DE938729C

DE938729C - Process for the preparation of 4-halo-21-acyloxy-17-oxypregnan-3, 11, 20-triones

Info

Publication number: DE938729C
Application number: DEU1665A
Authority: DE
Inventors: Arthur Raymond Hanze; Robert Harold Levin
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1951-10-03
Filing date: 1952-05-18
Publication date: 1956-02-09
Also published as: CH333734A

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-21-acyloxy-17-oxypregnan-3, 11, 20-trionen Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von q.-Halogen-2i-acyloxy-i7-oxy- pregnan-3, ii, 2o-trionen durch gleichzeitige Oxy- dation und Halogenierung von 2i-Acyloxy-3, i7-dioxy- pregnan-ii,2o-dionen. Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung wird ein 2i-Acyloxy-3, 17-dioxy-pregnan-ii, 2o-dion mit einem Oxydations- und Halogenierungsmittel behandelt und auf diese Weise in einem einzigen Arbeitsgang die 3 ständige Hydroxylgruppe zu einer Ketogruppe oxy- diert und das 4ständige Kohlenstoffatom halogeniert. Die Acyloxygruppe der 2i Acyloxy-3, i7-dioxy- pregnan-ii, 2o-dione enthält i bis 8 Kohlenstoffatome und kann auch Substituenten, wie Halogen-, Alkoxy- oder Alkylgruppen, tragen. Sie kann z. B. eine Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy-, Isopropionoxy-, Butanoyloxy-, Isobutanoyloxy-, Valeroyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy- oder Octanoyloxygruppe sein. Die als Ausgangsprodukt verwendeten 2i-Acyloxypregnane werden aus 2i-Brom-3, 17-diöxypregnan-ii,2o-dion durch Ersatz des eiständigen Bromatoms durch Umsetzung mit dein Natriumsalz der entsprechenden organischen Carbonsäure öder durch Acylierung des entsprechenden 9,i-Oxypregnans hergestellt.Process for the preparation of 4-halo-21-acyloxy-17-oxypregnan-3, 11, 20-triones The invention relates to a new method for the production of q.-halogen-2i-acyloxy-i7-oxy- pregnan-3, ii, 2o-trione by simultaneous oxy- dation and halogenation of 2i-acyloxy-3, i7-dioxy- pregnan-ii, 2o-dione. According to the method according to the invention, a 2i-acyloxy-3, 17-dioxy-pregnane-ii, 2o-dione with a Treats oxidizing and halogenating agents and in this way the 3 standing hydroxyl group to a keto group oxy- dated and halogenated the 4th carbon atom. The acyloxy group of the 2i acyloxy-3, i7-dioxy- pregnan-ii, 2o-dione contains 1 to 8 carbon atoms and can also have substituents such as halogen, alkoxy or alkyl groups. You can z. Legs Formoxy, acetoxy, propionoxy, isopropionoxy, Butanoyloxy, isobutanoyloxy, valeroyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy or octanoyloxy. The 2i-acyloxypregnane used as the starting product are prepared from 2i-bromo-3, 17-diöxypregnan-ii, 2o-dione by replacing the permanent bromine atom by reaction with the sodium salt of the corresponding organic carboxylic acid or by acylating the corresponding 9, i-oxypregnane.

