Verfalwen zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff- Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8, 1958, Seiten 444-454).
Es wurde nun gefunden, dal3 Benzolsulfonylsemicarbazide der Formel
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worin X ein Halogenatom oder einen 1-6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho-oder meta-Stellung und-Z-Z'-eine 6-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch niedrigmolekii- lare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von derartigen Benzolsulfonylsemicarbaziden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man veine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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umsetzt, worin A und B Reste darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke bilden.
Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit N, N-Alkylen-hydrazinen oder in umgekehrter Reaktion entsprechend substituierte
Benzolsulfonamide mit N, N-Alkylenimino-isocyanaten zur Reaktion bringen. Anstelle der Benzolsulfonyliso cyanate sowie der N, N-Alkyleniminosiocyanate können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung fin den, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.
Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonyl carbamidsäureester bzw. entsprechende -monothiocarb aminsäureester, die in der Esterkomponente einen nied rigmolekularen Alkylrest oder Arylrest enthalten, mit
N, N-Alkylen-hydrazien oder in umgekehrter Weise
N, N-Altkylenhydrazino-N'-kohlensäureester, die in der
Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Phenylrest enthalten bzw. entsprechende Hydra zinomonothiokohlensäursester mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringen. Auch Carbaminsäurehealogenide lassen sich mit Erfolg verwenden.
So kann man die ge- wünschten Verfahrenserzeugnisse aus entsprechend sub stituierten Benzolsulfonyl-carbonminsäurehalogeniden und
N, N-Alkylerihydrazinen bzw. umgekehrt aus N, N-Alky lenghydrozino-N'-kohlensäurehlageniden und entspre chenden Benzolsulfonamiden erhalten.
Weiterhin lassen sich auch entsprechende an der Sulfonylgruppe abge wandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch niedrigmoekulare Alkylreste oder Arylreste ein oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit N, N-Alkylen-hydrazinen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verfahrensprodukte überführen. Anstelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N Benzolsulfonyl-N-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis- (benzol- sulfonyl)-harnstoffe als Ausgangsstoffe finir die Umsetzung mit geeigncten N,N-Alkylen-hydrazinen verwendbar.
Weiterhin ist es möglich, von N1,N1-Alkylen-semicarbaziden, die gegebenenfalls an dem N4-Stickstoffatom durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest substituiert sein können, auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren ge- mäss der Erfindung o-und m-Halogenbenzol-bzw. ound m-Alkylbenzolsulfonsäure-Derviate, wie entsprechende Amide, Carbominsureester, Harnstoffe und Isocyanate, in Betracht. Beispielsweise seien genannt : o, m-C :
hlorbenzolsulfonsäureamid, o, m-Brombenzolsulfonamid, o, m-Fluor-benzolsulfgonsäureamid, o, m-Methyl-benzolsulfonsäureamid, o, m-Äthyl-benzolsulfonsäureamid, o, m-(n)-Propyl-benzolsulfonsäureamid, o, m-isopropyl-bezolsulfonsäureamid, o, m-halogenbenzolsulfonyl-carbominsäureester, o, m-Alkyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester, o, m-Halogen-benzolsulfonyl-harnstoffe, o, m-ALkyl-benzolsullfonyl-harnstoffe, o, m-Halogen- oder Alky. lbenzolsulany1-isocy. anate.
Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.
Zur Umsetzung mit den vererwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Hydrazine der Formel
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in Betracht, wobei Z Z'eine 6 bis 7 Kohlenstoffatome Enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls weitere niedrigmolekulare Alkylreste tragen kann, bedeutet. Vorzugsweise werden herangezogen :
N, N-Hexamethylen-hydroazi,
N, N-Heptamethlen-hydrain und
N, N-a-Methyl-hexamethylen-hydrazin.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingangen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durch gefiihrt werden.
Um die Voerfahrenspedukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden BenzolsuTfonamiden notwen ding, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kans, dans man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfil triert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe orga nischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die ge- wünschte Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er hältlichen Benzolsu, lfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutZukersenkende Wirksamkeit von sehr langer Dauer bei geringer Toxizität auszeichenen. So wurden nach peroraler Verabreichung von 4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid an Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg eine tiefe und lang anhaltende Senkung des Blutzuckers ermittelt, die nach 6 Std. 50 %, nach 24 Std'. 30 % und selbst nach 48 Std. noch 20 % betrug.
