Verfahren zur Herstellung neuer basischer Ester der M,, a-Diphenyl-a-propinyloxy-essigsäure und ihrer Salze
Vorliegende Erfindung befasst sich mit einem Verfahren zur Herstellung neuer, noch nicht beschriebener basischer Ester der a, a-Diphenyl-a-propiny- loxy-essigsäure und ihrer Salze der allgemeinen Formel
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wobei R H, ein niederes Alkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, z. B.
Phenyl, X Al- kylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidylrest und R und Ra je einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen bedeuten, wobei die Dialkylaminogruppe
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auch zu einem Piperidin-, Morpholin-oder Pyrrolidinring ringgeschlossen sein kann. Die Heteroalicyclen können substituiert sein, wie z. B. 2-Methyl-piperidin und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin.
Es wurde gefunden, dass die genannten Verbindungen nach an sich bekannten Herstellungsmethoden zugänglich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzilsäure bzw. ein funktionelles Derivat dieser Säure in beliebiger Reihenfolge an der Hydroxylgruppe mit Alkinolen der Konstitution :
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oder deren funktionellen Derivaten veräthert und an der Carboxylgruppe mit basischen Alkoholen der Konstitution :
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oder deren funktionellen Derivaten verestert.
So können oc, a-Diphenyl-a-propinyloxy-essigsäu- ren oder ihre funktionellen Derivate, wie Ester, Säurechloride, mit geeigneten N-disubstituierten Alkanolaminen oder ihren funktionellen Derivaten, wie Halogeniden, in welchen R, und R2 die obgenannte Bedeutung besitzen, umgesetzt werden. Als N-disubstituierte Alkanolamine kommen in Frage Dialkylamino- äthanole, z. B.-Dimethylaminoäthanol, p-Diäthyl- aminoäthanol, Dialkylaminopropanole, wie z. B. 8-Di- methylaminoisopropanol,-Dimethylaminopropanol, -Dimethylamino-, B-methylpropanol,-Diäthylamino- propanol u. a.
Bei diesen Alkanolaminen kann die Dialkylaminogruppe auch ringgeschlossen sein zu einem Piperidin-, Morpholin-oder Pyrrolidinring, wie z. B. p-Piperidinoäthanol oder dergleichen. Schliesslich kommen auch N-substituierte Hydroxypiperidine, wie z. B. I-Methyl-4-hydroxypiperidin, in Frage. Funktionelle Derivate von Dialkylaminoalkanolen sind z. B.
-Dimethylaminoäthylchlorid u. a.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird voiteilhaft durch Verätherung der Hydroxylgruppe von basischen a, a-Diphenyl-a-hydroxy-essigsäureestern oder ihrer funktionellen Derivate, wie z. B. der entsprechenden Halogenverbindungen, mit geeigneten Alkinolen, wie z. B. Propargylalkoholen, in welchen R die obgenannte Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Verfahrensmethoden ausgeführt.
Besonders vorteilhaft ist die Verätherung der entsprechenden a, a-Diphenyl-a-ha- logen-essigsäureester, in welchem X, Ri und R,. die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Alkinolen, in welchen R die obgenannte Bedeutung besitzt, in Ge genwart von Alkalien, wie Erdalkalicarbonaten oder Allçalicarbonaten. Zweckmässig und vorteilhaft erfolgt die Verätherung der basischen Ester oder auch der chlorwasserstoffsauren basischen Ester der a, os- Diphenyl-a-chlor-essigsäure direkt durch Erwärmen mit Alkinolen, in denen R die genannte Bedeutung besitzt.
Man kann die Alkinole entweder in moleku- laren Mengen oder auch im Uberschuss verwenden.
Arbeitet man mit molekularen Mengen, so ist die Verwendung eines indifferenten Verdünnungsmittels, wie z. B. von wasserfreiem Benzol, Toluol oder ähnlichen Lösungsmitteln zweckmässig.
Als Alkinole eignen sich vorzüglich Propargylalkohole und ihre Derivate, wie z. B. Methylpropargylalkohol (= Butin-1-01-3), Äthylpropargylalkohol, Phenylpropargylalkohol (= Phenyl-äthinylcarbinol) und ähnliche.
