Verfahren zur Herstellung von Metadioxanverbindungen der Pregnanreihe
Es ist bereits bekannt, dass Steriodverbindungen mit einer 1, 2-cis--Glykolstraktur mit einer Carbonylverbin- dung, wie z. B. Formaldehyd oder Aceton, unter Bildung der entsprechenden Alkyliden-1, 2-cis-dioxyderivate reagieren.
Andererseits wurde gefunden, dass Steroidverbindungen, die zur sogenannten Pregnanreihe gehören und Hydroxylgruppen in den Stellungen 16ss und 20a haben, auch ihre Akyliden-16ss, 20a-dioxyderivate, die einen Metadioxanring bilden, geben können, wenn man sie in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einer Carbonylverbindung reagieren lässt, obgleich die Struktur in den Stellungen 16 und 20 dieser Steroidverbindungen nicht die eines Cis-I, 2-glykols, sondern die eines 1, 3 Glykols ist. Die von diesen Steroidverbindungen abgeleiteten Metadioxanverbindungen mit Hydroxylgruppen mindesten in den Stellungen 16ss und 20a zeigen eine bemerkenswerte Antialdosteronwirkung, wenn sie Lebewesen verabreicht werden.
Das vorliegende Patent betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung neuer Metadioxanderivate von zur Pregnanreihe gehörenden Steroiden der Gruppierung
EMI1.1
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Steroid der Pregnanreihe, das Hydroxylgruppen mindestens in den Stellungen 16/ und 20a enthält, mit einer Carbonylverbindung in Gegenwart eines dehydratisierenden sauren Katalysators umsetzt. Das erfindungsgemässe Verfahren ist für die Synthese der im folgenden erwähnten Steroide brauchbar.
Die neuen Verbindungen weisen Antialdosteronwirkung auf.
Das Ausgangssteroid kann ausser den genannten notwendigen freien Hydroxylgruppen mindestens in den Stellungen 16# und 20a wohl oder auch nicht Substituenten und/oder funktionelle Gruppen wie Methyl, Athyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Oxo, Alkoxyl, Acyloxy, Nitro, Thiocyan, Mercapto, Alkylthio, Doppelbindun- gen usw. in einer anderen Stellung oder anderen Stellungen als 16ss und 20a haben, und irgendeine Hydroxyl- gruppe oder irgendwelche Hydroxylgruppen, die an ein anderes Kohlenstoffatom oder andere Kohlenstoffatome als 16 und 21 gebunden sind, stören den Fortgang der Reaktion nicht.
Einige typische Beispiele für die Aus gangssteroide sind : Pregn-5-en-3ss,16ss, 20a-triol, 16, 20ct-Dihydroxypregn-4-en-3-on, 16fl, 20a-Dihydroxy-6a-methylpregn-4-en-3-on, I 1ss,16ss,20α-Trihydroxypregn-4-en-3-on, 9α-Fluor-11ss,16ss,20α-trihydroxypregn-4-en-3-on, 16ss-20a-Dihydroxy-5ss (oder 5a)-pregnan-3-on, 16, 20a-Dihydroxy-pregna-l, 4-dien-3-on, 16j8, 20a-Dihydroxy-pregna-4, 9 (ll)-dien-3-on, 5a-Pregnan-3, ss, 5a, 6a, 16ss, 20a-pentol, Sa-Pregnan-3ss, 5a, 6ss, 16ss, 20a-pentol, Sa-Pregnan-3ss, 6e, 16ss, 20a-tetrol, 5α
-Pregnan-3ss,6ss,16ss, 20a-tetrol, 5ss-Pregnan-3α,16ss,20α-triol, 5α-Pregnan-3α,16ss,20α-triol, 5a-Pregnan-3ss, 16ss, 20a-triol, 5ss-Pregnan-3@ 16ss, 20a-triol, 5α,6α-Epoxy-5α-pregnan-3ss,16ss,20α-triol, oder ihre Ester oder Äther in einer Hydroxylgruppe oder Hydroxylgruppen in einer anderen Stellung oder anderen Stellungen als 16fol und 20a.
Als Carbonylverbindung kann ein Keton, wie z. B.
Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Cyclopentanon oder Cyclohexanon, ein Aldehyd, wie z. B. Formaldehyd oder Acetaldehyd, eine Carbonsäure, wie z. B. Ameisen- säure, Brenztraubensäure, Glyoxalsäure, Acetessigsäure, Lävulinsäure oder ihre Ester verwendet werden. An Stelle dieser Carbonylverbindungen können natürlich ihre Derivate, wie Orthoameisensäureester, Athylen- dioxyderivate oder Cyanhydrine, die unter den Reaktionsbedingungen leicht in die ursprüngliche Carbonylverbindung übergeführt werden können, verwendet werden.
