Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Malonsäurederivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Gewinnung optisch aktiver 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäurehalbester ist für die Synthese des Peptidrestes der natürlichen peptidartigen Mutterkornalkaloide und damit auch für die Totalsynthese dieser Alkaloide von Bedeutung, da man durch Kondensation der aus diesen Halbestern nach an sich bekannten Methoden leicht erhältlichen Säurechloriden mit geeignet substituierten Diketopiperazinen und darauffolgende hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe diesen Peptidrest synthetisieren kann.
Bei Kondensation eines racemischen Malon- säurederivates mit einem optisch aktiven Diketopiperazin erhält man 2 diastereoisomere Verbindungen, deren Trennung durch Kristallisation oder Chromatographie ziemlich schwierig ist. Diese Schwierigkeiten wären bei Verwendung des geeigneten optisch aktiven Malonsäurehalbesterchlorides zu vermeiden. Da jedoch die Trennung eines racemischen Gemisches von Carbonsäurehalogeniden praktisch unmöglich ist, war es hierfür notwendig, den racemischen 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäuremonoalkylester in seine optisch aktiven Komponenten zu zerlegen. Das bei der Synthese (durch Umsetzung des 2- Brom -2- methyimalonsäuredialkyl- esters mit Natriumbenzylat und anschliessende Verseifung zum Halbester) anfallende Rohprodukt liess sich jedoch auf die für Carbonsäure üblichen Verfahren (z. B.
Trennung über Cinchonidin- oder Yohimbinsalze) nicht in seine optisch aktiven Komponenten zerlegen, auch erwiesen sich bisher sämtliche Verfahren zur Reinigung des rohen Halbesters als zu kostspielig oder waren mit zu grossen Verlusten verbunden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man zu dem gewünschten optisch aktiven 2-Methyl-2benzyloxymalonsäuremonoalkylester in guter Ausbeute gelangen kann, indem man den rohen racemischen 2 Methyl-2-benzyloxymalonsäuremonoalkylester über die Anhydropilosinsalze in die reinen optisch aktiven Komponenten zerlegt. Da sich, wie schon oben erwähnt, eine Trennung des rohen, racemischen Halbesters über die für solche Zwecke gebräuchlichen Basen Cinchonidin und Yohimbin nicht durchführen liess, war es überraschend, dass dies mit Anhydropilosin möglich ist.
Auch auf diesem Wege gelingt es also, aus dem zunächst anfallenden verunreinigten racemischen Halbester den für die Synthese der natürlichen peptidartigen Mutterkornalkaloide resp. ihres Peptidrestes notwendigen (R) (+)-2-Methyl-2-benzyloxymalonsäuremonoalkylester zu gewinnen.
Aus diesem Monoalkylester lässt sich dann, vorteilhafterweise unter Verwendung von Thionylchlorid als Chlorierungsmittel und Dimethylformamid als Lösungsmittel, leicht das reine S-(+)-2-Alkyl-2-benzyloxymalon- säurehalbesterchlorid gewinnen.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
EMI1.1
Beispiel 1
Racemischer 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäure monoäthylester (Rohprodukt)
577 g (2,06 Mol) roher 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäurediäthylester werden in 1730 ml abs. Äthanol gelöst und auf + 100 abgekühlt. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 118 g KOH (2,11 Mol) in 1150 ml abs. Äthanol innert einer halben Stunde bei 10-15 zugetropft. Anschliessend lässt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Vor der Aufarbeitung wird das Äthanol bei einer Badtemperatur von 500 entfernt, der Rückstand mit 500 g Eis, 500 ml ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung und 300 ml Wasser verdünnt und die wässerig-alkalische Lösung zur Entfernung des Neutralteiles dreimal mit je 1 1 Toluol extrahiert. Die wässerige Lösung des Natriumsalzes des Halbesters wird anschliessend mit eiskalter verdünnter Phosphorsäure angesäuert (pH 2,5 bis 3) und dreimal mit je 1,5 1 Benzol extrahiert, die Benzollösungen zweimal mit je 1/2 Liter Wasser gewaschen und mit 5001 g Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei 50 bis 600 entfernt, wobei der Halbester (ein viskoses, schwach gelb gefärbtes Ö1) als Rückstand hinterbleibt. n 2D0 = 1,5018.