Es wurde nun gefunden, dass die neue, bislang noch nicht hergestellte Körperklasse der noch niemals auch bei anderen Körperklassen hergestellten basischen Propinyläthercarbonsäureester vorzügliche phar- makodynamische Eigenschaften besitzen. Einige Vertreter der neuen, erfindungsgemässen Körperklasse zeichnen sich durch hohe analgetische Eigenschaften aus.
Es sind zwar schon Benzilsäurederivate mit analgetischer Wirkung beschrieben worden, so z. B. in dem DBP 894 846, jedoch ist die Verwandtschaft zu der vorliegenden, erfindungsgemäss herstellten Körperklas- se nur ganz gering, da die bekannten Benzilsäure Äther und ihre Derivate stets gesättigte Gruppen aufweisen, während die erfindungsgemäss hergestellte Körperlasse sich durch Gruppen mit dreifach ungesättig- ten Bindungen auszeichnet. Die bisher bekannten Benzilsäurederivate übertreffen in Tierversuchen niemals die analgetische Wirksamkeit des Morphiums. Es sind zwar eine Anzahl neuer synthetischer Analgetika beschrieben worden, welche die Wirkung von Morphium im Tierversuch übertreffen ; jedoch besitzen alle diese Körper charakteristische Strukturelemente, wie z.
B. ein zentrales quaternäres Kohlenstoffatom, welches stets für die Analgesie verantwortlich ist. Um so über- raschender ist es, dass die neue erfindungsgemäss hergestellte Körperklasse ein solches zentrales Kohlenstoffatom nicht besitzt und auch keinerlei weiteren Strukturelemente, welche direkt oder indirekt von Morphium abgeleitet werden können.
Es war auch nicht bekannt, dass der Eintritt einer Gruppierung mit Dreifachbindung die analgetische Wirksamkeit zu steigern vermag.
Vertreter der erfindungsgemäss hergestellte Körperklasse bewirken auch keinerlei Atemlähmung in Tierversuchen, keinerlei Verstopfungserscheinun- gen im Darm, wie sie den bekannten zentralanalgetisch wirksamen Substanzen eigen ist.
Die in der Abbildung dargestellten Messkurven zeigen die hervorragende Wirksamkeit einer aus der erfindungsgemäss hergestellten Körperklasse herausge- griffenen Verbindung. Die Bestimmung der schmerzstillenden Wirkung wurde im Heissplattentest an weissen Mäusen durchgeführt. Als Dosis wurden 10 mg/kg verabreicht.
Aus den Kurven ist ersichtlich, dass die schmerzstillende Wirkung der neuen, gemäss der Erfindung hergestellten Körper nicht allein stark ist, sondern auch lange anhält. Während z. B. die Kurve bei Morphium eine Spitze erreicht und alsdann innerhalb weniger Minuten abfällt, hält sich die Wirkung bei der erfindungsgemäss hergestellten Substanz länger auf dem höchsten Stadium. Die neuen, bislang noch nicht beschriebenen, nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen sollen als Heilmittel bzw. Zwischenstufe für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
Nachfolgende Beispiele geben einige vorteilhafte Verfahren für die Herstellung an : Beispiel I a, a-Diphenyl-a-chlor-essigsäureS-dimethylamino- äthyl)-ester-hydrochlorid wurde nach J. Klosa, Archiv der Pharmazie 288 (1955), 60. Band, S. 44 und 45 wie folgt in zwei Stufen erhalten :
Zunächst wurde durch Umsetzung von Benzilsäure mit Thionylchlorid in trockenem Tetrachlorkohlenstoff a, a-Diphenyl-a-chloressigsäure hergestellt. Die letztere Verbindung wurde mit p-Dimethylaminoäthyl- chlorid in absolutem Isopropanol verestert, wobei sich die obige Verbindung bildete.
