CH421950A

CH421950A - Procédé de préparation de 2a-cyano-3-oxo-stéroïdes

Info

Publication number: CH421950A
Application number: CH757861A
Authority: CH
Inventors: Otto Clinton Raymont; John Manson Andrew
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1958-07-23
Filing date: 1961-06-28
Publication date: 1966-10-15

Description


  Procédé de     préparation    de     2a-cyana-3-oxo-stéroïdes       La présente     invention    se rapporte à la préparation       2-cyano-stéroïdes.    On a découvert qu'une nouvelle  classe de composés, les     2-cyano-4,4-dialcoyl-3-oxo-45-          stéroïdes    comportant de 17 à 23 atomes de carbone  dans la partie stéroïde en dehors des radicaux ester,  ont des propriétés d'inhibition     adrénale.     



  La nature exacte de la moitié stéroïde de la molé  cule n'est pas critique et elle peut provenir de n'im  porte quel stéroïde du type     général,    connu pour avoir  des propriétés hormonales ou d'autres propriétés phar  macologiques ou     endocrinologiques.    Ces moitiés sté  roïdes contiennent de 17 à environ 23 atomes de car  bone, sans compter la teneur en carbone provenant du  groupe     hydroxy    estérifié. Les     hydroxy-stéroïdes    estéri  fiés entrent également dans le cadre de     l'invention,     mais la teneur en carbone que fournit la moitié acide  de l'ester n'est pas considérée     comme    faisant partie  de la teneur essentielle en carbone du stéroïde.  



  La moitié stéroïde peut représenter n'importe quel  membre du groupe que forment     l'estrane,        l'andro-          stane,        l'étiocholane,    le     pregnane    ou     l'allo-pregnane.     Ces composés peuvent porter une ou plusieurs dou  bles     liaisons    et également un ou plusieurs     substi-          tuants,    par exemple des radicaux     hydrocarbone    ou  des groupes     fonctionnels    habituellement présents dans  des composés stéroïdes.

   A titre représentatif des sté  roïdes, qui peuvent participer à la formation des com  posés conformes à     l'invention,    on cite ceux qui por  tent en position 17 un radical     hydroxy,        acyloxy,        oxo     ou à la fois un radical     hydroxy    et un radical alcoyle  inférieur, qui caractérisent les stéroïdes androgènes et       anaboliques    ou des radicaux     alkényl    inférieurs,     alky-          nyl        inférieurs,        acétyl,        hydroxy        acétyl,

          2,3-dihydroxy-          éthyl,    1-     hydroxyéthyl,    etc., qui caractérisent les sté  roïdes de gestation et     adrénaux-corticaux.        J.,a    moitié    stéroïde peut également porter un ou plusieurs     subs-          tituants    dans les autres positions du noyau, par exem  ple des radicaux     hydroxy,        acyloxy    ou     oxo    dans les  positions 6, 7, 11, 12, 14 ou 16 ; des atomes d'halo  gène, de préférence de fluor, de chlore ou de brome,  par exemple en position 6, 7, 9, 12, 16, 17 ou 21 ;

    enfin, des groupes alcoyle inférieurs, par exemple en  position 5, 6, 7, 11 ou 16. Habituellement, la partie  stéroïde possède des groupes     méthyl    angulaires en       Clo    et C13, bien que les     norstéroïdes    18 et 19 et les 18,       19-bisnorstéroïdes    qui sont privés de l'un ou des deux  groupes     méthyl    en     C13    et     Clo,    respectivement, entrent  également dans le cadre de l'invention.  



  Les moitiés stéroïdes normales,     19-norstéroïdes    et       18,19-bis-norstéroïdes    des composés conformes à  l'invention contiennent 19, 18 ou 17 atomes de car  bone qui peuvent être augmentées par des atomes de  carbone provenant d'un ou plusieurs substituants du  noyau jusqu'à un total de 23 atomes de carbone, en  dehors des radicaux ester.  



  Quand des radicaux     acyloxy    sont présents dans  la moitié stéroïde, ces radicaux     acyl    dérivent de pré  férence d'acides carboxyliques contenant 1 à environ  10 atomes de carbone et ayant un poids moléculaire  inférieur à environ 200.

