dies beim   Elektroschock-Test    [Methode   von Goodmann et al.    ; J. Pharmacol. 108, 168 (1953)] ersichtlich ist, starke   antikonvulsive    Wirksamkeit und kommen daher insbesondere als Antiepileptika in Betracht.



   Verbindungen entsprechend Formel I werden erhalten, wenn man primäre oder sekundäre Amine der Formel :
EMI1.2     
 worin   RI,    R4 und   Rs    die genannte Bedeutung haben und   R'ein    Wasserstoffatom oder eine höchstens 3 C Atome enthaltende Alkylgruppe darstellt, zum gewünschten tertiären Amin alkyliert, alkenyliert oder   alkinyliert.   



   Die Alkylierung kann durch Umsetzen mit entsprechenden Aldehyden unter Verwendung eines Reduk   tionsmittels,    wie Ameisensäure, oder, wie auch eine Alkenylierung oder Alkinylierung, durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, insbesondere den Halogeniden, erfolgen.



   Die als Ausgangsstoffe benötigten primären Amine werden vorzugsweise durch Reduktion entsprechender   N'nitrile    erhalten. Die sekundären Amine entstehen z. B. beim Umsetzen von reaktionsfähigen Estern von   Alko-    holen der Formel :
EMI2.1     
 worin R1,   R4    und   R     die genannte Bedeutung haben, mit Aminen der Formel H2N-R2.



   Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen entsprechend Formel I können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,   Toluolsulfon-    säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, gewonnen und verwendet werden.



   Beispiel 1
6 g   5-Aminomethyl-10, 11-dihydro-11-methyl-5H-    dibenzo [a, d]   cyclohepten    (Hydrochlorid : Smp. 244 bis 248  C) werden mit 5, 4 g   35 % iger Formaldehydlösung    und   4, 65    g Ameisensäure während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft, mit Wasser versetzt, mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt und fünfmal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformausziige werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Der ölige Rückstand wird ins Hydrochlorid übergeführt, wobei man nach Kristallisation aus Methanol/Äther 5,5 g (72% der Theorie) 5-Dimethylaminomethyl-10,11-dihydro-11-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-Hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt   245-246  C erhält.   



   Beispiel 2
3, 0 g   5-Methylaminomethyl-10, 11-dihydro-5H-      dibenzo    [a, d]   cyclohepten    (Hydrochlorid : Smp.   256    bis 257  C) werden mit 1, 3 g Triäthylamin und 1, 55    g      Allylbromid    in 35   ml    Toluol während 12 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat   ge-    trocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt, wobei man nach Kristallisation aus Methanol/Äther 3,5 g (88 % der Theorie) 5-(Methylallyl)-aminomethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-Hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 205-206  C erhält.



   Bei analogem Vorgehen wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen weiterhin z. B. die in der folgenden Tabelle angegebenen Produkte. In der Tabelle haben Ri, R2,   Rg, R4 und Re    die früher genannte Bedeutung.



  



   Process for the preparation of 5-aminomethylated 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene derivatives
The invention relates to a process for the manufacture of new S-aminomethylated 10, 11-dihydro SH-dibenzo [a, d] cycloheptenes of the formula:
EMI1.1
 as well as acid addition salts thereof. In formula I, Ri denotes a hydrogen atom or an alkyl group with at most 3 C atoms, Rs represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group containing at most 3 C atoms, and R3 denotes an alkyl group with at most 3 C atoms.

   Of the radicals R4 and R5, one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group with a maximum of 3 carbon atoms.



   The compounds mentioned show how this occurs in the electric shock test [method by Goodmann et al. ; J. Pharmacol. 108, 168 (1953)], strong anticonvulsant activity and are therefore particularly suitable as antiepileptic drugs.



   Compounds corresponding to formula I are obtained if primary or secondary amines of the formula:
EMI1.2
 in which RI, R4 and Rs have the meaning given and R 'represents a hydrogen atom or an alkyl group containing at most 3 carbon atoms, alkylated, alkenylated or alkynylated to give the desired tertiary amine.



   The alkylation can be carried out by reacting with appropriate aldehydes using a reducing agent such as formic acid, or, like an alkenylation or alkynylation, by reacting with reactive esters of corresponding alcohols, in particular the halides.



   The primary amines required as starting materials are preferably obtained by reducing corresponding N'nitriles. The secondary amines arise z. B. when converting reactive esters of alcohols of the formula:
EMI2.1
 in which R1, R4 and R have the meaning mentioned, with amines of the formula H2N-R2.



   The compounds according to formula I obtained by this process can be used both as free bases and in the form of their addition salts with suitable acids, such as hydrohalic acids, toluenesulfonic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid or tartaric acid , obtained and used.



   example 1
6 g of 5-aminomethyl-10, 11-dihydro-11-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene (hydrochloride: melting point 244 to 248 ° C.) are mixed with 5.4 g of 35% formaldehyde solution and 4.65 g Formic acid heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo, treated with water, made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted five times with chloroform. The chloroform extracts are washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated.

   The oily residue is converted into the hydrochloride, 5.5 g (72% of theory) of 5-dimethylaminomethyl-10,11-dihydro-11-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene being obtained after crystallization from methanol / ether Hydrochloride is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 245-246 C.



   Example 2
3.0 g of 5-methylaminomethyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene (hydrochloride: melting point 256 to 257 ° C.) are mixed with 1.3 g of triethylamine and 1.55 g of allyl bromide in 35 ml of toluene heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture is then filtered, washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The oily residue is converted into the hydrochloride, 3.5 g (88% of theory) of 5- (methylallyl) aminomethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene being obtained after crystallization from methanol / ether -Hydrochloride in the form of colorless needles with a melting point of 205-206 C.



   In an analogous procedure to that in the aforementioned examples, the corresponding starting materials continue to give z. B. the products given in the following table. In the table, Ri, R2, Rg, R4 and Re have the meanings given earlier.

Claims

Example Ri R2 Rs R4 R5 Melting point 3 H -CH3 -CH3 H H hydrochloride: 290-291 C 4 H-C2H5-C2H5 H H hydrochloride: 250 C (dec.) 5 H-CH2-CCH-CH3 H H hydrochloride: 214-215 C 6 H-CH3-CH3 2-Cl H hydrochloride: 301-305 C 7 H-CHs-CHs 2-CH3 H Hydrochlorld: 234-235 C 8 H -CH3 -CH3 H 7-Cl hydrochloride: 230-240 C 9 H-CH o-CHs H 7-CHs hydrochloride: 23 ° 231 C 10 H-C2Hs-CHs H H hydrochloride: 255-260 C 11 Ha-CHs-CHs 1-d H hydrochloride:

254-256 C PATENT CLAIM Process for the preparation of 5-aminomethylated 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenes of the formula EMI2.2 in which Ri is a hydrogen atom or an alkyl group with at most 3 C atoms, Rg is an alkyl, alkenyl or alkynyl group containing at most 3 C atoms and Rs is an alkyl group with at most 3 C atoms, of the radicals Ri and R.

one denotes a hydrogen atom and the other denotes a hydrogen atom, halogen atom or an alkyl group containing at most 3 carbon atoms, and acid addition salts thereof, characterized in that primary or secondary amines of the formula EMI3.1 in which Ri, R and Rs have the meaning mentioned and R 'represents a hydrogen atom or an alkyl group containing at most 3 carbon atoms, alkylated, alkenylated or alkynylated to the desired tertiary amine, whereupon the reaction product obtained is used as a free base or in the form of an acid Addition salt isolated.