Die Oxydation eines 3-Oxysteroides zum 3-Ketosteroid und die nachfolgende Bromierüng in der 4-Stellung zu einem q.-Brom-3-ketosteroid wurde gemäß den Angaben in journ. Amer. Chem. Soc" Bd. .73, I, 1951, S. 185, in zwei Stufen durchgeführt. Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von dieser bekannten Arbeitsweise wesentlich dadurch, daß danach die Oxydation und - die halogenierung zusammen in einer einzigen S-tufe,-durchgeführt werden.' Es wurde gefunden, daß Verbindungen, die oxydierend und halogenierend wirken, nämlich N-Bromacetamid-, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, 3-Brom-5, 5-dimethylhydantoin und i, 3-Dibrom-5, 5-dimetliylhydantoin gleichzeitig die 3ständige Hydroxylgruppe der Ausgangsverbindung oxydieren und das 4ständige Kohlenstoffatom halogenieren: Um hohe Ausbeuten zu erzielen, soll wenigstens .die theoretisch berechnete Menge des Oxydations-Halogenierungsmittels verwendet werden: Je nachdem, ob. das Oxydations-Halogenierungsmittel i öder 2-Halo= genatome enthält, sind 2 bzw. i 1M1 dieses Mittels je Mol Ausgangssteroid zur Umsetzung erforderlich. Zweckmäßig verwendet man einen über die theoretisch erforderliche Menge hinausgehenden Überschuß an Oxydations-Halogenierungsmittel, -z. B. 2 bis 5 Mol für i Mol Steroid; man kann aber auch einen, noch größeren Überschuß oder einen Unterschuß verwenden; im zuletzt genannten Fall werden aber geringere Ausbeuten erhalten.The oxidation of a 3-oxysteroid to the 3-ketosteroid and the subsequent one Bromination in the 4-position to a q.-bromo-3-ketosteroid was according to the information in journ. Amer. Chem. Soc "Vol. 73, I, 1951, p. 185, carried out in two steps. The method according to the invention differs from this known procedure essentially because then the oxidation and - the halogenation be carried out together in a single level. ' It was found that Compounds that have an oxidizing and halogenating effect, namely N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, 3-bromo-5, 5-dimethylhydantoin and i, 3-dibromo-5, 5-dimethylhydantoin is also the 3-position hydroxyl group of the starting compound oxidize and halogenate the 4th carbon atom: To achieve high yields, should at least .the theoretically calculated amount of the oxidizing halogenating agent are used: Depending on whether. The oxidizing halogenating agent i or 2-halo = genatome contains 2 or i 1M1 of this agent per mole of starting steroid for conversion necessary. Appropriately, one uses one beyond the theoretically required Amount of excess of oxidizing halogenating agent, -z. B. 2 to 5 moles for 1 mole of steroid; but you can also have an even larger excess or use a deficit; in the latter case, however, the yields are lower obtain.

Man arbeitet zweckmäßig in tertiärem Butylalkohol; es können jedoch auch andere jeweils geeignete Lösungsmittel verwendet werden, z. B. - Dioxan-oder -tertiäre Alkanole.It is expedient to work in tertiary butyl alcohol; it can, however other solvents suitable in each case can also be used, e.g. B. - Dioxane or -tertiary alkanols.

Zur Durchführung , des Verfahrens gemäß der Erfindung setzt man in beliebiger Reihenfolge einen Molanteil eines gi-Acyloxy-3, 17-dioxypregnan-ii, 2o-dions mit wenigstens der theoretischen Menge des Oxydations-Halogenierungsmittels in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei etwa 50°, vorzugsweise zwiscber- etwa 15 und etwa 4o°, um. Pyridin und andere säurebindende Mittel sollen nicht als Lösungsmittel verwendet werden, ebenso sollen andere basische Stoffe, wie Kaliumacetat, nicht in wesentlicb en Mengen zugesetzt werden bzw . nicht -i n der -Reaktionsmischung enthalten sein, weil . sonst die Halogenierung gehemmt, vermindert oder verhindert werden kann. Die Reaktionsdauer ist nicht wesentlich; sie hängt bis zu einem gewissen Grad vom Ausgangsmaterial und den Reaktionsbedingungen ab und verändert sich z. B. bis zu einem gewissen Grad im umgekehrten. Verhältnis- zur -angewendeten Temperatur. Reaktionszeiten von ungefähr i bis io Tagen ergaben z. B. bei Raumtemperatur zufriedenstellende Er= gebnisse.To carry out the process according to the invention, one uses in any order a molar fraction of a gi-acyloxy-3, 17-dioxypregnane-ii, 2o-dione with at least the theoretical amount of the oxidizing halogenating agent in the presence an inert organic solvent at about 50 °, preferably between about 15 and about 4o ° to. Pyridine and other acid-binding agents are not intended to be solvents should not be used, nor should other basic substances such as potassium acetate are added or in substantial amounts. not -in the -reaction mixture be included because. otherwise the halogenation is inhibited, reduced or prevented can be. The reaction time is not essential; it depends to a certain extent Degree of the starting material and the reaction conditions and changes z. B. to a certain extent the reverse. Relation to the temperature used. Response times of about i to io days resulted in e.g. B. satisfactory at room temperature Results.