   On cite comme radicaux     acyl     représentatifs qui peuvent être présents : les radicaux       alkanoyl    inférieurs, par exemple     formyl,        acétyl,        pro-          pionyl,        butyryl,        isobutyryl,        caproyl,        heptanoyl,        octa-          noyl,        triméthylacétyl,    etc. ;

  des radicaux     carboxy        al-          kanoyl    inférieurs, par exemple     succinyl        ((1-carboxy-          propionyl)    ; des radicaux     cycloalkyl-alkanoyl    infé  rieurs, par exemple     (3-cyclopentylpropionyl,        P-cyclo-          hexylpropionyl,    etc. ;

   des radicaux     aryl        monocarbocy-          cliques,    par exemple     benzoyl,        p-toluyl,        p-nitro-          benzoyl,        3,4,5-triméthoxybenzoyl,    etc. ;

   des radicaux           arylalkanoyl    inférieurs ou     alkénoyl    inférieurs     mono-          carbocycliques    tels que     phénylacétyl,        (3-phénylpropio-          nyl,        cinnamoyl,        etc.,    et des radicaux     aryloxy-alkanoyl     inférieurs     monocarbocycliques,    par exemple     para-          chlorophénoxyacétyl,    etc.  



  Le procédé de préparation des     2 -cyano-3-oxo-          stéroïdes    conformes à l'invention consiste à scinder  un     stérôïdo        [2,3-d]-isoxazol    par une base     forte    selon       l'équation:    -  
EMI0002.0020     
    Dans les -formules ci-dessus, Q représente le reste  de la moitié stéroïde.

   Quand il s'agit des stéroïdes de  la série de     l'androstane    ou des     A4-    ou     A5-stéroïdes,    le  groupe     2-cyano    a la configuration a ; au cas des sté  roïdes de la série de     l'étiocholane,        il    a la configura  tion     (3.     



  Pour effectuer .la conversion de     l'isoxazol    au       cyanocétone,        n'importe    quelle base forte peut être  utilisée. On préfère les     alcoxydes    des métaux     alkali     et un     milieu        anhydrique.     



  Les stéroïde     [2,3-d]-isoxazols    sont préparés par  réaction d'un 2 - (1-     hydroxyméthylidène)    - 3 -     oxo    -     sté        -          roïde    sur     l'hydroxylamine    ou un sel acide de celle-ci  selon l'équation  
EMI0002.0042     
    Dans les formules ci-dessus, Q représente le reste  de la moitié stéroïde décrite ci-dessus.  



  La condensation de     l'hydroxylanïïne    .avec le     2-hy-          droxy-        alcoylidèrie-    3 -     oxo    -stéroïde est effectuée en       chauffant    le stéroïde avec au moins .un équivalent  moléculaire     d'hydroxylamine    ou d'un sel acide de  celle-ci dans un solvant     inerte    à une température com  prise entre environ 500 et 1500.

   Le solvant inerte est  de préférence un     alkanol        inférieur    tel que le méthanol  ou     l'éthanol,    un acide     alkanoïque    inférieur, par exem  ple l'acide acétique ou l'acide     propionique,-    ou un mé  lange d'un alcool et d'un acide. On catalyse la réaction  en ajoutant un acide faible ou modéré comme l'acide  acétique, car si on ajoute un acide fort cela peut pro  duire une     déshydratation    d'un groupe     hydroxy    en  position 17 et des modifications profondes du noyau  stéroïde.  



  Quand on     utilise    un sel d'addition     d'hydroxyl-          amine    avec un acide, tel que le     ,chlorhydrate,    on  ajoute une     quantité        approximativement    équivalente  d'un sel d'une base forte et d'un acide faible, par  exemple de l'acétate de sodium pour transformer  l'acide fort d'un sel d'addition en un acide faible et  éviter ainsi la déshydratation et le regroupement. On    peut également protéger les groupes     hydroxy    -en posi  tion 17 par     estérification    avant la formation de       l'isoxazol.     



