Procédé pour la préparation du succinate acide d'alpha-tocophérol
La présente invention a pour objet un procédé de préparation du succinate acide d'alpha-tocophérol. Le terme alpha-tocophérol utilisé dans cette description signifie la forme d ou di. Etant donné que l'alphatocophérol est une huile visqueuse et facilement oxydable à l'air, il est difficile de l'employer pour des préparations pharmaceutiques. D'autre part le succinate acide d'alpha-tocophérol n'est pas seulement dans sa forme libre, mais aussi dans la forme de ses sels inorganiques, spécialement dans la forme de son sel de calcium, un dérivé solide de la vitamine E et est stable contre une décomposition par oxydation. Un fait qui est très avantageux pour l'usage médical.
Différentes méthodes pour la préparation du succinate acide d'alpha-tocophérol sont déjà connues. Ce sont, par exemple, une méthode selon laquelle on fait réagir le dialphaztocophérol concentré dans de la pyridine avec l'anhydride succinique (J. B. Baxter et al.:
Journal of American Chemical Society vol. 65, pages 918-924 (1943), une méthode selon laquelle on fait réagir le d-alpha-tocophérol avec le réactif de Grignard et le complexe ainsi formé est traité avec l'anhydride succinique pour obtenir le produit désiré (L. I. Smith et al.:
U.
S. brevet No 2407726 du 17 septembre 1946), une méthode selon laquelle on fait réagir le d-alpha-tocophérol concentré avec l'anhydride succinique en présence d'un grand excès de pyridine et est ensuite transformé dans son sel de potassium pour isoler le. produit désiré.
(Distillation Products Zinc. : Brevet brit. No 639011 publié le 21 juin 1950), et une méthode selon laquelle on fait réagir le d-alpha-tocophérol avec l'anhydride succinique en présence d'une base tertiaire dans un dissolvant non polaire (Vitamins Lad. : Brevet brit No 866489 publié le 26 avril 1961).
Mais toutes ces méthodes mentionnées ci-dessus présentent de graves inconvénients pour des procédés de fabrication industrielle. Par exemple dans chacune des méthodes mentionnées ci-dessus où on emploie un catalyseur basique, la couleur du mélange de réaction devient au cours de la réaction si foncée qu'un procédé compliqué de décoloration est nécessaire, par lequel le rendement est considérablement réduit. La réaction dans laquelle on emploie le réactif de Grignard, exige un état absolument anhydre et est de ce fait difficilement réalisable.
Le procédé selon la présente invention tend à permettre l'obtention du succinate acide d'alpha-tocophérol en obviant aux inconvénients précités et est caractérisé par le fait qu'on fait réagir l'alphautocophérol avec l'anhydride succinique en présence d'acétate de sodium anhydre, d'un métal et d'un acide organique.
Selon ce procédé le tocophérol facilement oxydable est traité sous des conditions réductrices, la réaction d'estérification se fait substantiellement quantitativement sans réactions secondaires indésirées et substantiellement sans coloration du mélange de réaction pendant la réaction. Naturellement dans le cas ou l'on emploie comme matière première un tocophérol concentré qui contient des produits colorés, la décoloration doit être effectuée simultanément pendant la réaction d'estérification. Ainsi on peut obtenir un produit de grande pureté par simple traitement subséquent. En outre la phase de fabrication est si simple qu'elle n'exige pas d'appareils compliqués. I1 s'ensuit qu'il est possible de réduire les frais de fabrication du succinate acide d-alpha-tocophérol.
Des métaux et des acides organiques sont employés pour former les conditions réductrices pendant la réaction. Une combinaison de zinc et d'acide acétique a donné des résultats particulièrement favorables. De préférence on chauffe 1 mole d'alpha-tocophérol pour réagir avec 1,2 à 1,4 mole d'anhydride succinique en présence de l'acétate de sodium anhydre dans une quantité cataly tique ou de préférence dans une quantité de 2 à 20 0/o en poids du poids de l'alpha-tocophérol de zinc dans une quantité de 2 à 20 O/o en poids du poids de l'alpha-tocophérol et d'acide acétique dans une quantité de 1 à 5 fois le poids de l'alpha-tocophérol. La température maintenue pendant la réaction n'est pas critique, mais une température comprise entre 100 et 1400 C est appropriée.