18 g des so hergestellten a, a-Diphenyl-a-chlor essigsäure- (-dimethylaminoäthyl)-ester-hidrochlorids werden mit 14 cm3 Propargylalkohol 4 bis 6 Stunden lang auf 100 C erhitzt. Es löst sich alles auf. Man lässt erkalten, fügt 50 cm3 wasserfreien Ather hinzu, so dass sich ein 61 abscheidet, welches etwas dunkel gefärbt ist und alsbald kristallin erstarrt.
Hierauf wird filtriert, der Filterrückstand mit Ather gewaschen, und sodann werden die Kristalle in 20 cml heissem Isopropanol oder Methanol gelöst, mit Tierkohle etwa 15 Minuten lang gekocht, so dass alles entfärbt wird ; man filtriert heiss und versetzt das FiItrat mit ca. 20 bis 30 cm3 absolutem Ather. a, a-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure- (ss-dimethyI- aminoäthyl)-ester-hydrochlorid kristallisiert in schönen glitzernden Kristallen aus. Smp. : 160 bis 162 C, Aus beute ca. 15 g. Freie Base durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser, Zusatz von Alkali, wobei ein 61 ausfällt. Die freie Base ist ein öl, welches stabile quater näre Salze mit Alkylhalogeniden ergibt.
In der Abbildung ist das Ergebnis des mit dieser Verbindung durchgeführten Heissplattentestes an weissen Mäusen dargestellt, welcher zur Ermittlung der Analgesie diente.
Beispiel 2
60 g a, a-Diphenyl-a-chlor-essigsäure-(p-dimethyl- aminoäthyl)-ester-hydrochlorid werden mit 50 cm3 Phenylprogargylalkohol (= Phenyläthinylcarbinol) u.
50 cm3 wasserfreiem Toluol 6 Stunden lang unter Riiclcfluss erhitzt. Nach Erkalten erstarrt der Kolbeninhalt. Man setzt noch 100 cms Äther hinzu, verreibt bzw. verrührt den Kolbeninhalt und saugt ab. Rohausbeute ca. 65 g. Diese Kristalle werden in Isopropanol oder Methanol heiss gelöst, filtriert, eventuell unter Zusatz von etwas Entfärbungskohle, und das Filtrat wird mit Ather versetzt. a, a-Diphenyl-a-phenylpropar- goxy-essigsäure- (p-dimethylaminoäthyl)-ester-hydro- chlorid = a, a-Diphenyl-a-phenyläthinylcarboxy-essig säure- (i-dimethylamino-äthyl)-ester-hydrochlorid kristallisiert aus. Smp. : 180 bis 182 C. Ausbeute ca.
62 g. Die freie Base ist ein öl, welches besonders mit Alkylhalogeniden kristalline quaternäre Salze ergibt, z. B. mit Methyljodid das Methojodid, Smp. : 196 bis 198 C.
Beispiel 3a
20 g a, a-Diphenyl-a-chloressigsäure-äthylester, welcher nach bekannten Methoden dargestellt wird, wird mit 40 cm8 Propargylalkohol bei Gegenwart von 20 g Calciumhydroxyd unter Rühren 15 bis 20 Stunden lang auf 100 bis 105 C erhitzt. Man filtriert dann heiss und destilliert aus dem Filtrat bei 100 bis 105 C die flüchtigen Bestandteile (Propargylalkohol) ab. Das zurückbleibende öl ist a, a-Diphenyl-a-propargoxy- essigsäureäthylester, welcher durch Kochen mit 10% iger alkoholisch-wässeriger Kalilauge (Alkohol : Wasser = 60 : 40) in die freie Säure a, a-Diphenyl a-propargoxy-essigsäure verseift wird.
Smp. : 148 bis 150 C. Ausbeute an Säure 75%.
Analog : a, a-Diphenyl-a-phenylpropargoxy-essig- säure, farblose Nadeln. Smp. : 146 bis 148 C. Diese Säuren geben mit Alkalien und Erdalkalien in Wasser löslich Salze.