Die Reaktion wird gewohnlich durch die Anwesenheit eines dehydratisierenden sauren Katalysators, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Per jodsäure oder dergleichen, einer Sulfonsäure, wie Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder dergleichen, einer sogenannten Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, femer Acetyl- chlorid, Benzoylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Persulfonsäure oder dergleichen, beschleunigt.
Die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bewirkt, dass die Reaktion glatt vonstatten geht. Es ist jedoch erwünscht, dass das Lösungsmittel möglichst wasserfrei ist. Es ist zweckmässig, einen Uberschuss der Carbonylverbindung als Lösungsmittel zu verwenden, wenn sie flüssig und ziemlich beständig ist. Das heisst, Aceton, Methyläthylketon, Acetaldehyd, Cyclohexanon, Athylorthoformiat oder dergleichen können als Lösungsmittel dienen, während sie auch Reaktionspartner sind.
Gewünschtenfalls können gebräuchliche Lösungsmittel, wie Ather, Benzol, Toluol, Petroläther, Ligroin, Benzin, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform oder dergleichen, verwendet werden.
Die so erhaltenen Metadioxanverbindungen sind durch die Wirkung eines sauren Reagenzes in wässrigem Medium leicht in die entsprechenden 16jus, 20a-Dihydroxyverbindungen überführbar. Demgemäss sind die 16, 20a-Dihydroxyverbindungen und die Metadioxanverbindungen, die beim erfindungsgemässen Verfahren im Verhältnis von Ausgangsmaterialien und Produkten stehen, ineinander überführbar.
Dies bietet auf dem Gebiet der Synthese von Steroiden ein neues und brauchbares Mittel, das es ermög licht, die beiden freien Hydroxylgruppen in den Stellungen 16# und 20a vorzugsweise zu schützen. Das heisst, wenn es erwünscht ist, ein Steroid, das Hydroxylgruppen mindestens in den Stellungen 16, und 20a hat, einer Reaktion wie Oxydation, Veresterung, Reduktion usw. zu unterwerfen, ohne die Hydroxylgruppen in den Stellungen 16fl und 20α
zu verändern, wird die Verbindung erst der erfindungsgemässen Reaktion unterworfen, um sie in die entsprechende Metadioxanverbindung überzuführen, die dann der gewünschten Reaktion oder den gewünschten Reaktionen unterworfen wird, und hernach wird die umgewandelte Metadioxanverbin- dung endlich in wässrigem Medium mit einer Säure behandelt, um die freien Hydroxylgruppen in den Stellungen 16P und 20a wieder herzustellen.
Wenn z. B. versucht wird, 16ss, 20a-Dihydroxy-4 pregnen-3-on aus 5-Pregnen-3ss,16ss, 20a-triol herzustellen, ist es schwierig, das letztere direkt der Oppenauer Reaktion zu unterwerfen, weil die selektive Umwandlung im Ring A nicht erwartet werden kann. Dagegen kann die Schwierigkeit beseitigt werden, indem man das Triol der erfindungsgemässen Reaktion unterwirft, um die Hydroxylgruppen in den Stellungen 16jus und 20a in Form der entsprechenden Metadioxanverbindung zu schützen. Diese wird dann der Oppenauer-Reaktion unterworfen, worauf die selektive tlberführung des 5-En-3ss-ols in das 4-En-3-on bewirkt werden kann, und endlich wird die oxydierte Metadioxanverbindung hydrolysiert, um das gewünschte 16ss, 20a-Dihydroxy- 4-pregnen-3-on zu erhalten.
Es ist auch schwierig, die 3ss-Hydroxylgruppe eines 3, 16j8, 20a-trihydroxylierten Pregnans oder Pregnens selektiv zu verestern. Wenn aber die Hydroxylgruppen der Stellungen 16, und 20a im Ausgangssteroid einmal in Form der Metadioxanverbindung geschützt sind, ist die selektive Veresterung in der Stellung 3 leicht, und die Hydrolyse der 3-veresterten Metadioxanverbindung mit einer Säure liefert den gewünschten 3-Monoester.
Wenn in diesem Fall versucht wird, dass trihydroxylierte Pregnan oder Pregnen mittels der üblichen Acylierungs- methode zu schützen, ist der selektive Schutz unmöglich.
Demgemäss bietet das erfindungsgemässe Verfahren ein ganz vorteilhaftes Mittel bei Steroidsynthesen.
Es wurde gefunden, dass die so erzeugten Meta dioxanverbindungen in tierischen Körpern einen Antialdosteroneffekt zeigen. Ein Beispiel der Versuche über die pharmakologische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird unten gezeigt.