Beispiel 2
Anhydropilosinsalz des (R)-(+)-2-Methyl-
2-benzyloxymalonsäuremonoäthylesters
Zu einer heissen Lösung von 382 g (1,425 Mol) Anhydropilosin in 750 ml Isopropanol gibt man in einem Guss 359 g (1,425 Mol) racemischen 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäuremonoäthylester in 150 ml Isopropanol zu, kühlt auf 300 ab, impft an und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur auskristallisieren. Durch Abnutschen wird die Mutterlauge möglichst vollständig von den abgeschiedenen Kristallmassen entfernt und der Nutscheninhalt nachher noch mit einem Gemisch von Isopropanol und Heptan nachgewaschen. Dann wird nochmals aus einem Gemisch von 450 ml Isopropanol und 100 ml Heptan umkristallisiert, die Mutterlauge entfernt und die Kristalle wiederum mit einem Gemisch von 75 ml Isopropanol und 25 ml Heptan nachgewaschen.
Man erhält so nach dem Trocknen am Hochvakuum das reine Anhydropilosinsalz des (R) -( + )-2-Methyl-2-ben- zyloxymalonsäuremonoäthylesters, verwitterte, farblose Stäbchen, Smp. 102-1030.
[a] 2D = + 24,50 (c = 2 in Äthanol).
Beispiel 3 (R)-( +)-2-Methyl-2-benzyloxymalonsäure monoäthylester
200,5 g (0,385 Mol) (R)-(+)-2-Methyl-2-benzyloxymalonsäuremonoäthylester-anhydropilosins alz (Smp. 102 bis 1030) werden zwischen 11/21 Äther und 600 ml 2n Schwefelsäure so lange geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Anschliessend wird die Schwefelsäurelösung weitere zweimal mit je 11/2 1 Äther extrahiert. Um das Anhydropilosin quantitativ vom Halbester abzutrennen, werden die drei Atherlösungen weitere viermal mit je 100 ml 2n H2SO4 ausgeschüttelt.
Anschliessend werden die Ätherlösungen mit Wasser neutral gewaschen, gut mit Na2SO4 getrocknet und der Äther bei 500 entfernt. Man erhält den Halbester als schwach gelb gefärbtes Ö1. n 2D0=1'5005 [a] = + 9, 5 (c = 2 in Äthanol).
Beispiel 4 (S)-(+)-2-Methyl-2-benzyloxymalonsäure monoäthylesterchlorid
Zu 27,0 g (R)-( + )-2-Methyl-2-benzyloxymalon- säuremonoäthylester (über das Anhydropilosinsalz aufgetrennt und gereinigt) in 50 ml abs. Methylenchlorid gibt man unter Rühren bei + 50 8,6 g abs. Dimethylformamid tropfenweise zu, gefolgt von 14 g frisch destilliertem Thionylchlorid. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wird, werden die flüchtigen Bestandteile zuerst im Vakuum bei einer Ölbadtemperatur bis zu 1000 abdestilliert und der Rückstand darauf am Hochvakuum destilliert.
Sdp. 105-1070 (0,01 Torr), n 2D1 = 1,5002, [a] 2D = + 28,20 (c = 2 in Benzol).
Process for the preparation of optically active compounds
The present invention relates to a process for the preparation of optically active malonic acid derivatives of the formula I (see formula sheet), in which R is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Obtaining optically active 2-methyl-2-benzyloxymalonic acid half-esters is important for the synthesis of the peptide residue of the natural peptide-like ergot alkaloids and thus also for the total synthesis of these alkaloids, since the acid chlorides easily obtainable from these half-esters by methods known per se can also be condensed substituted diketopiperazines and subsequent hydrogenolytic cleavage of the benzyl group can synthesize this peptide residue.
The condensation of a racemic malonic acid derivative with an optically active diketopiperazine gives two diastereoisomeric compounds, the separation of which by crystallization or chromatography is rather difficult. These difficulties could be avoided if the suitable optically active malonic acid half-ester chloride were used. However, since the separation of a racemic mixture of carboxylic acid halides is practically impossible, it was necessary to break down the racemic 2-methyl-2-benzyloxymalonic acid monoalkyl ester into its optically active components. The crude product obtained in the synthesis (by reacting the 2-bromo -2-methyimalonic acid dialkyl ester with sodium benzylate and subsequent saponification to form the half ester) could, however, be based on the processes customary for carboxylic acid (e.g.
Separation via cinchonidine or yohimbine salts) cannot be broken down into its optically active components, and all processes for the purification of the crude half-ester have so far proven to be too costly or have involved excessive losses.
It has now surprisingly been found that the desired optically active 2-methyl-2-benzyloxymalonic acid monoalkyl ester can be obtained in good yield by breaking down the crude racemic 2-methyl-2-benzyloxymalonic acid monoalkyl ester via the anhydropilosin salts into the pure optically active components. Since, as already mentioned above, a separation of the crude, racemic half-ester via the bases cinchonidine and yohimbine, which are customary for such purposes, could not be carried out, it was surprising that this is possible with anhydropilosin.