Beispiel 3b
0,1 Mol a, a-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure werden mit 0,1 Mol p-Methyl-Y-dimethylamino-pro- pylchlorid in Isopropanol 10 Stunden lang unter Rück- fluss gekocht. Isopropanol wird auf die Hälfte des Volumens eingedampft, mit gleichem Volumen Ather versetzt, wobei a, a-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure- (p-methyl--dimethylaminopropanol)-ester-hydrochlo- rid in schönen derben Kristallen auskristallisiert.
Smp. : 192 bis 194 C. Ausbeute : 80%.
Analog hergestellt werden : a, a-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure-(p-dimethyl- amino-isopropanol)-ester-hydrochlorid. Smp. : 140/ 142 C. a, a-Diphenyl--phenyl-propargoxy-essigsäure- (ss- methyl-y-dimethylaminopropyl)-ester-hydrochlorid, Smp. : 124/126 C, sintert bei 94-96 C (wird aber bei 100 C wieder fest). a, a-Diphenyl-a-methylpropargoxy-essigsäure-(p-di- methylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid, Smp. : 150/ 152 C. a, a-Diphenyl-a-propargoxy-essigsaure- (ss-diäthyl aminoäthyl)-ester-hydrochlorid, Smp. :
148/150 C, Kristalle sind hygroskopisch. a, a-Diphenyl-x-phenyl-propargoxy-essigsaure- (i- diäthylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid, Smp. : 150/ 152 C. a, a-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure- [1-methyl- a, a-Diphenyl-a-phenylpropargoxy-essigsäure- [1- methyl-piperidyl- (4)]-ester-hydrochlorid, Smp. : 182/ 184 C.
Process for the preparation of new basic esters of M ,, α-diphenyl-α-propynyloxy-acetic acid and its salts
The present invention relates to a process for the preparation of new, not yet described, basic esters of α, α-diphenyl-α-propynyloxyacetic acid and its salts of the general formula
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where R is H, lower alkyl, or substituted or unsubstituted aryl, e.g. B.
Phenyl, X alkylene with 1 to 4 carbon atoms or together with the nitrogen atom a piperidyl radical and R and Ra each denote an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, the dialkylamino group
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can also be ring-closed to form a piperidine, morpholine or pyrrolidine ring. The heteroalicyclics can be substituted, such as. B. 2-methyl-piperidine and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine.
It has been found that the compounds mentioned can be obtained by production methods known per se.
The process according to the invention is characterized in that benzilic acid or a functional derivative of this acid is added in any order on the hydroxyl group with alkynols of the constitution:
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or their functional derivatives etherified and at the carboxyl group with basic alcohols of the constitution:
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or their functional derivatives are esterified.
Thus, oc, a-diphenyl-a-propynyloxy-acetic acids or their functional derivatives, such as esters, acid chlorides, with suitable N-disubstituted alkanolamines or their functional derivatives, such as halides, in which R, and R2 have the above meaning, implemented. As N-disubstituted alkanolamines, dialkylaminoethanols such. B.-Dimethylaminoethanol, p-diethyl aminoethanol, dialkylaminopropanols, such as. B. 8-Dimethylaminoisopropanol, -Dimethylaminopropanol, -Dimethylamino-, B-methylpropanol, -Diethylamino- propanol u. a.
In these alkanolamines, the dialkylamino group can also be ring-closed to form a piperidine, morpholine or pyrrolidine ring, such as e.g. B. p-piperidinoethanol or the like. Finally, there are also N-substituted hydroxypiperidines, such as. B. I-methyl-4-hydroxypiperidine, in question. Functional derivatives of dialkylaminoalkanols are e.g. B.
-Dimethylaminoethylchlorid u. a.
The inventive method is voiteilhaft by etherification of the hydroxyl group of basic α, α-diphenyl-α-hydroxy-acetic acid esters or their functional derivatives, such as. B. the corresponding halogen compounds with suitable alkynols, such as. B. propargyl alcohols, in which R has the above meaning, carried out according to process methods known per se.