Der finir den bekannten N- (4-methylbenzolsulfonyl)- N'-n-bulharnstdff am Kaninchen bei der gleichen Dosierung gemessene Maximalwert für die Blutzuckersen- kung liegt bei etwa 40%. Auch bei einer sehr kleinen Dosierung von 5 mg/kg zeigte des neue 4-(3-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid beim Hund nach 24 Std. noch eine Blutzuckersenkung von 32%. Hervorzuheben finir die erfindungsgemäss dargestell- ten Verbindungen ist die durch sic bewirkte ausserordent- lich lange Dauer der Blutzuckersenkung.
Diese Langzeitwirkung der Verfahrensprodukte ist therapeutisch von besonderem Intéresse, da sie eine lange anhaltende Blutzuckersenkung bereits durch Verabreichtung von zeitlich weit auseinanderliegenden Einzelgaben ermöglicht.
Die an der Maus gemessene akute Toxizität (LDSO) beträgt nach peroraler Gabe finir das 4- (3-Methyl-benzol- sulfonyl)-1, 1-hexamethylen-semicarbazid mehr als 10 g/kg. Für den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfo- nyl3-N'-n-butyl-hlarnstoff liegt der entsprechende Wert bei 2, 5 g/kg. Die Verfahrenserzeugnisse sollen daher vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Pria- paraten mit hypoglykömischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semi- carbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren in Gegenwart von Stoffen,
die zu einer Salzbildung führen, verwendet werd ! en können.
Zur Salzbildung können z. B. herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate,-bicarbonate sowie physi'ologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren wie Chlorwasserstoff säuren, Bromwasserstoffsäure, Schwofelsäure und Amido- sulfonsäure. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tablette in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die übl'ichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat, enthalten.
Beispiel 1
4-(2-Chlor-bezolsulfonyl)-1,1-hexamethylen semicarbazid
5, 0 g N- (2-Chlor-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- methylester werden im 100-ml-Erlenmeyerkolben in ein auf 110 C vorgeheiztes Bad gegeben und in einem Guss mit 2, 28 g (2, 5 ml) l-Amino-hexamethylenimin versetzt, wobei heftig gerührt wird. Nach 15 min kühlt man den Kolbeninhalt ab und reibt mit einigen ml Äthanol die viskose Substanz kristallin. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man den 4- (2-Chlor-benzalsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 164-166 C (unter Zersetzung) ; Aus bette 2, 8 g (40 % der Theorie).
Beispiel 2
4- (3-Chlor-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden 27 g N- (3-Chlor-benzolsulfonyl)-carb- aminsäuremethylester und 12, 5 g 1-Aminohexamethylenimin 20 min lang bei einer Temperatur zwischen 110 und 115 C gehalten. Bei gleicher Aufarbeitung und nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 10, 0 g 4-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-l, l-hexamethylen- semicarbazid in Form weisser Prismen vom Schmelzpunkt 155 C (unter Zersetzung).
4-(2-Brom-benzolsulfonyl-1, 1-hexamethylen semicarbazid
5, 88 g (0, 02 Mol) N-(2-Brom-benolsulfonyl)-carbaminisäuremethylester werden entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 2, 28 g 1-Aminohexa- methylenimin behandelt und 12 min lang bei einer Tem peratur von 110 C gehalten. Man e : ehdlt nach Umkristallisieren aws ithanol 3, 5 g (47 %) 4- (2-Brom-benzol- sulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 174-176 C (unter Zersetzung) in Form weisser, gedrungener Prisme.
Beispiel 4
4- (3-Brom-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid
5, 88 g N- 3-Brom-bezolsulfonyl)-Carbominsäuremethylester werden entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 2, 28 g 1-Aminohexamethylenimin umgesetzt und 20 min lang bei einer Temperatur von 130 C gehalten. Man erhält 2, 2 g 4-(3-Brom-ben Zolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen-semicarbazid in Form weisser rhombischer Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol oder Methanol/Wasser beträt der Schmelzpunkt 159-161 C (unter Zersetzung).
Beispiel 5
4-93-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid
23 g N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure- methylester werden in 100 ml trokenem Xylol suspen- diert und nach Zugabe von 4, 2 g Natriumamid 2 Std. unter Rühren auf 90 erhitzt. Man gibt dem Eaktionsgemisch tropfenweise 12 g 1,1-hexamethylenhydrazin zu und erhitzt eine Stunde auf 120-130 C. Dabei destil liera das bei der Reaktion gebildete Methanol ab. Nach abkühlen giesst man das Xylol ab und säuert den schmierigen Rückstand mit Eisessig an. Das halbfeste Produit wird in 1 % igem Ammoniak gelöst. Nach Behandlung mit Koh. le wird das Filtrat mit Eisessig angesäuret.