Isopropyliden-16j6, 20et-dioxy-5. a-pregnan-3'-ol, ein typisches Verfahrensendprodukt, wurde auf seine Antialdosteronwirksamkeit geprüft. 24 Stunden bevor sie adrenalectomisiert wurden, wurden Ratten (der Rasse Donruy) mit 1 /oiger wässriger Natriumchlorid- lösung gefüttert. Den adrenalectomisierten Ratten wurden 0, 8 mg der untersuchten Verbindung per os, 0, 3 Mikrogramm Aldosteron subkutan, bzw. 4, 0 cm3 0, 9'Voige wässrige Natriumchloridlösung per os verabreicht, und es wurde gefunden, dass die untersuchte Verbindung eine bemerkenswerte Wirkung zur Verbesserung des Verhältnisses der Menge von ausgeschiedenem Natriumion im Urin zu derjenigen des ausgeschiedenen Kaliumions hat.
Es wurde auch gefunden, dass der Aktivitätsgrad mindestens äquivalent oder überlegen demjenigen von Aldakton ist, das bisher als die wirksamste unter den Antialdosteronmitteln vom Steroidtyp angesehen wurde.
In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Volumenteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter und alle Temperaturangaben sind unkorrigiert.
Beispiel 1
Zu einem Gemisch von 50 Volumenteilen Aceton und 0, 5 Volumteilen einer 37"/oigen Lösung von Bortrifluorid in Ather wurden 0, 5 Gew.-Teile Pregn-5-en- 3ss, 16ss-20a-triol gegeben und das Gemisch wurde mehrere Minuten geriihrt, worauf die Kristalle des Ausgangssteroides aufgelöst wurden ; dann wurde die Lösung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zu der Lösung wurden 0, 5 Volumenteile Pyridin gegeben und das Gemisch unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt, worauf sich Kristalle abschieden.
Dem Gemisch wurde Wasser zugesetzt und die abgetrennten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei sie 0, 57 Gew.-Teile Isopropyl iden-16ss, 20α-dioxypregn-5-en-3ss-ol ergaben, die die folgenden Eigenschaften aufwiesen : Schmelzpunkt : 205-206 C.
Spezifische Drehung : [a] D2l =-69 (c = 0, 5 %, in
Athanol).
Elementaranalyse : Ber. für C24H3sO3 C 76, 96 H 10, 23 Gefunden C 76, 71 H 10, 10
Beispiel 2
Zu einem Gemisch von 50 Volumenteilen Aceton und 0, 2 Volumenteilen einer 37 /oigen Lösung von Bortrifluorid in Ather wurden 3, 5 Gew.-Teile 5a- Pregnan-3ss, 5α, 6ss, 16ss, 20a-pentol gegeben und das Gemisch gerührt, worauf die Kristalle des Ausgangsteroids sich allmählich lösten und Plättchenkristalle sich ausschieden.
Nach einer Stunde währendem Rühren wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei sie 3, 0 Gew.-Teile Kristalle von Isopropyliden-16ss, 20a-dioxy-5a-pregnan- 3ss,5α,6ss-triol ergaben, welche die folgenden Eigenschaften zeigten : Schmelzpunkt : 268-269 C.
Elementaranalyse : Ber. für C,, H,, O, C 70, 55 H 9, 87 Gefunden C 70, 31 H 9, 84
Beispiel 3
Zu einem Gemisch von 100 Volumenteilen Aceton und 0, 5 Volumenteilen einer ätherischen Lösung von Bortrifluorid wurden 3, 0 Gew.-Teile 5a-Pregnan-3ss, 16ss, 20a-triol gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf sich Kristalle abschieden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei sie 2, 7 Gew.-Teile nadelförmige Kristalle von Isopropyliden-16ss,20α-dioxy-5α-dioxy-5α-pregnan-3ss-ol ergaben, welche die folgenden Eigenschaften zeigten : Schmelzpunkt : 225-226 C.
Spezifische Drehung : [a] = 11 (c = 0, 5 %, in Äthanol).
Elementaranalyse : Ber. für C24H40OS C 76, 55 H 10, 71 Gefunden C 76, 35 H 10, 76
Beispiel 4
Zu einem Gemisch von 100 Volumenteilen Aceton und 0, 5 Volumenteilen einer 37%igen Lösung von Bortrifluorid in Ather wurden 3, 5 Gew.-Teile 16, 6, 20a Dihydroxy-pregn-4-en-3-on gegeben und das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0, 5 Volumenteile Pyridin zugegeben und es wurde konzentriert.