  Les composés décrits ci-dessus peuvent être modi  fiés selon plusieurs méthodes avant la réaction con  formément à l'invention. Par exemple, un     stéroïdo-          [2,3-d]-isoxazol    portant un groupe     hydroxy    dans la  position 17 du noyau peut être oxydé pour obtenir le  composé     17-oxo    -correspondant. Dans un autre     cas,     on peut oxyder un     stéroïdo-[2,3-d]-isoxazol    ayant un  radical     1-hydroxyéthyle    en 17 pour préparer le com  posé     17-acétyle    correspondant.  



  On peut préparer les     2-hydroxyalcoylidène-3-oxo-          stéroïdes    intermédiaires en condensant un     3-oxo-sté-          roïde,    un     3-oxo-A4-stéroïde    ou un     3-oxo-A4,6-stéroïde     avec un alcoyle     alkanoate    inférieur     RCOOR"',    où R  est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle     inférieur    et  R"' également un groupe alcoyle inférieur, en pré  sence d'une base forte et dans des conditions anhy  dres.

   La base forte est. de préférence un     alkoxy    de ou  amide     inférieur    d'un métal     alcalin    (voir brevet des  Etats-Unis d'Amérique No 2281622) ou encore un  hydrure. Un groupe acyle se     fixe    alors en .position 2  avec     élimination    d'une molécule d'un alcool  
EMI0002.0089     
      Un groupe des composés particulièrement préfé  rés qui peuvent être obtenus à partir des matières de  départ disponibles ont la formule suivante  
EMI0003.0001     
    où R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle infé  rieur,     alkényl    inférieur,     alkynyl    inférieur,     acétyl,

          hy-          droxyacétyl,        1,2-dihydroxyéthyl    ou     1-hydroxyéthyl    ;  X est choisi dans le groupe que forment H2,     (H)     (OH) et O ; Y et Y' représentant de l'hydrogène ou  un radical     méthyl    ;

   Z de l'hydrogène ou un radical       hydroxy,    ce Z étant limité au radical     hydroxy    quand  R' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle  inférieur,     alkényl    inférieur ou     alkynyl    inférieur, et, si  l'on désire R' et Z à la fois, forment un groupe     oxo.     Un groupe particulièrement préféré est représenté  par les     composés    comportant un substituant alcoyle,  par exemple méthyle, dans les positions 2 et 4, et  une double liaison dans la position 5(6).  



  Des autres composés conformes à l'invention sont  les esters d'acides carboxyliques des     2-cyano-3-oxo-          stéroïdes    comportant des groupes     hydroxy        libres.    Les  esters dérivés d'acides     carboxyliques    contenant 1 à  10 atomes de     carbone    sont employés d'habitude pour  la préparation des dérivés stéroïdes.     Ils    sont préparés  par des méthodes conventionnelles, par exemple par  traitement de l'alcool stéroïde par l'halogénure ou  l'anhydride de l'acide correspondant.

   D'autres com  posés conformes à l'invention sont les esters     énoliques     du groupe     3-oxo    ayant la formule  
EMI0003.0026     
    où Ac est un radical acyle. On peut préparer les esters       énoliques    en chauffant le composé     2-cyano-3-oxo     avec l'anhydride correspondant en présence de     pyri-          dine.    D'autres exemples de composés conformes à       l'invention    sont les sels des composés ci-dessus, dans       lesquels    R représente un radical alcoyle inférieur,       alcoényle    inférieur ou     alcoynyle    inférieur,

   contenant  1 à environ 4 atomes de carbone, comme par exemple  les groupes méthyle, éthyle, propyle,     isopropyle,    bu  tyle,     isobutyle,        tert.    butyle, vinyle,     1-propényle,        2-          propényle,        éthynyle,        propargyle,    etc.  



  Les     2-cyano-3-oxo-stéroïdes    sont des substances  acides; elles portent un atome d'hydrogène actif à la  position 2 et forment ainsi des sels avec des bases         fortes    comme les     hydroxydes    ou     alcoxydes    des métaux  alcalins. En scindant     l'isoxazol,    un sel du     2-cyano-3-          oxo-stéroïde-se    produit d'abord qui est transformé en       2-cyano-3-oxo-stéroïde    par     acidification.     