The etherification of the corresponding α, α-diphenyl-α-halo-acetic acid esters, in which X, Ri and R, is particularly advantageous. have the above meaning, with alkynols in which R has the above meaning, in the presence of alkalis, such as alkaline earth carbonates or alkali metal carbonates. The etherification of the basic esters or the hydrochloric acid basic esters of α, o-diphenyl-α-chloroacetic acid is expediently and advantageously carried out directly by heating with alkynols, in which R has the meaning mentioned.
The alkynols can be used either in molecular amounts or in excess.
If you work with molecular quantities, the use of an inert diluent, such as. B. of anhydrous benzene, toluene or similar solvents appropriate.
As alkynols are particularly suitable propargyl alcohols and their derivatives, such as. B. methylpropargyl alcohol (= butin-1-01-3), ethyl propargyl alcohol, phenylpropargyl alcohol (= phenyl-ethinylcarbinol) and the like.
It has now been found that the new, not yet produced body class of the basic propynyl ether carboxylic acid esters that have never been produced in other body classes as well, have excellent pharmacodynamic properties. Some representatives of the new body class according to the invention are distinguished by high analgesic properties.
Benzilic acid derivatives with analgesic effects have already been described, e.g. B. in DBP 894 846, however, the relationship to the present body class produced according to the invention is only very slight, since the known benzilic acid ethers and their derivatives always have saturated groups, while the body class produced according to the invention is characterized by groups with triple unsaturation. ten ties. The benzilic acid derivatives known to date never exceed the analgesic effectiveness of morphine in animal experiments. It is true that a number of new synthetic analgesics have been described which exceed the effect of morphine in animal experiments; however, all of these bodies have characteristic structural elements, such as
B. a central quaternary carbon atom, which is always responsible for analgesia. It is all the more surprising that the new body class produced according to the invention does not have such a central carbon atom and also no further structural elements which can be derived directly or indirectly from morphine.
It was also not known that the entry of a triple bond group could increase analgesic efficacy.
Representatives of the body class produced according to the invention also do not cause any respiratory paralysis in animal experiments, no constipation symptoms in the intestine, as is inherent in the known substances with central analgesic activity.
The measurement curves shown in the figure show the excellent effectiveness of a compound selected from the body class produced according to the invention. The analgesic effect was determined in a hot plate test on white mice. The dose administered was 10 mg / kg.
It can be seen from the curves that the analgesic effect of the new bodies produced according to the invention is not only strong, but also lasts for a long time. While z. If, for example, the curve reaches a peak with morphine and then drops within a few minutes, the effect of the substance prepared according to the invention remains at the highest stage for a longer time. The new compounds, which have not yet been described and produced by the method according to the invention, are intended to be used as medicinal products or as intermediates for the production of medicinal products.
The following examples give some advantageous processes for the preparation: Example I a, a-Diphenyl-a-chloro-acetic acid (S-dimethylamino-ethyl) -ester hydrochloride was according to J. Klosa, Archiv der Pharmazie 288 (1955), 60th volume , P. 44 and 45 obtained in two stages as follows:
First, a, a-diphenyl-a-chloroacetic acid was prepared by reacting benzilic acid with thionyl chloride in dry carbon tetrachloride. The latter compound was esterified with p-dimethylaminoethyl chloride in absolute isopropanol, the above compound being formed.
18 g of the a, a-diphenyl-a-chloroacetic acid (dimethylaminoethyl) ester hydrochloride prepared in this way are heated to 100 ° C. for 4 to 6 hours with 14 cm3 of propargyl alcohol. It all dissolves. It is allowed to cool, 50 cm3 of anhydrous ether is added, so that a 61 is deposited which is somewhat dark in color and immediately solidifies in a crystalline manner.
It is then filtered, the filter residue is washed with ether, and then the crystals are dissolved in 20 cml of hot isopropanol or methanol, boiled with animal charcoal for about 15 minutes so that everything is decolorized; it is filtered hot and the filtrate is mixed with approx. 20 to 30 cm3 of absolute ether. a, a-Diphenyl-a-propargoxy-acetic acid (ss-dimethyI-aminoethyl) ester hydrochloride crystallizes out in beautiful, glittering crystals. Melting point: 160 to 162 C, yield approx. 15 g. Free base by dissolving the hydrochloride in water, adding alkali, whereby a 61 precipitates. The free base is an oil which gives stable quaternary salts with alkyl halides.
