DE1175231B

DE1175231B - Process for the preparation of 3ª ‡ -phosphato-11-oxo-20, 20-bis-hydroxymethyl-5ª ‰ -pregnane and corresponding alkali salts or mineral acid esters

Info

Publication number: DE1175231B
Application number: DER32371A
Authority: DE
Inventors: Dr Daniel Bertin
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1961-03-28
Filing date: 1962-03-28
Publication date: 1964-08-06

Description

Verfahren zur Herstellung von 3a-Phosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan und entsprechenden Alkalisalzen oder Mineralsäureestern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3a-Phosphato-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan der Formel I und entsprechenden Alkalisalzen, insbesondere des Dinatriumsalzes von 3a-Phosphato-1 1-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5fl-pregnan, sowie von Mineralsäureestern der 20-Hydroxymethylgruppen, insbesondere von 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5ß-pregnan.Process for the production of 3a-phosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnane and corresponding alkali salts or mineral acid esters. The invention relates to a process for the production of 3a-phosphato-11-oxo-20,20-bis -hydroxymethyl-5ß-pregnane of the formula I. and corresponding alkali salts, in particular the disodium salt of 3a-phosphato-11-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5fl-pregnane, and of mineral acid esters of the 20-hydroxymethyl groups, in particular of 3a-phosphato-II-oxo-20,20-bis -nitratomethyl-5ß-pregnane.

Diese nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen haben eine starke vasodilatatorische Wirkung auf die Koronargefläße. Die Alkalisalze von 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5ß-pregnan sind außerdem in Wasser löslich, so daß sie injiziert werden können (subeutan).These new compounds produced by the process according to the invention have a strong vasodilatory effect on the coronary vessels. The alkali salts of 3a-phosphato-II-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5ß-pregnane are also in water soluble so that they can be injected (subeutane).

Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise auf das Acetonid (11) von 3a-Hydroxy-11-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5ß-pregnan ein Phosphorsäure-dibenzylester-halogenid einwirken läßt, anschließend die 20,20-bis-Hydroxyinethylgruppen des erhaltenen 3a-Dibenzylphosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan-acetonids (III) mit Hilfe einer Säure freisetzt, das gebildete 3a-Dibenzylphosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregnan (IV) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydrogenolysiert und das erhaltene 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregian (1) gegebenenfalls in ein Alkalisalz, z. B. das Dinatriumsalz (V), oder an der Glykolgruppe in einen Ester einer Mineralsäure, z. B. das 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5fl-pregnan (VI), umwandelt.The method of the invention is characterized in that a phosphoric acid dibenzyl ester halide is allowed to act in a manner known per se on the acetonide (11) of 3a-hydroxy-11-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5ß-pregnane, followed by the 20,20-bis-hydroxyinethyl groups of the 3a-dibenzylphosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnane-acetonide (III) obtained, with the aid of an acid, liberates the 3a-dibenzylphosphato-11-oxo-20 , 20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregnane (IV) is hydrogenolyzed in the presence of a palladium catalyst and the 3a-phosphato-II-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregian (1) is optionally converted into an alkali salt, e.g. B. the disodium salt (V), or on the glycol group in an ester of a mineral acid, e.g. B. the 3a-phosphato-II-oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5fl-pregnane (VI), converts.

Folgende Ausführungsfonnen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden bevorzugt: Zur Umsetzung des Ausgangssteroids verwendet n#an das Phosphorsäure-dibenzylester-chlorid in Form einer ätherischen Lösung; man setzt die 20,20-bis-Hydroxymethylgruppen der Verbindung III durch Einwirkung einer Mineralsäure in wäßrig-alkoholischem Milieu frei; man führt die Hydrogenolyse der Dibenzylphosphatogruppe der Verbindung IV in Anwesenheit von Palladiumkohle in Methanol aus; die Umwandlung der Verbindung I in das Dinatriumsalz wird mit Natriummethylat in Methanol durchgeführt.The following embodiments of the method according to the invention are available preferred: To convert the starting steroid, n # an uses the phosphoric acid dibenzyl ester chloride in the form of an essential solution; the 20,20-bis-hydroxymethyl groups are used Compound III by the action of a mineral acid in an aqueous-alcoholic medium free; the hydrogenolysis of the dibenzylphosphato group of compound IV is carried out in the presence of palladium-carbon in methanol; transforming the compound I in the disodium salt is carried out with sodium methylate in methanol.

Die 20,20-bis-Hydroxyrnethylgrupp#n der Verbindung I können durch Einwirkung einer Mineralsäure, z. B. rauchender Salpetersäure, verestert werden, wobei man 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5fl-pregnan (VI) erhält.The 20,20-bis-Hydroxyrnethylgrupp # n of the compound I can through Exposure to a mineral acid, e.g. B. fuming nitric acid, are esterified, 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5fl-pregnane (VI) is obtained.