  Le     procédé    conforme à l'invention permet     d'ob-          tenir    des     produits    qu'on peut disperser en suspension  aqueuse ou dissoudre dans les émulsions appropriées  d'huile ou d'huile et eau pour leur     utilisation,    ou  encore incorporer à des comprimés.  



  La mise en     oeuvre    du     procédé    de l'invention sera  mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs  suivants  <I>Exemple 1:</I>  <I>(a)</I>     17[3-hydroxy-4,4,17a-triméthyl-5-androsténo          [2,3-d)-isoxazol     On place dans un ballon de 500 ce à trois tubu  lures comportant un agitateur étanche du type     Hersh-          berg,    un condenseur à reflux et un bouchon, une solu  tion de 4,5 g de     2-hydroxyméthylène-4,4-17a-triméthyl-          5-androstène-17(3-ol-3-one    dans 300     om3    d'éthanol à  95 0/0.

   On met l'agitateur en route et on ajoute une  suspension de 1,03 g d'acétate de sodium fondu et  0,91 g de chlorhydrate     d'hydroxylamine    .dans 150 ce  d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange au  reflux modéré sur un bain-marie pendant 1 1/2 h.  15     minutes    après le début de la réaction, le mélange  donne une réaction négative au chlorure ferrique.

   On  chasse la plus grande     partie    de l'éthanol et de l'acide  acétique par distillation sous vide, on ajoute au pro  duit concentré 300 ce d'eau et 300 ce d'éther et  on secoue le     mélange.    On sépare les couches, on ex  trait la couche aqueuse avec de l'éther frais et on lave  à l'eau les extraits éthérés combinés, puis on sèche  les extraits combinés sur du     sulfate    de sodium anhy  dre, on filtre et on évapore sous vide jusqu'à siccité.

    Le produit brut est     chromatographié    sur gel de     silice     dans le benzène, on élue avec du benzène contenant  5     %        d'éther.        Après        recristallisation        dans        l'éthanol        on     obtient le     17(3-hydroxy-4,4,17a-triméthyl-5-androsténo-          [2,3-d]-isoxazol,    point de fusion     177,6-180,80    (torr.),       [ ]D    = -66,9   0,1)

   (à 1      /o    dans     l'éthanol    à 95     @/o)    ;       maximum    dans l'ultraviolet à 229     m#t        (E    = 6,200).

    Analyse: Calculé pour     C23H33N02     C 77,70 H 9,36<B>0</B> 9,00  Trouvé : C 77,71 H 9,l7<B>0</B> 9,30       (b)        2a-cyano-4,4,17a-triméthyl-5-androstène-17(3-          ol-3-one     On place     dans    un flacon     Erlenmeyer    de 250 ce  équipé d'un tube contenant du chlorure de calcium et  d'un agitateur magnétique une solution de 11,7 g  (0,0330 mole) de     17p-hydroxy-4,4,17-triméthyl-5-an-          drosténo-[2,3-d]-isoxazol        dans    50 ce de     tétrahydro-          furane.    On met l'agitateur en marche et on ajoute  3,6 g (0,0667 mole)

   de     méthoxyde    de sodium. Après  quelques minutes, le sel de sodium du produit com  mence à se précipiter de la solution claire. On ajoute  20 ce de     tétrahydrofurane    et agite le mélange pen-           dant    une heure. On ajoute 200     cmg    d'éther et extrait       avec    250     cm3    et 100     cm3    d'eau. Les couches aqueu  ses sont     acidifiées        avec    de l'acide chlorhydrique à la  température ambiante.

   Après     filtration    on sèche le  produit     solide    à 600 et on obtient 11,5 g de     2a-cyano-          4,4,17a-trirnéthyl-5-androstène-17a-ol-3-one,        p.f.    225  2300 (non     corr.).    Ce composé était     purifié    en dissol  vant 187 g dans 1     litre    de     tétrahydrofurane    chaud,  filtration de la solution, et addition d'un litre d'acé  tate     d'éthyl        chaud    au filtrat.