Das kristallin erhaltene 4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1hexamethylen-semicarbazid wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 141-142 C.
Beispiel 6
4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-l, l-hexamethylen- semicarbazid
23 g N-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-1, $trockenem $unter Rühren $90 erhitzt. $Reaktions- $tropfenweise methylester und 4,2 g Natriumamid werden in 100 ml trockenem Xylol unter Rühren 2 Stde. Auf 90 C erhitzt.
Dem Reaktionsgemisch werden 12 g 1,1-hexamethylenhydrain Zugetraopft. Man erhitzt 1 Std. auf 120-130 C, wobei unter methanolentwicklung Reaktion eintritt.
Nach Abkühlen wird mit 50 ml Petroliither versetzt und mlt verdünnter Essigsäure angesäuert. Das kristallin ausfallende 4-(2-methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen semicarbazid wird durch Umfällen mit verdiinntem Ammoniask/Essigsäure gereinigt. Nach Umkristallisieren zus Metanol schmilzt die Verbindung bei 155-156 C.
Beispiel 7 4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-l, 1-hexamefflylen- semicarbazid
9,8 g 3-Methyl-benzolsulfonylisocyanat werden in 30 ml absolutem Äther gelöst und langeam unter Kühlung und Umschütteln zu einer Lösung von 5, 8 g N, N Hexamethylenhydrazin in etwa 30 ml absolutem Äther getropft. Man 10t nach Beendigung des Eintropfens noch etwas stehen, saugt dann das abgeschiedene
4- (3-Methylwbenzolsulf onyl)-1, 1-hexamethylen- semicarbazid ab und kristallisiert aus Methanol um ; Schmelzpunkt 141-142 C.
Beispiel 8 4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid
25, 6 g N-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff werden mit 11, 5 g N, N-Hexamethylenhydrazin vermischt und 20 min auf 130 C erhitzt. Das Reak tionsprodukt wird in der Wäreme in 1 % igem Ammoniak gel6st und über Kohle filtriert ; das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert. Man saugt das 4-(2-Methylbenzolsulfo0 nyl)-l, 1-hexamethylen-semicarbazïd ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Methanol um. SchmelzpunUkt 155-156 C.
Beispiel 9
4-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen semicarbazid
23, 5 g N- (2-Chlor-benzol-sulfonyl)-harnstoff werden in 250 ml Dioxan mit 22, 8 g N, N-Hexamethylenhydra- zin 1 Std. unter Rückfluss gekocht. Man destilliert das Dioxan im Vakuum ab, behandelt den Rückstand in der Wärme mit 1 % Ammoniak, filtriert tuber Kohle und sdu, ert das Filtrat mit Essigsäure an. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des 4-(2-Chlor-ben zolsulfonyl')-1, 1- hexamefhylen-5emicarbazids beträgt 164-166 C (unter Zersetzung).
Beispiel 10 4-(3-Chl'or-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid
10, 7 g 3-Chlorbenzolsulfonamid-natrium und 7, 9 g Hexamethylen-semicarbazid werden gut miteinander vermengt und 3 Std. auf 130 C erhitzt, wobei Ammoniak entweicht. Man löst den Rückstand in Wasser, fil- triert über Kohle und säuert das Filtrat an. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das 4- (3-Ch-lor-ben- zolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen-semicarbazid bei 155 C.
Beispiel 11
4-(3-Brom-benolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid
11 g N, N-Hexamethylenhydrazin-N'-carbonsäure- methylester werden mit 20 g 3-Brombenzolsulfonamid und 9, 5 g pulveristertem Kaliumcarbonat in 30 ml Triglycol unter Rühren und im Vakuum 1 Std'. auf 90 C und 7 Std. auf 110 C erhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird mit Salzsäure auf pH 4 angesäuert ; der Niederschlag wird abgesaugt und unter Rühren in 250 ml 10% ige Natriumbeicarbonatlösung eingetragen.
Man saugt ab und säurert das Filtrat an. Nach zweimaligem Umkristallisiern aus Sithylalkohol schmilzt das 4- (3-Brom-benzolsulfonyl)-l, 1-hexamethylen-semie ca, rbazid bei 159-161 C (unter Zersetzung).
Verfalwen for the production of Benzolsulfonylsemicarbaziden
It is known that certain benzenesulfonylurea derivatives have blood sugar-lowering properties and are suitable as antidiabetic agents which can be administered orally (cf., for example, Arzneimittelforschung, Volume 8, 1958, pages 444-454).