Das folgende, durch das Reaktionsschema ergänzte Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 3a-Phosphato-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5p-pregnan (1) A. Acetonid (11-1) von 3a-Dibenzylphosphato-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxyrnethyl-5ß-pregnan Man löst 1,7 g Acetonid (II) von 3ä-I-lydroxy-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregnan in 17 cem auf -25'C abgekühltem Pyridin auf, versetzt mit 10 ccm einer Lösung von Phosphorsäure-dibenzylester-chlorid in Äther, rührt bei -25'C unter Stickstoff etwa 1 Stunde und läßt bei -5'C über Nacht stehen. Dann gießt man die erhaltene Suspension in 170 ccm Eiswasser, rührt etwa 1 Stunde und gibt so viel Salzsäure hinzu, daß der pH-Wert 4 beträgt. Man extrahiert dann mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält das rohe Acetonid (III) von 3a-Dibenzylphosphato-II-oxo-20,20-bis-hydroxyrnethyl-5ß-pregnan, das man für die folgende Verfahrensstufe verwenden kann.The following example, supplemented by the reaction scheme, explains the process according to the invention. Example 3a-Phosphato-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5p-pregnane (1) A. Acetonide (11-1) of 3a-dibenzylphosphato-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl- 5β-pregnane 1.7 g of acetonide (II) of 3α-I-hydroxy-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregnane are dissolved in 17 cem pyridine cooled to -25 ° C., treated with 10 cc of a solution of phosphoric acid dibenzyl ester chloride in ether, stirred at -25'C under nitrogen for about 1 hour and left to stand at -5'C overnight. The suspension obtained is then poured into 170 cc of ice water, stirred for about 1 hour and so much hydrochloric acid is added that the pH is 4. It is then extracted with ether, the extract is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude acetonide (III) of 3a-dibenzylphosphato-II-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnane is obtained, which can be used for the following process step.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.

Die Ausgangsverbindung II wurde nach dem im Patent 1 156 803 beschriebenen Verfahren hergestellt.The starting compound II was prepared according to the method described in patent 1,156,803.

B. 3a-Dibenzylphosphato-II-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5p-pregnan (IV) Man nimmt die bei der vorhergehenden Stufe erhaltene rohe Verbindung III mit einer Mischung von 20 ccrn Äthanol und 1 ccm 6 n-Salzsäure auf, rührt etwa 2 Stunden, versetzt mit 200 ccm Wasser, extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält die rohe Verbindung IV, die man durch fortschreitendes Chromatographieren an Magnesiumsilikat sowie Eluieren mit einer Mischung von Methylenehlorid und Methanol reinigt. Man erhält 702 mg der Verbindung IV.B. 3-Dibenzylphosphato-II-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5p-pregnan (IV) Take the obtained in the preceding stage crude compound III with a mixture of 20 CCRN ethanol and 1 cc of 6N hydrochloric acid, stirred about 2 hours, mixed with 200 ccm of water, extracted with ethyl acetate, the extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude compound IV is obtained, which is purified by progressive chromatography on magnesium silicate and eluting with a mixture of methylene chloride and methanol. 702 mg of compound IV are obtained.

C. 3a-Phosphato-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxyrnethyl-5fl-pregnan (I) Man gibt 506 mg der erhaltenen Verbindung IV in 50 ccm Methanol, versetzt mit 100 mg Palladiumkohle (10% Palladiumgehalt) und leitet etwa 6 Minuten Wasserstoff ein. Anschließend filtriert man und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält so die rohe Verbindung 1, die in Wasser mäßig löslich und in Chloroform unlöslich ist. Analyse: Berechnet ... P 6,75%; gefunden ... P 6,71 %. C. 3a-phosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregnane (I) 506 mg of the compound IV obtained are added to 50 cc of methanol, 100 mg of palladium-on-carbon (10% palladium content) are added and the mixture is passed hydrogen for about 6 minutes. It is then filtered and the solution is evaporated to dryness in vacuo. The crude compound 1 is thus obtained, which is sparingly soluble in water and insoluble in chloroform. Analysis: Calculated ... P 6.75%; found ... P 6.71 %.

Die Verbindung I kann leicht in das Dinatriumsalz umgewandelt werden, indem man Natriummethylat auf eine methanolische Lösung der zuvor erhaltenen rohen Verbindung I einwirken läßt.The compound I can easily be converted into the disodium salt, by adding sodium methylate to a methanolic solution of the crude obtained previously I let compound act.