La durée de la réaction est comprise entre 2 et 8 heures. La fin de la réaction peut être constatée par la négativité de la réaction d'Emerrie-Engel obtenue avec le mélange de réaction. Après avoir terminé la réaction le mélange de réaction est versé dans l'eau puis est extrait avec un dissolvant organique tel que l'hexane, la ligroine, la benzine de pétroleum ou l'éther isopropylique; l'extrait obtenu est lavé à l'eau et ensuite concentré sous pression réduite pour obtenir une substance huileuse, visqueuse jaune clair. Cette substance huileuse visqueuse ainsi obtenue contient le succinate acide de l'alpha-tocophérol avec un rendement favorable s'approchant de la quantité théorétique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention:
Exemple 1
17, 2 g de dl-alpha-tocophérol (de pureté 100 /o), 6,0 g d'anhydride succinique, 1,0 g d'acétate de sodium anhydre, 1,0 g de zinc en poudre et 20 ml d'acide acétique sont mélangés ensemble. Le mélange est chauffé à une température comprise entre 120 et 1300 C pendant 4 heures sous agitation. Ensuite le mélange de réaction est versé dans de l'eau et extrait avec de hexane. L'extrait d'hexane est lavé à l'eau, desséché avec du sulfate de sodium anhydre et filtré.
Le filtrat est concentré sous pression réduite pour obtenir 21,0 g d'une substance huileuse visqueuse jaune clair d'une pureté de 99,5 0/o (détermination par spectrophotométrie).
Si on la laisse à température ambiante elle se solidifie en 3 à 7 jours. Elle fond graduellement de 64 à 67O C.
Exemple 2
4,6 g de d-alpha-tocophérol (pureté 940/o), 2,0 g d'anhydride succinique, 0,5 g d'acétate de sodium anhydre, 0,5 g de zinc en poudre et 10 ml d'acide acétique sont mélangés ensemble et mis en réaction sous les mêmes conditions qu'indiquées dans l'exemple 1. On obtient 5,3 g d'une substance huileuse visqueuse jaune clair. Quand elle a été raffinée par une chromatographie avec une colonne d'alumine on obtenait 5,0 g d'un produit et quand on l'a laissée à température ambiante elle se solidifie en 1 à 2 jours. L'ester obtenu présente une pureté de 99,50/o et un point de fusion de 75 à76 C.
Process for the preparation of alpha-tocopherol acid succinate
The subject of the present invention is a process for the preparation of alpha-tocopherol acid succinate. The term alpha-tocopherol used in this specification means the d or di form. Since alphatocopherol is a viscous oil and easily oxidizable in air, it is difficult to use it for pharmaceutical preparations. On the other hand, alpha-tocopherol acid succinate is not only in its free form, but also in the form of its inorganic salts, especially in the form of its calcium salt, a solid derivative of vitamin E and is stable against oxidative decomposition. A fact which is very beneficial for medical use.
Different methods for the preparation of alpha-tocopherol acid succinate are already known. These are, for example, a method whereby concentrated dialphaztocopherol in pyridine is reacted with succinic anhydride (J. B. Baxter et al .:
Journal of American Chemical Society vol. 65, pages 918-924 (1943), a method by which d-alpha-tocopherol is reacted with Grignard's reagent and the complex thus formed is treated with succinic anhydride to obtain the desired product (LI Smith et al. .:
U.
S. Patent No. 2407726 of September 17, 1946), a method by which concentrated d-alpha-tocopherol is reacted with succinic anhydride in the presence of a large excess of pyridine and then converted into its potassium salt to isolate the. desired product.
