CH463532A - Procédé pour la préparation du succinate acide d'alpha-tocophérol - Google Patents
Procédé pour la préparation du succinate acide d'alpha-tocophérolInfo
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Description
Procédé pour la préparation du succinate acide d'alpha-tocophérol La présente invention a pour objet un procédé de préparation du succinate acide d'alpha-tocophérol. Le terme alpha-tocophérol utilisé dans cette description signifie la forme d ou di. Etant donné que l'alphatocophérol est une huile visqueuse et facilement oxydable à l'air, il est difficile de l'employer pour des préparations pharmaceutiques. D'autre part le succinate acide d'alpha-tocophérol n'est pas seulement dans sa forme libre, mais aussi dans la forme de ses sels inorganiques, spécialement dans la forme de son sel de calcium, un dérivé solide de la vitamine E et est stable contre une décomposition par oxydation. Un fait qui est très avantageux pour l'usage médical. Différentes méthodes pour la préparation du succinate acide d'alpha-tocophérol sont déjà connues. Ce sont, par exemple, une méthode selon laquelle on fait réagir le dialphaztocophérol concentré dans de la pyridine avec l'anhydride succinique (J. B. Baxter et al.: Journal of American Chemical Society vol. 65, pages 918-924 (1943), une méthode selon laquelle on fait réagir le d-alpha-tocophérol avec le réactif de Grignard et le complexe ainsi formé est traité avec l'anhydride succinique pour obtenir le produit désiré (L. I. Smith et al.: U. S. brevet No 2407726 du 17 septembre 1946), une méthode selon laquelle on fait réagir le d-alpha-tocophérol concentré avec l'anhydride succinique en présence d'un grand excès de pyridine et est ensuite transformé dans son sel de potassium pour isoler le. produit désiré. (Distillation Products Zinc. : Brevet brit. No 639011 publié le 21 juin 1950), et une méthode selon laquelle on fait réagir le d-alpha-tocophérol avec l'anhydride succinique en présence d'une base tertiaire dans un dissolvant non polaire (Vitamins Lad. : Brevet brit No 866489 publié le 26 avril 1961). Mais toutes ces méthodes mentionnées ci-dessus présentent de graves inconvénients pour des procédés de fabrication industrielle. Par exemple dans chacune des méthodes mentionnées ci-dessus où on emploie un catalyseur basique, la couleur du mélange de réaction devient au cours de la réaction si foncée qu'un procédé compliqué de décoloration est nécessaire, par lequel le rendement est considérablement réduit. La réaction dans laquelle on emploie le réactif de Grignard, exige un état absolument anhydre et est de ce fait difficilement réalisable. Le procédé selon la présente invention tend à permettre l'obtention du succinate acide d'alpha-tocophérol en obviant aux inconvénients précités et est caractérisé par le fait qu'on fait réagir l'alphautocophérol avec l'anhydride succinique en présence d'acétate de sodium anhydre, d'un métal et d'un acide organique. Selon ce procédé le tocophérol facilement oxydable est traité sous des conditions réductrices, la réaction d'estérification se fait substantiellement quantitativement sans réactions secondaires indésirées et substantiellement sans coloration du mélange de réaction pendant la réaction. Naturellement dans le cas ou l'on emploie comme matière première un tocophérol concentré qui contient des produits colorés, la décoloration doit être effectuée simultanément pendant la réaction d'estérification. Ainsi on peut obtenir un produit de grande pureté par simple traitement subséquent. En outre la phase de fabrication est si simple qu'elle n'exige pas d'appareils compliqués. I1 s'ensuit qu'il est possible de réduire les frais de fabrication du succinate acide d-alpha-tocophérol. Des métaux et des acides organiques sont employés pour former les conditions réductrices pendant la réaction. Une combinaison de zinc et d'acide acétique a donné des résultats particulièrement favorables. De préférence on chauffe 1 mole d'alpha-tocophérol pour réagir avec 1,2 à 1,4 mole d'anhydride succinique en présence de l'acétate de sodium anhydre dans une quantité cataly tique ou de préférence dans une quantité de 2 à 20 0/o en poids du poids de l'alpha-tocophérol de zinc dans une quantité de 2 à 20 O/o en poids du poids de l'alpha-tocophérol et d'acide acétique dans une quantité de 1 à 5 fois le poids de l'alpha-tocophérol. La température maintenue pendant la réaction n'est pas critique, mais une température comprise entre 100 et 1400 C est appropriée. La durée de la réaction est comprise entre 2 et 8 heures. La fin de la réaction peut être constatée par la négativité de la réaction d'Emerrie-Engel obtenue avec le mélange de réaction. Après avoir terminé la réaction le mélange de réaction est versé dans l'eau puis est extrait avec un dissolvant organique tel que l'hexane, la ligroine, la benzine de pétroleum ou l'éther isopropylique; l'extrait obtenu est lavé à l'eau et ensuite concentré sous pression réduite pour obtenir une substance huileuse, visqueuse jaune clair. Cette substance huileuse visqueuse ainsi obtenue contient le succinate acide de l'alpha-tocophérol avec un rendement favorable s'approchant de la quantité théorétique. Les exemples suivants illustrent la présente invention: Exemple 1 17, 2 g de dl-alpha-tocophérol (de pureté 100 /o), 6,0 g d'anhydride succinique, 1,0 g d'acétate de sodium anhydre, 1,0 g de zinc en poudre et 20 ml d'acide acétique sont mélangés ensemble. Le mélange est chauffé à une température comprise entre 120 et 1300 C pendant 4 heures sous agitation. Ensuite le mélange de réaction est versé dans de l'eau et extrait avec de hexane. L'extrait d'hexane est lavé à l'eau, desséché avec du sulfate de sodium anhydre et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour obtenir 21,0 g d'une substance huileuse visqueuse jaune clair d'une pureté de 99,5 0/o (détermination par spectrophotométrie). Si on la laisse à température ambiante elle se solidifie en 3 à 7 jours. Elle fond graduellement de 64 à 67O C. Exemple 2 4,6 g de d-alpha-tocophérol (pureté 940/o), 2,0 g d'anhydride succinique, 0,5 g d'acétate de sodium anhydre, 0,5 g de zinc en poudre et 10 ml d'acide acétique sont mélangés ensemble et mis en réaction sous les mêmes conditions qu'indiquées dans l'exemple 1. On obtient 5,3 g d'une substance huileuse visqueuse jaune clair. Quand elle a été raffinée par une chromatographie avec une colonne d'alumine on obtenait 5,0 g d'un produit et quand on l'a laissée à température ambiante elle se solidifie en 1 à 2 jours. L'ester obtenu présente une pureté de 99,50/o et un point de fusion de 75 à76 C.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé pour la préparation du succinate acide de l'alpha-tocophérol, caractérisé par le fait qu'on fait réagir l'alpha-tocophérol avec l'anhydride succinique en présence d'acétate de sodium anhydre, d'un métal et d'un acide organique.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait qu'on emploie comme métal le zinc et comme acide organique l'acide acétique.2. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait t qu'on fait réagir 1 mole d'alpha-tocophérol avec 1,2 à 1,4 mole d'anhydride succinique en présence de 2 à 2O0/o en poids d'acétate de sodium anhydre et 2 à 2O0/o en poids de zinc, chacun calculé par rapport au poids de l'alpha-tocophérol, et un acide organique dans une quantité de 1 à 5 fois le poids de l'alpha-tocophérol.3. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 100 et 1400 C.
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