Man erhält so das Dinatriumsalz von 3a-Phosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan (V). Dieses Salz ist in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien leicht löslich, in verdünnten wäßrigen Säuren und Methanol wenig löslich und in Äther unlöslich.The disodium salt of 3a-phosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnane is obtained in this way (V). This salt is easily soluble in water and dilute aqueous alkalis, Slightly soluble in dilute aqueous acids and methanol and insoluble in ether.

Analyse für C23H3707PNa2 - H20 = 520,50 (die Verbindung ist solvatisiert).Analysis for C23H3707PNa2 - H20 = 520.50 (the compound is solvated).

Berechnet ... C 53,07%, H 7,5501o, P 5,95%; gefunden ... C 53,2010, H 7,7%, P 6,2%. Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben. Aus der. Verbindung 1 kann leicht in folgender Weise 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5ß-pregnan(VI) erhalten werden.Calculated ... C 53.07%, H 7.5501o, P 5.95%; Found ... C 53.2010, H 7.7%, P 6.2%. The compound has not yet been described in the literature. From the. Compound 1 can be easily obtained in the following manner 3a-phosphato-II-oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5β-pregnane (VI).

Man versetzt 1,2 cem auf - 10 bis - 15'C abgekühltes Essigsäureanhydrid langsam mit 0,4ccrn rauchender Salpetersäure und gibt dann bei - IO'C 114 mg Verbindung I hinzu.Is added 1.2 cc of - 10 to - 15'c Cooled acetic anhydride slowly 0,4ccrn fuming nitric acid and then at - IO'C 114 mg Compound I added.

Man läßt die Reaktionsmischung 1/2 Stunde bei -10 bis -5'C stehen, gießt sie dann in 20 ccm Eiswasser und läßt 1 Stunde stehen. Man trennt dann den entstandenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, saugt ab und trocknet im Vakuum. Man erhält so 116 mg Verbindung VI vom F. = 200 bis 220'C (unter Zersetzung).The reaction mixture is left to stand for 1/2 hour at -10 to -5'C, then poured into 20 cc of ice water and left to stand for 1 hour. The precipitate formed is then separated off, washed with water, filtered off with suction and dried in vacuo. One obtains 116 mg of compound VI, mp = 200 to 220'C (with decomposition).

Die Verbindung ist löslich in Chloroform und verdünnten Alkalien, mäßig löslich in Alkohol und sehr wenig löslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren.The compound is soluble in chloroform and dilute alkalis, moderately soluble in alcohol and very slightly soluble in water and dilute aqueous Acids.

Die Verbindung wurde > in der Literatur bisher nicht beschrieben.The connection has not been described in the literature>.

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of 3a-phosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan of the formula and the corresponding alkali salts, in particular the corresponding Dinatriumphosphats or Mineralsäureestern the 20-Hydroxyrnethylgruppen, in particular of 3a-phosphato-II-oxo-bis-nitratomethyl-5ß-pregnane-20,20, d a d u rch in that in per se known Way on the acetonide of 3a-hydroxy-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregnane a phosphoric acid dibenzyl ester halide can act, the 20,20-bis-hydroxymethyl groups of the 3a-dibenzylphosphato-1 1- releasing oxo-20,20-bishydroxymethyl-5fl-pregnan-acetonide using an acid, the formed 3a-Dibenzylphosphato - 11 - oxo - 20,20 - bishydroxymethyl-5ß-pregnane in the presence of a palladium catalyst to hydrogenolysis and the resulting 3a- Posphato- 11 -oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregnane, optionally in an alkali salt, in particular the corresponding disodium phosphate, or in an ester of a mineral acid, in particular 3a-phosphato-II-oxo-20,20 # -bis -nitratomethyl-5fl-pregnane, converts.

2. The method according to claim 1, characterized in that the starting steroid is reacted with phosphoric acid dibenzyl ester chloride dissolved in ether. 3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the 20,20-bis-hydr # xymethylgruppendes3a-dibenzylphosphato-II-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnane-acetonide is released by the action of a mineral acid. 4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that the hydrogenolysis of the dibenzylphosphato group is carried out in the presence of palladium carbon in methanol. 5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the conversion of the 3-phosphato compound into its disodium salt is carried out with sodium methylate in methanol. 6. The method according to claim 1 to 5, characterized in that the esterification of the 20,20-bis-hydroxymethyl groups is carried out with fuming nitric acid. Documents considered. Journal f prakt Chemie, vol 12 (1960), pp 59-73...; Journ. At the. Chem. Soc., 81: 1264 (1959); Chemical Reports, Vol. 91 (1958), pp. 799 to 801-