(Distillation Products Zinc: British Patent No. 639011 issued June 21, 1950), and a method by which d-alpha-tocopherol is reacted with succinic anhydride in the presence of a tertiary base in a non-polar solvent ( Vitamins Lad .: British patent No 866489 issued April 26, 1961).
However, all of these methods mentioned above have serious drawbacks for industrial manufacturing processes. For example, in each of the above-mentioned methods where a basic catalyst is employed, the color of the reaction mixture during the reaction becomes so dark that a complicated decoloration process is required, whereby the yield is greatly reduced. The reaction in which the Grignard reagent is used requires an absolutely anhydrous state and is therefore difficult to carry out.
The process according to the present invention tends to make it possible to obtain alpha-tocopherol acid succinate while obviating the aforementioned drawbacks and is characterized by the fact that alphautocopherol is reacted with succinic anhydride in the presence of acetate of anhydrous sodium, a metal and an organic acid.
According to this method, the easily oxidizable tocopherol is treated under reducing conditions, the esterification reaction proceeds substantially quantitatively without unwanted side reactions and substantially without coloring of the reaction mixture during the reaction. Of course, in the case where a concentrated tocopherol which contains colored products is employed as the raw material, the decoloration must be carried out simultaneously during the esterification reaction. Thus, a product of high purity can be obtained by simple subsequent treatment. In addition, the manufacturing phase is so simple that it does not require complicated devices. It follows that it is possible to reduce the cost of manufacturing alpha-tocopherol acid succinate.
Metals and organic acids are used to form the reducing conditions during the reaction. A combination of zinc and acetic acid has given particularly favorable results. Preferably 1 mole of alpha-tocopherol is heated to react with 1.2 to 1.4 moles of succinic anhydride in the presence of anhydrous sodium acetate in a catalytic amount or preferably in an amount of 2 to 20 0 / o by weight of the weight of zinc alpha-tocopherol in an amount of 2 to 20 O / o by weight of the weight of alpha-tocopherol and acetic acid in an amount of 1 to 5 times the weight alpha-tocopherol. The temperature maintained during the reaction is not critical, but a temperature between 100 and 1400 C is suitable.
The reaction time is between 2 and 8 hours. The end of the reaction can be seen by the negativity of the Emerrie-Engel reaction obtained with the reaction mixture. After completing the reaction, the reaction mixture is poured into water and then extracted with an organic solvent such as hexane, ligroin, petroleum benzine or isopropyl ether; the extract obtained is washed with water and then concentrated under reduced pressure to obtain an oily, viscous light yellow substance. This viscous oily substance thus obtained contains the acid succinate of alpha-tocopherol with a favorable yield approaching the theoretical amount.
The following examples illustrate the present invention:
Example 1
17.2 g of dl-alpha-tocopherol (100 / o purity), 6.0 g of succinic anhydride, 1.0 g of anhydrous sodium acetate, 1.0 g of powdered zinc and 20 ml of acetic acid are mixed together. The mixture is heated to a temperature between 120 and 1300 C for 4 hours with stirring. Then the reaction mixture is poured into water and extracted with hexane. The hexane extract is washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and filtered.
The filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain 21.0 g of a light yellow viscous oily substance with a purity of 99.5 0 / o (determination by spectrophotometry).
If left at room temperature it solidifies in 3 to 7 days. It gradually melts from 64 to 67O C.
Example 2
4.6 g of d-alpha-tocopherol (purity 940 / o), 2.0 g of succinic anhydride, 0.5 g of anhydrous sodium acetate, 0.5 g of powdered zinc and 10 ml of acetic acid are mixed together and reacted under the same conditions as indicated in Example 1. 5.3 g of a light yellow viscous oily substance are obtained. When it was refined by chromatography with an alumina column, 5.0 g of a product was obtained and when left at room temperature it solidified in 1 to 2 days. The ester obtained has a purity of 99.50 / o and a melting point of 75 to 76 C.