   Puis on évapore la solu  tion jusqu'à un volume de 1200     cm3    et on le laisse  reposer dans un appareil frigorifique pendant 17 heu  res. Le -produit séparé est isolé .par     filtration.    On con  centre le liquide-mère jusqu'à un volume de 400     cm3     et on obtient une deuxième partie. Le rendement était       119        g,        p.f.        222,8-228,20        (corr.)    ;     [ ]=-34,9o        (à        1%     D  dans le chloroforme), maximum dans l'ultraviolet  238     ml.        (E    = 7,300).

    



  Le     2-cyano-4,4,17a-triméthyl-5-androstène-17a-ol-          3-one    administré aux animaux normaux ne produit  pas d'effets prononcés, -tandis qu'il est très     actif    à  renverser les effets d'une     hyperfonction        .adrénalo-corti-          cale    causée par     l'ACTH.    On a constaté que ce com  posé contrarie la synthèse du     corticostérone    et par  conséquence exerce un effet avantageux sur des con  ditions pathologiques causées par une trop grande acti  vité des glandes     adrénales.    De plus, on a trouvé qu'une  seule dose de 2,5-10 mg/kg de     2-cyano-4,4,

  17a-trimé-          thyl-5-androstène-.17a-ol-3-one        diminue    la tension (20  28 mm Hg) de rats ayant une hypertension rénale.  Une injection sous-cutanée du composé     (5mg/kg/jour)     pendant 4 jours 1 aboutit à une action hypotensive  permanente (10-40 mm Hg): La toxicité de     2a-cyano-          4,4,17a-triméthyl-5-androstène-17p-ol-3-one    est très  basse. La     LD50    ne .pouvait pas être déterminée parce  que 8000     mg/kg    étaient tolérables.

   Des     expériments     avec des     ,singes    pendant 5 jours (100     mg/kg)    n'ont  pas montré d'effets contraires.  



       Exemple   <I>2:</I>       2-cyano-3-(a-cyclohexylpropionoxy)-4,4,17 -          triméthyl-2,5-androstadiène-17a-ol    (ester       énolique        a-cyclohexylpropionique    du     2a.-cyano-          4,4,17a-triméthyl-5-androstène-17a-ol-3-one)     Un mélange de 8,6g (0,0242 mole) de     2a-cyano-          4,4,17a-triméthyl-5-androstène-17a-ol-3-one,    21,4g  (0,0726 mole) de l'anhydride     a-cyclohexylpropionique     et 50     cm3    de     pyridine    est     chauffé    au- reflux pendant  3 heures.

   On verse le mélange dans un mélange d'eau  et de glace et on laisse reposer pendant 17 heures. On  extrait avec de l'éther, lave les extraits avec de la solu  tion de soude à 5 0/0, sèche sur du     sulfate    de sodium       anhydrique    et concentre sous vide. On soumet le  résidu à la chromatographie en solution de     pentane     dans une     colonne    d'oxyde d'aluminium neutre. On       élutionne    la     colonne    avec du     pentane    qui contient des  quantités croissantes d'éther et puis avec de l'éther  pur.

   Le produit     cristallin    après     recristallisation    dans  un mélange     pentane-éther    donne 4,2 g de 2 -cyano-    3 - (a -     cyclohexylpropionoxy)        -4,4,17a-triméthyl-2,5-an-          drostadiène-17a-ol,        p.f.        106,2-109,40        (corr.),        [(x]25        =          -49,80        (à        1%        dans        le        chloroforme),

          maximum        dans     l'ultraviolet à 2,88 ; 3,43 ; 4,50 ,<B><I>5,65; 6,01</I></B> et 6,89     m#t     (ce qui indique la présence d'un groupe     hydroxy    et  l'absence d'un groupe carbonyle).  



  On a constaté que l'activité pharmacologique du  2a -     cyano    - 3 - (a -     cyclohexylpropionoxy)-4,4,17a-trimé-          thyl-2,5-androstadiène-17(3-o1    est analogue à celle  du     2a-cyano-4,4,17a-triméthyl-5-androstène-17a-ol-3-          one.     