Bei Zugabe von Wasser zur konzentrierten Lösung schieden sich Kristalle ab, die durch Filtration gesammelt und aus Isopropyläther umkristallisiert wurden, wobei sie 3, 0 Gew.-Teile säulen- förmiger Kristalle von Isopropyliden-16ss, 20a-dioxy- pregn-4-en-3-on ergaben, die die folgenden Eigenschaften zeigten : Schmelzpunkt : 180-182 C.
Spezifische Drehung : [a] D22 = +55 (c = 0, 5 I/o in
Chloroform).
Elementaranalyse : Ber. für C24H36O3 C77, 37 H 9, 74 Gefunden C 77, 30 H 10, 00
Beispiel S
In 15 Volumenteilen Aceton wurden 0, 1 Gewichtsteile 5α-Pregnan-3ss,5α,6ss,16ss,20α-pentol suspendiert, und dazu wurde ein Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben. Während dem nachfolgenden Rühren des Gemisches wurden die Kristalle des Ausgangssteroids aufgelöst. Die Lösung wurde 30 Minuten lang stehen gelassen. Zu dem Gemisch wurde ein Tropfen Pyridin zugegeben und das Gemisch konzentriert, wobei es Kristalle ergab, die durch Filtration gesammelt, mit Wasser und mit Aceton gewaschen und dann getrocknet wurden, wobei sie 0, 9 Gew.-Teile Kristalle von Iso propyliden-16f, 20a-dioxy-5a-pregnan-3(i, 5a, 6-triol ergaben, die bei 268-269 C schmolzen.
Beispiel 6
Zu einem Gemisch von 30 Volumenteilen Aceton und 0, 1 Volumenteil einer 37%igen Lösung von Bortrifluorid in Ather wurden 0, 23 Gew.-Teile 5a-Pregnan- 3fol, 6ss, 16ss, 20a-tretrol gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, worauf die Kristalle des Ausgangssteroids sich auflösten. Die Lösung wurde 30 Minuten lang stehen gelassen. Dann wurde 1 Volumenteil Pyridin zu der Lösung zugegeben und das Aceton unter vermindertem Druck verdampft.
Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben, worauf sich Kristalle ausschieden, die durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert wurden, wobei sie 0, 21 Gewichtsteile Isopropyliden-16, 20a-dioxy-5 a-pregnan-3lss, 6ss-diol ergaben, die die folgenden Eigenschaften zeigten : Schmelzpunkt : 262-264 C.
Elementaranalyse : Ber. für Cg, H4oOg : C 73, 43 H 10, 27 Gefunden C 73, 20 H 10, 35
Beispiel 7
0, 12 Gew.-Teile 5a-Pregnan-3ss, 6a, 16ss, 20a-tetrol wurden in 20 Volumenteilen Aceton suspendiert und dazu wurde ein Tropfen konz. Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf einem Wasserbad erhitzt, worauf sich die Kristalle des Ausgangssteroids auflösten. Die Lösung wurde dann 30 Minuten lang stehen gelassen und danach ein Tropfen Pyridin hinzugefügt.
Das Gemisch wurde eingeengt, um Kristalle abzuscheiden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch von Wasser, Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei sie 0, 1 Gew.-Teile Iso propyliden-16, 20a-dioxy-5e :-pregnan-3, 6c !-diol ergaben, welche die folgenden Eigenschaften zeigten : Schmelzpunkt : 268-270 C.
Elementaranalyse : Ber. für C24H4004 : C 73, 43 H 10, 27 Gefunden C 73, 56 H 10, 05
Beispiel 8
0, 1 Gew.-Teile 5a-Pregnan-3jS, 5a, 16, 20a-tetrol wurden in 35 Volumenteilen Aceton suspendiert und 4 Tropfen einer 47%igen Lösung von Bortrifluorid in Ather hinzugefügt. Das Gemisch wurde 21/2 Stunden unter Rührung auf 30 C gehalten, worauf sich nadelförmige Kristalle abschieden, die durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch von Chloroform und Aceton umkristallisiert wurden, wobei sie 0, 08 Gew. Teile Isopropyliden-16ss, 20a-dioxy-5a-pregnan-3ss, 5a- diol ergaben, das die folgenden Eigenschaften zeigte : Schmelzpunkt : 268-27PC.
Elementaranalyse : Ber. für C24H4004 C 73, 43 H 10, 27 Gefunden C 73,10 H10, 42
Beispiel 9
Eine Suspension von 10 Gew.-Teilen 5a-Pregnan- 3ss, 16ss, 20a-triol, 200 Volumenteilen Butan-2-on und 2 Volumenteilen einer 37%igen Lösung von Bortrifluorid in Äther wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 2 Volumenteile Pyridin wurden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, um ein kristallines Produkt zu ergeben, das filtriert, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylen- chlorid und Methanol umkristallisiert wurde, wobei es 6 Gew.-Teile 2-ButyEden-16, ss, 20a-dioxy-5a-pregnan- 3ss-ol vom Smp. 194-201 C ergab.