. Nach Beendigung der Reaktion wird das 4-Halogen-2i-acyloxy-i@=oxypregpän-3, ii, 2p-trion, - gewöhnlich als-',kristalline Masse-von-den übrigen Reaktionsprodukten abgetrennt; zur Reinigung mit Lösungsmittel gewaschen, anschließend filtriert und getrocknet: Durch Zusatz von Wasser zum Filtrat können noch weitere Mengen. des Reaktionsproduktes gewonnen werden. - -Die Ausbeute beträgt im allgemeinen etwa 5o bis 75 0/0. Bei Anwendung günstigster Reaktionsbedingungen werden stets Ausbeuten von 65 % erhalten. Die Ausbeuten können jedoch auf 85 bis go 0, 1, gesteigert werden, wenn man durch Extraktion der Mutterlauge noch weitere Mengen des Reaktionsproduktes geringen Reinheitsgrades abtrennt, dieses mit Zink in Essigsäure zu - 2i-Acyloxy-i7-oxypregnan-3, ii, 2o-trion entbromiert und durch Umsetzung mit dem geeigneten Häiogen zu dem entsprechenden 4-Halogensteroid umsetzt.. After the reaction has ended, the 4-halo-2i-acyloxy-i @ = oxypregpän-3, ii, 2p-trione, - usually as - ', crystalline mass-is separated from the other reaction products; Washed with solvent for cleaning, then filtered and dried: Additional quantities can be added by adding water to the filtrate. of the reaction product can be obtained. The yield is generally about 50 to 75%. When the most favorable reaction conditions are used, yields of 65% are always obtained. The yields can, however, be increased to 85 to 0.1 if further amounts of the reaction product of low purity are separated off by extraction of the mother liquor, this with zinc in acetic acid to - 2i-acyloxy-i7-oxypregnan-3, ii, 2o -trione entbrominated and converted to the corresponding 4-halogen steroid by reaction with the appropriate halogen.

Man arbeitet zweckmäßig unter Zusatz von Wasser, das in Mengen von o, i bis etwa 18 Volumprozent (bezogen auf die Menge des angewandten Lösungsmittels) zugegen -ist, da die Reaktion in Abwesenheit von Wasser oder bei Anwesenheit einer größeren Wassermenge verhältnismäßig langsam abläuft. Die Reaktion verläuft mit zufriedenstellender Geschwindigkeit und liefert hohe Ausbeuten des gewünschten Produktes. Der Zusatz einer anorganischen Säure, z. B. von-Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, zur Reaktionsmischung, beschleunigt die Reaktionsgeschwindigkeit beträchtlich.It is expedient to work with the addition of water in amounts of o, i up to about 18 percent by volume (based on the amount of solvent used) -is present, since the reaction in the absence of water or in the presence of a larger amount of water runs off relatively slowly. The reaction proceeds with satisfactory speed and gives high yields of the desired product. The addition of an inorganic acid, e.g. B. von-hydrohalic acid or sulfuric acid, to the reaction mixture, accelerates the reaction rate considerably.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Verfahrens. , - - ' Beispiel i 4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion Das als Ausgangsprodukt angewandte zi-Acetoxy-3 a, 17 a-dioxypregnan-ii, 2o-dion wird aus 3 a, 17 a-Dioxypregnan-ii, 2o-dion (S a r e t t, Journ. Auer. Chem. Soc., Bd. 7o, 1948, S. 454) durch Bromierung in 2i-Stellung mit Brom in Chloroform bei Raumtemperatur und anschließendem Ersatz des eiständigen Bromatoms durch Umsetzung mit Kaliumacetat in kochendem Aceton dargestellt.The following examples serve to illustrate the process. , - - 'Example i 4-Bromo-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione The starting product applied zi-acetoxy-3 a, 17 a-dioxypregnane-ii, 2o-dione becomes from 3 a, 17 a-dioxypregnane-ii, 2o-dione (S a r et t, Journ. Auer. Chem. Soc., Vol. 7o, 1948, p. 454) by bromination in the 2i position with bromine in chloroform at room temperature and subsequent replacement of the permanent bromine atom represented by reaction with potassium acetate in boiling acetone.