The figure shows the result of the hot plate test carried out with this compound on white mice, which was used to determine the analgesia.
Example 2
60 g of a, a-diphenyl-a-chloroacetic acid (p-dimethylaminoethyl) ester hydrochloride are mixed with 50 cm3 of phenylprogargyl alcohol (= phenylethinylcarbinol) and the like.
50 cm3 of anhydrous toluene heated under reflux for 6 hours. After cooling, the contents of the flask solidify. Another 100 cms of ether is added, the contents of the flask are rubbed or stirred and suctioned off. Raw yield approx. 65 g. These crystals are dissolved in hot isopropanol or methanol, filtered, possibly with the addition of some decolorizing charcoal, and ether is added to the filtrate. a, a-Diphenyl-a-phenylpropargoxy-acetic acid (p-dimethylaminoethyl) ester hydrochloride = a, a-Diphenyl-a-phenylethinylcarboxy-acetic acid (i-dimethylaminoethyl) ester hydrochloride crystallizes out. M.p .: 180 to 182 C. Yield approx.
62 g. The free base is an oil which, especially with alkyl halides, gives crystalline quaternary salts, e.g. B. with methyl iodide, methoiodide, m.p .: 196 to 198 C.
Example 3a
20 g of a, a-diphenyl-a-chloroacetic acid ethyl ester, which is prepared according to known methods, is heated with 40 cm8 of propargyl alcohol in the presence of 20 g of calcium hydroxide with stirring at 100 to 105 ° C. for 15 to 20 hours. It is then filtered hot and the volatile constituents (propargyl alcohol) are distilled off from the filtrate at 100 to 105 ° C. The remaining oil is a, a-diphenyl-a-propargoxy-acetic acid ethyl ester, which by boiling with 10% alcoholic-aqueous potassium hydroxide solution (alcohol: water = 60:40) into the free acid a, a-diphenyl a-propargoxy-acetic acid is saponified.
M.p .: 148 to 150 C. Yield of acid 75%.
Analog: a, a-Diphenyl-a-phenylpropargoxy-acetic acid, colorless needles. Melting point: 146 to 148 C. These acids give water-soluble salts with alkalis and alkaline earths.
Example 3b
0.1 mol of α, α-diphenyl-α-propargoxy-acetic acid are refluxed with 0.1 mol of p-methyl-Y-dimethylamino-propyl chloride in isopropanol for 10 hours. Isopropanol is evaporated to half the volume, and the same volume of ether is added, with α, α-diphenyl-α-propargoxy-acetic acid (p-methyl-dimethylaminopropanol) ester hydrochloride crystallizing out in beautiful, coarse crystals.
Mp: 192 to 194 C. Yield: 80%.
The following are prepared analogously: a, a-Diphenyl-a-propargoxy-acetic acid (p-dimethyl-amino-isopropanol) ester hydrochloride. Melting point: 140/142 C. a, a-Diphenyl-phenyl-propargoxy-acetic acid (ss- methyl-y-dimethylaminopropyl) ester hydrochloride, m.p .: 124/126 C, sinters at 94-96 C ( but becomes solid again at 100 C). a, a-Diphenyl-a-methylpropargoxy-acetic acid (p-dimethylaminoethyl) ester hydrochloride, m.p .: 150/152 C. a, a-Diphenyl-a-propargoxy-acetic acid (ss-diethyl aminoethyl) ester hydrochloride, m.p .:
148/150 C, crystals are hygroscopic. a, a-Diphenyl-x-phenyl-propargoxy-acetic acid (i-diethylaminoethyl) ester hydrochloride, melting point: 150/152 C. a, a-Diphenyl-a-propargoxy-acetic acid [1-methyl-a , a-Diphenyl-a-phenylpropargoxy-acetic acid [1-methyl-piperidyl- (4)] ester hydrochloride, m.p .: 182/184 C.