Die Elementar- analyse zeigte, dass die so erhaltene Verbindung ein halbes Mol Methanol als Kristallmethanol enthält.
Elementaranalyse : Ber. für C25H42Oa. 1/2 CHSOH : C 75, 38 H 10, 91 Gefunden C 75, 26 H 10, 88
Beispiel 10
Eine Suspension von 10 Gew.-Teilen 5a-Pregnan- 3ss-16ss, 2Qa-triol in 200 Volumenteilen Cyclohexanon, die 2 Volumenteile einer 37%igen Lösung von Bor trifluorid in Äther enthält, wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Während dieses Zeitraumes fiel eine kolloidale Substanz aus, die filtriert, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthanol umkristallisiert wurde, wobei sie 9 Gew.-Teile Cyclohexyliden-16, , 20a-dioxy-5a-pregnan-3-ol vom vom Smp. 197-201 C ergab Die Elementaranalyse zeigte, dass die so erhaltene Substanz ein halbes Mol Athanol als Kristallalkohol enthielt.
Elementaranalyse : Ber. für C27H44OS. t/2 C2HsOH : C 76, 49 H 10, 78 Gefunden C 76, 08 H 10, 61 Beispiel 11
Eine Suspension von 10 Gew.-Teile Pregn-5-en- 3ss, 16A, 20a-triol, 500 Volumenteilen Aceton und 2 Volumenteilen einer 37%igen Lösung von Bortrifluorid in Äther wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Während dieses Zeitraumes verschwanden die Kristalle des Ausgangssteroids und eine neue kristalline Substanz wurde ausgefällt, die filtriert und getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert wurde, wobei sie 10 Gew. Teile reine Kristalle von Isopropyliden-16, 20a-dioxy- pregn-5-en-3, B-ol vom Smp. 203-205 C ergab.
Process for the production of metadioxane compounds of the pregnane series
It is already known that steriod compounds with a 1,2-cis - glycol structure with a carbonyl compound, such as. B. formaldehyde or acetone, react to form the corresponding alkylidene-1, 2-cis-dioxyderivate.
On the other hand, it has been found that steroid compounds that belong to the so-called pregnane series and have hydroxyl groups in positions 16ss and 20a can also give their alkylidene-16ss, 20a-dioxyderivatives, which form a metadioxane ring, if they are combined with an acid catalyst in the presence of a Carbonyl compound can react, although the structure in positions 16 and 20 of these steroid compounds is not that of a cis-1,2-glycol, but that of a 1, 3 glycol. The metadioxane compounds derived from these steroid compounds and having hydroxyl groups at least in the 16ss and 20a positions show a remarkable antialdosterone effect when administered to living beings.
The present patent now relates to a process for the preparation of new metadioxane derivatives of the grouping steroids belonging to the pregnane series
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which is characterized in that a steroid of the pregnane series which contains hydroxyl groups at least in positions 16 / and 20a is reacted with a carbonyl compound in the presence of a dehydrating acidic catalyst. The process according to the invention is useful for the synthesis of the steroids mentioned below.
The new compounds have antialdosterone effects.
In addition to the necessary free hydroxyl groups mentioned, the starting steroid can be at least in positions 16 # and 20a whether or not they have substituents and / or functional groups such as methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, oxo, alkoxyl, acyloxy, nitro, thiocyan, mercapto, alkylthio, double bonds, etc. in another position or in another Have positions as 16ss and 20a, and any hydroxyl group or any hydroxyl groups bonded to a different carbon atom or carbon atoms than 16 and 21 do not interfere with the progress of the reaction.
Some typical examples of the starting steroids are: Pregn-5-en-3ss, 16ss, 20a-triol, 16, 20ct-dihydroxypregn-4-en-3-one, 16fl, 20a-dihydroxy-6a-methylpregn-4-en -3-one, I 1ss, 16ss, 20α-trihydroxypregn-4-en-3-one, 9α-fluoro-11ss, 16ss, 20α-trihydroxypregn-4-en-3-one, 16ss-20a-dihydroxy -5ss (or 5a) -pregnan-3-one, 16, 20a-dihydroxy-pregna-l, 4-dien-3-one, 16j8, 20a-dihydroxy-pregna-4, 9 (ll) -diene-3- on, 5a-Pregnan-3, ss, 5a, 6a, 16ss, 20a-pentol, Sa-Pregnan-3ss, 5a, 6ss, 16ss, 20a-pentol, Sa-Pregnan-3ss, 6e, 16ss, 20a-tetrol, 5?