i g (2,46 Millimol) des Ausgangsproduktes wird in 48 cma 'tert. Butylalkohol gelöst und mit 1,5 em3 Wasser und 695 mg (5,o4 Millimol) N-Bromacetamid versetzt: Die Mischung wird 21/z Tage bei Raumtemperatur stehengelässen; danach ist alles-N-Bromaceta,mid verbraucht.. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit tert. Butylallkohol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 505 mg (42,5 %) 4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion, welches sich bei 203 bis 2o4° zersetzt. Die spezifische Drehung beträgt +iog° (Chloroform). Analyse: Berechnet als C23H306Br: Br = 16,6. Gefunden: Br = 15,36. ' Eine zusätzliche Menge von 405 mg (34,o 0/0) wird durch Verdünnung der Mutterlauge mit dem dreifachen Volumen Wasser - und durch Abkühlung erhalten. Die spezifische Drehung [a] D beträgt -f- g7° (Chloroform). Eine weitere Menge 4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion, die durch Reduktion mit- Zink und Essigsäure in das Dioxyacetat umgewandelt werden-kann, wird durch. Extraktion: des, wäßrigen tert. Butylalkoholfiltrats mit Methylenchlorid erhalten. -Auf diese Weise beträgt die Ausbeute an 4-Brom-2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trxon 85 bis go o/ö.ig (2.46 millimoles) of the starting product is in 48 cma 'tert. Dissolved butyl alcohol and mixed with 1.5 cubic meters of water and 695 mg (5.04 millimoles) of N-bromoacetamide: the mixture is left to stand for 21/2 days at room temperature; then everything-N-Bromaceta, mid consumed .. The resulting crystals are filtered off and tert with. Butyl alcohol washed. The yield is 505 mg (42.5%) of 4-bromo-2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione, which decomposes at 203 to 204 °. The specific rotation is + 10 ° (chloroform). Analysis: Calculated as C23H306Br: Br = 16.6. Found: Br = 15.36. An additional amount of 405 mg (34.0%) is obtained by diluting the mother liquor with three times the volume of water - and by cooling. The specific rotation [a] D is -f- g7 ° (chloroform). Another amount of 4-bromo-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione, which can be converted into the dioxyacetate by reduction with zinc and acetic acid, is used by. Extraction: des, aqueous tert. Obtained butyl alcohol filtrate with methylene chloride. In this way, the yield of 4-bromo-2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trxon is 85 to o / o.