It has now been found that benzenesulfonylsemicarbazides of the formula
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wherein X denotes a halogen atom or an alkyl radical containing 1-6 carbon atoms in the ortho or meta position and -Z-Z'-denotes an alkylene chain containing 6-7 carbon atoms which can optionally be substituted by low molecular weight alkyl radicals, and salts thereof Have blood sugar lowering properties.
The present invention relates to a process for the preparation of such benzenesulfonylsemicarbazides, which is characterized in that a compound of the formula
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with a compound of the formula
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converts, in which A and B represent radicals which form the urea bridge by addition or condensation.
One can, for example, correspondingly substituted benzenesulfonyl isocyanates with N, N-alkylene hydrazines or correspondingly substituted ones in the reverse reaction
Bring benzenesulfonamides to reaction with N, N-alkylenimino-isocyanates. Instead of the benzenesulfonyl isocyanates and the N, N-alkylenimino-cyanates, it is generally also possible to use those compounds which form such isocyanates in the course of the reaction or react like such isocyanates.
Correspondingly substituted benzenesulfonyl carbamic acid esters or corresponding monothiocarbamic acid esters which contain a low molecular weight alkyl radical or aryl radical in the ester component can also be used
N, N-alkylene hydrazine or vice versa
N, N-alkylenehydrazino-N'-carbonic acid esters, which are in the
Ester component contain a low molecular weight alkyl radical or phenyl radical or bring corresponding hydra zinomonothiocarbonic acid esters with benzenesulfonamides to react. Carbamic acid hellogenides can also be used with success.
So you can get the desired process products from appropriately substituted benzenesulfonylcarboxylic acid halides and
N, N-Alkylerihydrazinen or vice versa obtained from N, N-Alky lenghydrozino-N'-kohlensäurehlageniden and corre sponding benzenesulfonamides.
Furthermore, the corresponding side of the urea molecule facing away from the sulfonyl group can also be converted into the desired process products by reaction with N, N-alkylene hydrazines, optionally in the form of their salts, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by low molecular weight alkyl radicals or aryl radicals. Instead of the benzenesulfonylureas mentioned, corresponding N benzenesulfonyl-N-acylureas or bis (benzenesulfonyl) ureas can also be used as starting materials for the reaction with suitable N, N-alkylene-hydrazines.
It is also possible to start from N1, N1-alkylene semicarbazides, which may optionally be substituted on the N4 nitrogen atom by a preferably low molecular weight aliphatic or aromatic acid radical, and to react these with appropriately substituted benzenesulfonamides.
The starting materials for the process according to the invention are o- and m-halobenzene or. o- and m-Alkylbenzenesulfonic acid derivatives, such as corresponding amides, carbomic acid esters, ureas and isocyanates, are suitable. For example: o, m-C:
chlorobenzenesulfonic acid amide, o, m-bromobenzenesulfonamide, o, m-fluorobenzenesulfonic acid amide, o, m-methyl-benzenesulfonic acid amide, o, m-ethylbenzenesulfonic acid amide, o, m- (n) -propyl-benzenesulfonic acid amide, o, m-isopropyl- bezenesulfonamide, o, m-halobenzenesulfonyl-carbomic acid ester, o, m-alkyl-benzenesulfonyl-carbamic acid ester, o, m-halobenzenesulfonyl-ureas, o, m-alkyl-benzenesulfonyl-ureas, o, m-halo- or alkyl. lbenzolsulany1-isocy. anate.
Various methods known from the literature are available for the production of these starting materials.
In the process according to the invention, hydrazines of the formula are used for reaction with the starting materials mentioned
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are considered, where Z Z 'is an alkylene chain containing 6 to 7 carbon atoms, which may optionally carry further low molecular weight alkyl radicals. The following are preferably used:
N, N-hexamethylene hydroazi,
N, N-heptamethlen-hydrain and
N, N-a-methyl-hexamethylene hydrazine.
The embodiments of the method according to the invention can be varied within wide limits with regard to the reaction conditions. For example, the reactions can be carried out using solvents at room temperature or at elevated temperature.
In order to obtain the pre-process materials in as pure a form as possible, it is necessary to separate the benzene sulfonamides used as starting materials or formed in the course of the reaction as completely as possible, which can advantageously be achieved by taking up the process products in highly dilute ammonia from undissolved constituents filtered off and the desired process products are recovered by acidification, preferably with the aid of organic acids such as dilute acetic acid.