  <I>Exemple 3:</I>  <I>(a)</I>     17a-hydroxy-4,4-diméthyl-5-androsténo-(2,3-d]-          isoxazol    était préparé à partir     -d'hydroxylamine    et de  2 -     hydroxyméthylène    - 4,4 -     diméthyl        -4-androstène-17    a  ol-3-one     (p.f.        148-15411,    préparé à son tour â partir de  4,4 -     diméthyl    - 4 -     androstène        -17a-ol-3-one,

      et de     for-          miate    d'éthyle en présence de     méthoxyde    de sodium  dans de la     pyridine)    ; après recristallisation dans un  mélange d'éther et de     pentane        @le    point de fusion était       192,6-195,4        (corr),        [ ID        =        -39,6o        (à    1     %        dans        du     chloroforme).  



       (b)        2a-cyano-4,4-diméthyl-5-androstène-17a-ol-          3-one     On prépare ce composé en scindant du     17a-hy-          droxy-4,4-diméthyl-5-androsténo-[2,3-d]-isoxazol    par  moyen d'une base.<B>PI</B>     215,0-218,2o        (corr.,    après     re-          cristallisation    dans l'alcool     isopropylique),        [#]D    =       -23,51)

          (à        1%        dans        de        la        pyridine).     



  On a trouvé que le     2a-cyano-4,4-diméthyl-5-andro-          stène-17a-ol-3-one    a des propriétés pharmacologiques       similaires    à celles du     2a-cyano-4,4,17a-triméthyl-5-an-          drostène-17a-ol-3-one.     



  <I>Exemple 4:</I>  <I>(a)</I>     17a-(a-cyclohexylpropionoxy)-4,4,17a-tri-          méthyl-5-androsténo-[2,3-:d]-isoxazol     On chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange  de     17a-hydroxy-4,4,17a-triméthyl-5-androsténo-[2,3-          d]-isoxazol    avec un excès d'anhydride     a-cyclohexyl-          propionique    .dans de la     pyridine.    Le produit ainsi  obtenu avait un point de fusion de     121-1240    (non  corn).  



       (b)        2a-cyano-4,4,17a-triméthyl-17(3-((3-cyclo-          hexylpropionoxy)-5-androstène-3-one     Préparé à     partir    du composé indiqué sous 4 (a),  le produit avait, après     recristallisation    dans de l'acé  tone, un point de fusion de 168-171 (non corn).

    <I>Exemple 5:</I>  (a) Le     17a   <I>-</I>     hydroxy   <I>- 4,4 -</I>     diméthyl        -17a-éthynyl-5-          androsténo-[2,3-d]-isoxazol    était préparé à partir     d'hy=          droxylamine    et de     2-hydroxyméthylène-4,4-diméthyl-          17a-éthynyl-4-        androstène-17a-ol-3-one.    Point de fu-           sion    :

   211-2210 (non     corr.,    après     recristallisation    dans  le méthanol),     maximum    dans l'ultraviolet à 229     m#t          (E    = 5,840).  



       (b)    Le     2a-cyano-17a-éthynyl-4,4-diméthyl-5-an-          drostène-17S-ol-3-one    était préparé à partir de     17[i-          hydroxy    - 4,4     -diméthyl        -17a-éthynyl-5-androsténo-[2,3-          d]-isoxazol    par moyen d'une base.  



  <I>Exemple 6:</I>       2a-cyano-4,4-diméthyl-5-pregnène-3,20-dione     Préparé à partir du     20-oxo-4,4-diméthyl-5-pre-          gnéno        [2,3-d]-isoxazol.

Claims

REVENDICATIONS I. Procédé de préparation d'un 2a-cyano-4,4-di- alcoyl-3-oxo-A6-stéroïde, caractérisé en ce qu'on traite un stéroïdo [2,3-d]-isoxazol correspondant qui ren- ferme de 17 à 23 atomes de carbone dans la partie stéroïde en dehors des radicaux esters par une base forte. II. Utilisation d'un sel basique obtenu par le procédé de la revendication I pour obtenir le produit libre, caractérisée en ce qu'on acidifie le sel. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé selon la revendication I .pour préparer le 2a-cyano-4,4,17a-triméthyl-5-androstène-17[3-ol-3- one, caractérisé en ce qu'on traite le 17p-hydroxy-4,4, 17a-triméthyl-5-androsténo-[2,3-d]-isoxazol par une base forte. 2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on chauffe le produit ainsi obtenu avec un an hydride d'acide pour former l'ester 3-énolique.