Beispiel 2 4-Chlor-2i-acetoxy-l7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion Zu einer Lösung aus 2 g (4,g2 Millimol) 2i-Acetoxy-3a, 17a-dioxypregnan-ii, 2o-dion in 96 cm3 tert. Butylalkohol und 3 em3 Wasser gibt man 1,64 g (12,3 Millimol) N-Chlorsuccinimid. Nach il/2tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das kriställine Reaktionsprodukt abfiltriert, mit tert. Butylalkohol gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,1259 (52J04) 4-Chlor-2i-acetoxy-i7 a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 243°. Die spezifische Drehung [a] D beträgt + ioo° (Aceton). Analyse: Berechnet als C"H3106CI: C 62,8; H 7,ii; Cl 8,07. Gefunden: C 62,86; H 7,36; Cl 9,32. Diese Verbindung und andere 4-Chlor-2i-Acyloxy- 17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione sind wertvolle Zwischenstufen für die Herstellung von Cortisonacetat. Beispiel 3 4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion Zu einer Lösung aus 0,75 g (1,845 Millimol) 2i-Acet- oxy-3a, 17a-dioxypregnan-ii, 2o-dion in 48 cm3 tert. Butylalkohol und -1,5 cm3 Wasser gibt man 1,19 g (5,73 Millimol) 3-Brom-5, 5-dimethylhydantoin. Nach 7tägigem Stehen bei Raumtemperatur werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit 2o "/"igem wäßrigem Alkohol gewaschen und in einem Vakuum- trockenschrank getrocknet. Die Ausbeute beträgt 61,7"/" 4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o- trion; die spezifische Drehung beträgt -E- ioo° bei 24°C (Aceton). Eine zusätzliche Menge 4-Brom- 2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3, i1, 2o-trion (2"5% Ausbeute) wird bei der Verdünnung des Filtrats mit Wasser erhalten. Beispiel 4 4-Brom-21-acetoxy-17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion Auf die im Beispiel i beschriebene Art wird 4-Brom- 2i-Acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion unter Ver- wendung von 1, 3-Dibrom-5, 5-dimethylhydantoin an Stelle von N-Bromacetamid gewonnen. Beispiel 5 4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion- In der gleichen Weise, wie im Beispiel i beschrieben ist, wird auch 4-Brom-2i-acetOxy-l7a-oxypregnan- 3, 11, 2o-trion dargestellt unter Verwendung von N-Bromsuccinimid statt N-Bromacetamid als Oxy- dations- und Halogenierungsmittel. Beispiel 6 4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion Das als Ausgangsmaterial verwendete 2i-Acetoxy- 3ß, i7a-dioxypregnan-ii, 2o-dion wird in folgender Weise dargestellt: Pregnan-3, 1i, 2o-trion (Reich- stein und Fuchs, Helv. Chiin. Acta, Bd. 26, 1943 S.721) wird mit einem Raney-Nickelkatalysator in Methanol zu 3ß-Oxypregnan-ii, 2o-dion reduziert. Dieses wird durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid oder einem anderen Anhydrid in Gegenwart von Paratoluolsulfonsäure in das 3ß, 2o-Diacetoxy- i7-(2o)-pregnen-ii-on übergeführt, welches mit Per- essigsäure in Chloroform oxydiert und mit verdünntem Alkali zu 3ß, i7a-Dioxypregnan-ii, 2o-dion verseift wird. Nach der Bromierung dieser Verbindung mit Brom in Chloroform bei etwa Raumtemperatur in der 2i-Stellung wird das eiständige Bromatom durch Umsetzung mit Kaliumacetat in siedendem Aceton ausgetauscht und so das 3a, i7a-Dioxy-2i-acetoxy- pregnan-ii, 2o-dion (Sarett, Journ.Amer.Chem.Soc., Bd. 7o, 1948, S. 1454) erhalten. In der im Beispiel i beschriebenen Weise wird das 4-Brom-2i-acetoxy-i7 a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion unter Verwendung von 2i-Acetoxy-3ß, i7a-dioxy- pregnan-ii,2o-dion an Stelle von 2i-Acetoxy- 3a, 17a-dioxypregnan-ii, 2o-dion erhalten. Dem Verfahren nach Beispiel i entsprechend können andere 4-Brom- oder 4-Chlor-21-acyloxy-l7-oxy- pregnan-3, 1i, 2o-trione unter Verwendung der ent- sprechenden 2i-Acyloxy-3ß, 17a-dioxypregnan-i1, 20- dione und des erforderlichen Oxydations-Haloge- nierungsmittels, z. B. Bromacetamid, N-Brom- succinimid, N-Chlorsuccinimid, 3-Brom-5, 5-d.imethyl- hydantoin oder i, 3-Dibrom-5, 5-dimethylhydantoin, hergestellt werden. Example 2 4-chloro-2i-acetoxy-l7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione To a solution of 2 g (4. g2 millimoles) 2i-acetoxy-3a, 17a-dioxypregnan-ii, 2o-dione in 96 cm3 tert. Butyl alcohol and 3 cubic meters of water are added to 1.64 g (12.3 millimoles) of N-chlorosuccinimide. After standing for 2 days at room temperature, the crystalline reaction product is filtered off, with tert. Butyl alcohol washed and in a vacuum drying cabinet dried. The yield is 1.1259 (52J04) 4-chloro-2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione with a melting point of 239 to 243 °. the specific rotation [a] D is + 100 ° (acetone). Analysis: Calculated as C "H3106Cl: C, 62.8; H 7, ii; Cl 8.07. Found: C, 62.86; H 7.36; Cl 9.32. This compound and other 4-chloro-2i-acyloxy 17a-oxypregnan-3, ii, 2o-triones are valuable Intermediate stages for the production of cortisone acetate. Example 3 4-Bromo-2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione To a solution of 0.75 g (1.845 millimoles) of 2i-acet oxy-3a, 17a-dioxypregnane-ii, 2o-dione in 48 cm3 tert. Butyl alcohol and -1.5 cm3 of water are added 1.19 g (5.73 millimoles) of 3-bromo-5,5-dimethylhydantoin. After standing for 7 days at room temperature the precipitated crystals filtered off, with 2o "/" igem washed with aqueous alcohol and in a vacuum drying cabinet dried. The yield is 61.7 "/" 4-bromo-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o- trion; the specific rotation is -E- ioo ° at 24 ° C (acetone). An additional amount of 4-bromine 2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3, i1, 2o-trione (2 "5% Yield) is used when diluting the filtrate with Get water. Example 4 4-Bromo-21-acetoxy-17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione In the manner described in example i, 4-bromine 2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione under application of 1, 3-dibromo-5, 5-dimethylhydantoin obtained in place of N-bromoacetamide. Example 5 4-bromo-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione- In the same way as described in example i is, 4-bromo-2i-acetOxy-l7a-oxypregnan- 3, 11, 2o-trion shown using N-bromosuccinimide instead of N-bromoacetamide as oxy- dation and halogenating agents. Example 6 4-Bromo-2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione The 2i-acetoxy used as starting material 3ß, i7a-dioxypregnan-ii, 2o-dione is used in the following Way represented: Pregnan-3, 1i, 2o-trion (Reich- stone and fox, Helv. Chiin. Acta, Vol. 26, 1943 P.721) is with a Raney nickel catalyst in Methanol reduced to 3ß-oxypregnane-ii, 2o-dione. This is done by reacting with acetic anhydride or another anhydride in the presence of Paratoluenesulfonic acid into the 3ß, 2o-diacetoxy- i7- (2o) -pregnen-ii-on transferred, which with Per- acetic acid oxidized in chloroform and diluted with Alkali saponified to 3ß, i7a-dioxypregnan-ii, 2o-dione will. After bromination of this compound with Bromine in chloroform at about room temperature in the permanent bromine atom becomes through the 2i-position Reaction with potassium acetate in boiling acetone exchanged and so the 3a, i7a-Dioxy-2i-acetoxy- pregnan-ii, 2o-dion (Sarett, Journ.Amer.Chem.Soc., Vol. 7o, 1948, p. 1454). In the manner described in example i 4-bromo-2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione using 2i-acetoxy-3ß, i7a-dioxy- pregnan-ii, 2o-dione instead of 2i-acetoxy- 3a, 17a-dioxypregnane-ii, 2o-dione obtained. The method according to example i can accordingly other 4-bromo- or 4-chloro-21-acyloxy-17-oxy- pregnan-3, 1i, 2o-trione using the ent- speaking 2i-acyloxy-3ß, 17a-dioxypregnane-i1, 20- dione and the required oxidation halogen nating agent, e.g. B. bromoacetamide, N-bromo succinimide, N-chlorosuccinimide, 3-bromo-5, 5-d.imethyl- hydantoin or i, 3-dibromo-5, 5-dimethylhydantoin, getting produced.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of 4-halogen 2i-acyloxy-i7-oxypregnan-3, ii, 2o-triones Oxidation and halogenation of 2i-acyloxy 3, i7-dioxypregnane-ii, 2o-dione, thus marked draws that the oxidation and the halogen nation in one step with N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, 3-bromo 5, 5-dimethylhydantoin or 1, 3-dibromo-5, 5-di- methylhydantoin as a reagent in the presence of a inert organic solvent at temperature tures below 50 °, preferably between 15 and 40 °, and as starting materials such 2i-acyloxy-3, i7-dioxypregnan-ii, 2o-diones, their Acyloxy group i up to a maximum of 8 carbon contains atoms. 2. The method according to claim i, characterized indicates that when using N-bromoacet- amide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide or at least 3-bromo-5,5-dimethylhydantoin 2 moles and when using 1, 3-dibromo 5, 5-dimethylhydantoin at least one mole of the oxy- dation halogenating agents can be used. 3. The method according to claim i and 2, characterized characterized in that the solvent used is up to 18 "/" water containing tert. Butyl alcohol turns. 4. The method according to claim i to 3, characterized characterized in that 2i-acetoxy-3a, i7a-di- oxypregnan-ii, 2o-dione as the starting compound used.

Attracted pamphlets Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 71, 1949, p. 3938 Fieser and Fieser, Natural Products related to Phenanthrene, 1949, p. 262.