The Benzolsu, lfonyl-semicarbazide obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are characterized in particular by a good blood-lowering effectiveness of a very long duration with low toxicity. After oral administration of 4- (3-methyl-benzenesulfonyl) -1,1-hexamethylene-semicarbazide to rabbits at a dose of 400 mg / kg, a deep and long-lasting lowering of blood sugar was determined, which after 6 hours was 50% 'after 24 hours'. 30% and even after 48 hours it was still 20%.
The maximum blood sugar lowering value measured for the known N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-bulharnstdff in rabbits at the same dose is around 40%. Even with a very low dose of 5 mg / kg, the new 4- (3-methylbenzenesulfonyl) -1,1-hexamethylene semicarbazide showed a blood sugar reduction of 32% in dogs after 24 hours. To be emphasized for the compounds presented according to the invention is the extraordinarily long duration of the blood sugar lowering brought about by them.
This long-term effect of the products of the process is of particular therapeutic interest, since it enables a long-lasting lowering of blood sugar by administering individual doses that are far apart.
The acute toxicity (LDSO) measured in mice after oral administration of 4- (3-methylbenzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene semicarbazide is more than 10 g / kg. For the known N- (4-methyl-benzenesulfonyl3-N'-n-butyl-urea the corresponding value is 2.5 g / kg. The products of the process should therefore preferably be used for the production of orally administrable preparations with hypoglycemic effects serve to treat diabetes mellitus, the sulfonyl semicarbazide both as such or in the form of their salts with bases or acids in the presence of substances
that lead to salt formation, are used! en can.
For salt formation z. B. are used: Alkaline agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates, bicarbonates and physiologically compatible organic bases; also acids such as hydrochloric acids, hydrobromic acid, sulfuric acid and amidosulfonic acid. The medical preparations that can be used are preferably tablets which, in addition to the products of the process, contain the customary auxiliaries and carriers, such as talc, starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate.
example 1
4- (2-chloro-bezenesulfonyl) -1,1-hexamethylene semicarbazide
5.0 g of methyl N- (2-chloro-benzenesulfonyl) carbamate are placed in a 100 ml Erlenmeyer flask in a bath preheated to 110 ° C. and mixed with 2.28 g (2.5 ml) of l-amino -hexamethyleneimine added, with vigorous stirring. After 15 min, the contents of the flask are cooled and the viscous substance is rubbed in crystalline form with a few ml of ethanol. After recrystallization from ethanol, 4- (2-chloro-benzalsulfonyl) -1, 1- hexamethylene semicarbazide is obtained in the form of white prisms with a melting point of 164-166 ° C. (with decomposition); From bed 2.8 g (40% of theory).
Example 2
4- (3-chloro-benzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene semicarbazide
In accordance with the procedure given in Example 1, 27 g of methyl N- (3-chloro-benzenesulphonyl) -carbamate and 12.5 g of 1-aminohexamethyleneimine are kept at a temperature between 110 and 115 ° C. for 20 minutes. With the same work-up and after recrystallization from ethanol, 10.0 g of 4- (3-chloro-benzenesulfonyl) -1, l-hexamethylene semicarbazide are obtained in the form of white prisms with a melting point of 155 ° C. (with decomposition).
4- (2-Bromo-benzenesulfonyl-1,1-hexamethylene semicarbazide
5.88 g (0.02 mol) of N- (2-bromo-benzenesulfonyl) -carbaminisäuremethylester are treated according to the instructions given in Example 1 with 2.28 g of 1-aminohexamethylene imine and 12 minutes at a temperature of 110 C held. Man e: after recrystallization of aws ithanol, 3.5 g (47%) 4- (2-bromo-benzenesulfonyl) -1,1-hexamethylene semicarbazide with a melting point of 174-176 ° C. (with decomposition) is obtained in the form of white, compact Prism.
Example 4
4- (3-Bromo-benzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene semicarbazide
5.88 g of methyl N-3-bromobenzenesulfonyl) carbomate are reacted with 2.28 g of 1-aminohexamethyleneimine in accordance with the procedure given in Example 1 and kept at a temperature of 130 ° C. for 20 minutes. 2.2 g of 4- (3-bromobenzene zolsulfonyl) -1, 1-hexamethylene semicarbazide are obtained in the form of white rhombic crystals. After recrystallization from ethanol or methanol / water, the melting point is 159-161 ° C. (with decomposition).