-Pregnan-3ss, 6ss, 16ss, 20a-tetrol, 5ss-pregnan-3α, 16ss, 20α-triol, 5α-pregnantan-3α, 16ss, 20α-triol, 5a-pregnan-3ss, 16ss, 20a-triol, 5ss-pregnan-3 @ 16ss, 20a-triol, 5α, 6α-epoxy-5α-pregnan-3ss, 16ss, 20α-triol, or their esters or ethers in one hydroxyl group or hydroxyl groups in one other position or positions other than 16fol and 20a.
As a carbonyl compound, a ketone, such as. B.
Acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, cyclopentanone or cyclohexanone, an aldehyde such as. B. formaldehyde or acetaldehyde, a carboxylic acid, such as. B. formic acid, pyruvic acid, glyoxalic acid, acetoacetic acid, levulinic acid or their esters can be used. Instead of these carbonyl compounds, their derivatives, such as orthoformic acid esters, ethylene dioxy derivatives or cyanohydrins, which can easily be converted into the original carbonyl compound under the reaction conditions, can of course be used.
The reaction is usually triggered by the presence of a dehydrating acidic catalyst, e.g. B. a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, perchloric acid, Per iodic acid or the like, a sulfonic acid such as toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid or the like, a so-called Lewis acid, such as aluminum chloride, zinc chloride, boron trifluoride, furthermore acetyl chloride, benzoyl chloride , Phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, persulfonic acid, or the like.
Using an appropriate solvent will cause the reaction to proceed smoothly. However, it is desirable that the solvent be as free of water as possible. It is useful to use an excess of the carbonyl compound as a solvent if it is liquid and fairly stable. This means that acetone, methyl ethyl ketone, acetaldehyde, cyclohexanone, ethyl orthoformate or the like can serve as solvents while they are also reactants.
If desired, common solvents such as ether, benzene, toluene, petroleum ether, ligroin, gasoline, dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform or the like can be used.
The metadioxane compounds obtained in this way can easily be converted into the corresponding 16jus, 20a-dihydroxy compounds by the action of an acidic reagent in an aqueous medium. Accordingly, the 16, 20a-dihydroxy compounds and the metadioxane compounds, which in the process according to the invention are in the ratio of starting materials and products, can be converted into one another.
This offers a new and useful means in the field of steroid synthesis which makes it possible to preferentially protect the two free hydroxyl groups in the 16 # and 20a positions. That is, when it is desired to subject a steroid having hydroxyl groups at least in the 16 and 20a positions to a reaction such as oxidation, esterification, reduction, etc. without removing the hydroxyl groups in the 16fl and 20?
To change, the compound is first subjected to the reaction according to the invention in order to convert it into the corresponding metadioxane compound, which is then subjected to the desired reaction or the desired reactions, and then the converted metadioxane compound is finally treated in an aqueous medium with an acid to restore the free hydroxyl groups in positions 16P and 20a.
If z. If, for example, an attempt is made to produce 16ss, 20a-dihydroxy-4 pregnen-3-one from 5-pregnen-3ss, 16ss, 20a-triol, it is difficult to subject the latter directly to the Oppenauer reaction because the selective conversion in the ring A cannot be expected. On the other hand, the difficulty can be eliminated by subjecting the triol to the reaction according to the invention in order to protect the hydroxyl groups in positions 16jus and 20a in the form of the corresponding metadioxane compound. This is then subjected to the Oppenauer reaction, whereupon the selective conversion of the 5-en-3ss-ol into the 4-en-3-one can be effected, and finally the oxidized metadioxane compound is hydrolyzed to give the desired 16ss, 20a-dihydroxy - Get 4-pregnen-3-on.
It is also difficult to selectively esterify the 3ss-hydroxyl group of a 3, 16j8, 20a-trihydroxylated pregnane or pregnane. However, once the hydroxyl groups of positions 16 and 20a in the starting steroid are protected in the form of the metadioxane compound, selective esterification in position 3 is easy, and hydrolysis of the 3-esterified metadioxane compound with an acid gives the desired 3-monoester.
If in this case an attempt is made to protect the trihydroxylated pregnan or pregnen by means of the usual acylation method, selective protection is impossible.
Accordingly, the method according to the invention offers a very advantageous means in steroid syntheses.
It has been found that the meta dioxane compounds produced in this way show an antialdosterone effect in animal bodies. An example of the experiments on the pharmacological activity of these compounds is shown below.