In this way, too, it is possible to convert the initially obtained contaminated racemic half-ester to the synthesis of the natural peptide-like ergot alkaloids, respectively. (R) (+) - 2-methyl-2-benzyloxymalonic acid monoalkyl ester necessary for its peptide residue.
The pure S - (+) - 2-alkyl-2-benzyloxymalonic acid half-ester chloride can then easily be obtained from this monoalkyl ester, advantageously using thionyl chloride as the chlorinating agent and dimethylformamide as the solvent.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are corrected.
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example 1
Racemic 2-methyl-2-benzyloxymalonic acid monoethyl ester (crude product)
577 g (2.06 mol) of crude 2-methyl-2-benzyloxymalonic acid diethyl ester are dissolved in 1730 ml of abs. Dissolved ethanol and cooled to + 100. A solution of 118 g of KOH (2.11 mol) in 1150 ml of abs is added to this solution with stirring. Ethanol was added dropwise within half an hour at 10-15. It is then left to stand overnight at room temperature. Before working up, the ethanol is removed at a bath temperature of 500, the residue with 500 g of ice, 500 ml sat.
Sodium hydrogen carbonate solution and 300 ml of water are diluted and the aqueous-alkaline solution is extracted three times with 1 liter of toluene each time to remove the neutral component. The aqueous solution of the sodium salt of the half ester is then acidified with ice-cold dilute phosphoric acid (pH 2.5 to 3) and extracted three times with 1.5 liters of benzene each time, the benzene solutions are washed twice with 1/2 liter of water each time and dried with 5001 g of Na2SO4 . The solvent is removed at 50 to 600, the half-ester (a viscous, pale yellow oil) remaining as a residue. n 2D0 = 1.5018.
Example 2
Anhydropilosin salt of (R) - (+) - 2-methyl-
2-benzyloxymalonic acid monoethyl ester
359 g (1.425 mol) of racemic 2-methyl-2-benzyloxymalonic acid monoethyl ester in 150 ml of isopropanol are added in one pour to a hot solution of 382 g (1.425 mol) of anhydropilosin in 750 ml of isopropanol, the mixture is cooled to 300, inoculated and left Crystallize overnight at room temperature. The mother liquor is removed as completely as possible from the separated crystal masses by suction filtration and the contents of the suction filter are subsequently washed with a mixture of isopropanol and heptane. Then it is recrystallized again from a mixture of 450 ml of isopropanol and 100 ml of heptane, the mother liquor is removed and the crystals are again washed with a mixture of 75 ml of isopropanol and 25 ml of heptane.
After drying in a high vacuum, the pure anhydropilosin salt of (R) - (+) -2-methyl-2-benzyloxymalonic acid monoethyl ester, weathered, colorless rods, melting point 102-1030, is obtained.
[a] 2D = + 24.50 (c = 2 in ethanol).
Example 3 (R) - (+) - 2-methyl-2-benzyloxymalonic acid monoethyl ester
200.5 g (0.385 mol) (R) - (+) - 2-methyl-2-benzyloxymalonsäuremonoäthylester-anhydropilosins alz (melting point 102 to 1030) are shaken between 11/21 ether and 600 ml of 2N sulfuric acid until everything has gone into solution. The sulfuric acid solution is then extracted twice more with 11/2 1 ether each time. In order to quantitatively separate the anhydropilosin from the half-ester, the three ether solutions are extracted four times with 100 ml of 2N H2SO4 each.
The ether solutions are then washed neutral with water, dried well with Na2SO4 and the ether removed at 500. The half-ester is obtained as a pale yellow oil. n 2D0 = 1,5005 [a] = + 9.5 (c = 2 in ethanol).
Example 4 (S) - (+) - 2-methyl-2-benzyloxymalonic acid monoethyl ester chloride
To 27.0 g of (R) - (+) -2-methyl-2-benzyloxymalonic acid monoethyl ester (separated and purified via the anhydropilosin salt) in 50 ml of abs. Methylene chloride is added with stirring at + 50 8.6 g abs. Dimethylformamide is added dropwise, followed by 14 g of freshly distilled thionyl chloride. After the reaction mixture is left to stand overnight at room temperature, the volatile constituents are first distilled off in vacuo at an oil bath temperature of up to 1000 and the residue is then distilled in a high vacuum.
Bp 105-1070 (0.01 torr), n 2D1 = 1.5002, [a] 2D = + 28.20 (c = 2 in benzene).