Example 5
4-93-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene semicarbazide
23 g of methyl N- (3-methylbenzenesulfonyl) carbamate are suspended in 100 ml of dry xylene and, after adding 4.2 g of sodium amide, heated to 90 for 2 hours while stirring. 12 g of 1,1-hexamethylene hydrazine are added dropwise to the action mixture and the mixture is heated to 120-130 ° C. for one hour. The methanol formed in the reaction is then distilled off. After cooling, the xylene is poured off and the greasy residue is acidified with glacial acetic acid. The semi-solid product is dissolved in 1% ammonia. After treatment with Koh. le the filtrate is acidified with glacial acetic acid.
The 4- (3-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene-semicarbazide obtained in crystalline form is recrystallized from methanol and melts at 141-142 C.
Example 6
4- (2-methyl-benzenesulfonyl) -l, l-hexamethylene semicarbazide
23 g of N- (2-methylbenzenesulfonyl) -1, $ dry $, heated $ 90 with stirring. Reaction dropwise methyl ester and 4.2 g sodium amide are heated to 90 ° C. for 2 hours with stirring in 100 ml dry xylene.
12 g of 1,1-hexamethylene hydrain are added to the reaction mixture. The mixture is heated to 120-130 ° C. for 1 hour, during which reaction occurs with evolution of methanol.
After cooling, 50 ml of petroleum ether are added and the mixture is acidified with dilute acetic acid. The crystalline precipitating 4- (2-methyl-benzenesulfonyl) -1,1-hexamethylene semicarbazide is purified by reprecipitation with dilute ammonia / acetic acid. After recrystallization from methanol, the compound melts at 155-156 C.
Example 7 4- (3-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1-hexamefflylene semicarbazide
9.8 g of 3-methylbenzenesulfonyl isocyanate are dissolved in 30 ml of absolute ether and added dropwise to a solution of 5.8 g of N, N hexamethylene hydrazine in about 30 ml of absolute ether while cooling and shaking. After the end of the dropping in, you stand for a while, then suck off the deposited
4- (3-methylbenzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene semicarbazide and recrystallizes from methanol; Melting point 141-142 C.
Example 8 4- (2-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene semicarbazide
25.6 g of N- (2-methylbenzenesulfonyl) -N'-acetylurea are mixed with 11.5 g of N, N-hexamethylene hydrazine and heated to 130 ° C. for 20 minutes. The reaction product is dissolved in 1% ammonia under heat and filtered through charcoal; the filtrate is acidified with glacial acetic acid. The 4- (2-methylbenzenesulfonyl) -l, 1-hexamethylene-semicarbazid is suctioned off, washed with water and recrystallized from methanol. Melting point 155-156 C.
Example 9
4- (2-chloro-benzenesulfonyl) -1,1-hexamethylene semicarbazide
23.5 g of N- (2-chloro-benzene-sulfonyl) -urea are refluxed in 250 ml of dioxane with 22.8 g of N, N-hexamethylene hydrazine for 1 hour. The dioxane is distilled off in vacuo, the residue is treated in the warm with 1% ammonia, filtered through charcoal and then the filtrate is treated with acetic acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from alcohol. The melting point of 4- (2-chloro-benzene-sulfonyl ') -1, 1- hexamefhylen-5emicarbazids is 164-166 ° C. (with decomposition).
Example 10 4- (3-chloro-benzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene semicarbazide
10.7 g of 3-chlorobenzenesulfonamide sodium and 7.9 g of hexamethylene semicarbazide are mixed well and heated to 130 ° C. for 3 hours, with ammonia escaping. The residue is dissolved in water, filtered through charcoal and the filtrate is acidified. After recrystallization from alcohol, the 4- (3-chloro-benzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene-semicarbazide melts at 155 C.
Example 11
4- (3-Bromo-benzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene semicarbazide
11 g of N, N-hexamethylene hydrazine-N'-carboxylic acid methyl ester are mixed with 20 g of 3-bromobenzenesulphonamide and 9.5 g of powdered potassium carbonate in 30 ml of triglycol with stirring and in vacuo for 1 hour. heated to 90 ° C and 7 hours at 110 ° C. After adding 100 ml of water, the mixture is acidified to pH 4 with hydrochloric acid; the precipitate is filtered off with suction and introduced into 250 ml of 10% sodium bicarbonate solution while stirring.
It is suctioned off and the filtrate is acidified. After recrystallising twice from sithyl alcohol, 4- (3-bromo-benzenesulphonyl) -l, 1-hexamethylene-semie ca, rbazid melts at 159-161 ° C. (with decomposition).