Isopropylidene-16j6, 20et-dioxy-5. a-pregnan-3'-ol, a typical end product, was tested for antialdosterone activity. 24 hours before they were adrenalectomized, rats (of the Donruy breed) were fed with 1 /% aqueous sodium chloride solution. The adrenalectomized rats were given 0.8 mg of the tested compound orally, 0.3 micrograms of aldosterone subcutaneously, or 4.0 cm 3 of 0.9% aqueous sodium chloride solution orally, and the tested compound was found to have a remarkable effect to improve the ratio of the amount of sodium ion excreted in the urine to that of potassium ion excreted.
It has also been found that the level of activity is at least equivalent to or superior to that of aldactone, which has heretofore been considered the most effective among steroid-type antialdosterone agents.
In the following examples, parts by weight are related to parts by volume as grams are related to cubic centimeters and all temperature data are uncorrected.
Example 1
To a mixture of 50 parts by volume of acetone and 0.5 parts by volume of a 37% solution of boron trifluoride in ether, 0.5 parts by weight of Pregn-5-en-3ss, 16ss-20a-triol were added and the mixture was allowed to stand for several minutes The solution was allowed to stand for 30 minutes at room temperature, 0.5 parts by volume of pyridine was added to the solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure to about half the original volume, whereupon crystals formed farewell.
Water was added to the mixture and the separated crystals were collected by filtration, washed with methanol and dried to give 0.57 parts by weight of isopropylidene-16ss, 20α-dioxypregn-5-en-3ss-ol, which are as follows Properties exhibited: Melting point: 205-206 C.
Specific rotation: [a] D2l = -69 (c = 0.5%, in
Ethanol).
Elemental analysis: Ber. for C24H3sO3 C 76.96 H 10.23 Found C 76.71 H 10.10
Example 2
To a mixture of 50 parts by volume of acetone and 0.2 parts by volume of a 37% solution of boron trifluoride in ether was added 3.5 parts by weight of 5a-pregnane-3ss, 5α, 6ss, 16ss, 20a-pentol and the mixture was stirred whereupon the crystals of the parent steroid gradually loosened and platelet crystals separated.
After one hour of stirring, the crystals were collected by filtration, washed with acetone and dried to give 3.0 parts by weight of crystals of isopropylidene-16ss, 20a-dioxy-5a-pregnan-3ss, 5α, 6ss-triol which showed the following properties: Melting point: 268-269 C.
Elemental analysis: Ber. for C ,, H ,, O, C 70, 55 H 9.87 Found C 70.31 H 9.84
Example 3
To a mixture of 100 parts by volume of acetone and 0.5 parts by volume of an ethereal solution of boron trifluoride, 3.0 parts by weight of 5a-pregnane-3ss, 16ss, 20a-triol were added, and the mixture was stirred for 20 minutes at room temperature, whereupon crystals separate. The crystals were collected by filtration and recrystallized from methanol to give 2.7 parts by weight of acicular crystals of isopropylidene-16ss, 20? -Dioxy-5? -Dioxy-5? -Pregnan-3ss-ol, which are the following Properties showed: Melting point: 225-226 C.
Specific rotation: [a] = 11 (c = 0.5%, in ethanol).
Elemental analysis: Ber. for C24H40OS C 76.55 H 10.71 Found C 76.35 H 10.76
Example 4
To a mixture of 100 parts by volume of acetone and 0.5 parts by volume of a 37% solution of boron trifluoride in ether, 3.5 parts by weight of 16, 6, 20a dihydroxy-pregn-4-en-3-one were added and the mixture was 30 Stirred for minutes at room temperature. To the mixture, 0.5 parts by volume of pyridine was added and concentrated.
When water was added to the concentrated solution, crystals separated out, which were collected by filtration and recrystallized from isopropyl ether, yielding 3.0 parts by weight of columnar crystals of isopropylidene-16ss, 20a-dioxy-pregn-4-en- 3-one showing the following properties: Melting point: 180-182 C.
Specific rotation: [a] D22 = +55 (c = 0.5 I / o in
Chloroform).
Elemental analysis: Ber. for C24H36O3 C77.37 H9.74 Found C77.30 H10.00
Example p
In 15 parts by volume of acetone, 0.1 part by weight of 5α-pregnan-3ss, 5α, 6ss, 16ss, 20α-pentole was suspended, and to this was added a drop of concentrated hydrochloric acid. During the subsequent stirring of the mixture, the crystals of the parent steroid were dissolved. The solution was left to stand for 30 minutes. To the mixture was added a drop of pyridine and the mixture concentrated to give crystals, which were collected by filtration, washed with water and with acetone and then dried to give 0.9 parts by weight of crystals of isopropylidene-16f, 20a-dioxy-5a-pregnane-3 (i, 5a, 6-triol, which melted at 268-269 C.
Example 6
To a mixture of 30 parts by volume of acetone and 0.1 part by volume of a 37% solution of boron trifluoride in ether, 0.23 parts by weight of 5a-pregnan-3fol, 6ss, 16ss, 20a-tretrol were added, and the mixture was stirred, whereupon the crystals of the parent steroid dissolved. The solution was left to stand for 30 minutes. Then 1 volume of pyridine was added to the solution and the acetone was evaporated under reduced pressure.
Water was added to the residue, whereupon crystals separated out, which were collected by filtration, washed with water, dried and recrystallized from a mixture of methanol and acetone to give 0.21 parts by weight of isopropylidene-16,20a-dioxy-5α-pregnane -3lss, 6ss-diol, which showed the following properties: Melting point: 262-264 C.
Elemental analysis: Ber. for Cg, H4oOg: C 73, 43 H 10, 27 Found C 73, 20 H 10, 35
Example 7
0, 12 parts by weight of 5a-Pregnan-3ss, 6a, 16ss, 20a-tetrol were suspended in 20 parts by volume of acetone and a drop of conc. Given hydrochloric acid. The mixture was heated on a water bath with stirring, whereupon the crystals of the parent steroid dissolved. The solution was then left to stand for 30 minutes, after which a drop of pyridine was added.
The mixture was concentrated to deposit crystals. The crystals were collected by filtration and recrystallized from a mixture of water, acetone and methanol to give 0.1 part by weight of isopropylidene-16, 20a-dioxy-5e: -pregnane-3, 6c! -Diol, which exhibited the following properties: Melting point: 268-270 C.
Elemental analysis: Ber. for C24H4004: C 73.43 H 10.27 Found C 73.56 H 10.05
Example 8
0.1 parts by weight of 5a-pregnan-3jS, 5a, 16, 20a-tetrol were suspended in 35 parts by volume of acetone and 4 drops of a 47% solution of boron trifluoride in ether were added. The mixture was kept at 30 ° C. for 21/2 hours with stirring, whereupon needle-shaped crystals separated out, which were collected by filtration and recrystallized from a mixture of chloroform and acetone to obtain 0.08 parts by weight of isopropylidene-16ss, 20a-dioxy -5a-pregnan-3ss, 5adiol, which showed the following properties: Melting point: 268-27PC.
Elemental analysis: Ber. for C24H4004 C 73.43 H 10.27 Found C 73.10 H10.42
Example 9
A suspension of 10 parts by weight of 5a-pregnan-3ss, 16ss, 20a-triol, 200 parts by volume of butan-2-one and 2 parts by volume of a 37% solution of boron trifluoride in ether was stirred for 4 hours at room temperature. Two parts by volume of pyridine were added and the reaction mixture diluted with water to give a crystalline product which was filtered, dried and recrystallized from a mixture of methylene chloride and methanol to give 6 parts by weight of 2-ButyEden-16, ss , 20a-dioxy-5a-pregnan-3ss-ol of m.p. 194-201 C.
The elemental analysis showed that the compound obtained in this way contains half a mole of methanol as crystal methanol.
Elemental analysis: Ber. for C25H42Oa. 1/2 CHSOH: C 75.38 H 10.91 Found C 75.26 H 10.88
Example 10
A suspension of 10 parts by weight of 5a-pregnan-3ss-16ss, 2Qa-triol in 200 parts by volume of cyclohexanone, which contains 2 parts by volume of a 37% solution of boron trifluoride in ether, was stirred for 4 hours at room temperature.
During this period, a colloidal substance precipitated, which was filtered, dried and recrystallized from a mixture of methylene chloride and ethanol, yielding 9 parts by weight of cyclohexylidene-16,20a-dioxy-5a-pregnan-3-ol of mp The elemental analysis showed that the substance thus obtained contained half a mole of ethanol as crystal alcohol.
Elemental analysis: Ber. for C27H44OS. t / 2 C2HsOH: C 76.49 H 10.78 Found C 76.08 H 10.61 Example 11
A suspension of 10 parts by weight of Pregn-5-en-3ss, 16A, 20a-triol, 500 parts by volume of acetone and 2 parts by volume of a 37% solution of boron trifluoride in ether was stirred for 2 hours at room temperature. During this period, the crystals of the parent steroid disappeared and a new crystalline substance was precipitated, which was filtered and dried and recrystallized from a mixture of methylene chloride and methanol to give 10 parts by weight of pure crystals of isopropylidene-16, 20a-dioxy-pregn- 5-en-3, B-ol of m.p. 203-205C.