CH398562A - Procédé de préparation de l'acide 1-cétocyclododécyl-2-acétique et de ses sels - Google Patents
Procédé de préparation de l'acide 1-cétocyclododécyl-2-acétique et de ses selsInfo
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Description
Procédé de préparation de l'acide 1-cétocyclododécyl-2-acétique et de ses sels
L'invention vise la préparation de composés nou veaux: l'acide 1 'acide l-cétocyclododécyl-2-acétique répon- dant à la formule:
EMI1.1
ainsi que ses sels thérapeutiquement administrables.
I1 a en effet été découvert selon l'invention que ces composés présentent une activité cholérétique marquée s'exerçant de manière durable, sont bien tolérés par l'organisme et ont une faible toxicité.
C'est ainsi que la dose léthale 50 o/o (DL 50) du sel de sodium de l'acide (I) chez le rat est comprise entre les limites suivantes pour les trois voies d'administration
voie orale: entre 0,625 et 1,250g/kg
voie sous-cutanée: entre 0, 625 et 1,250g/kg
voie intraveineuse: entre 0,156 et 0,312g/kg
Grâce à ces diverses propriétés, les composés précités sont des agents thérapeutiques intéressants pour activer la cholérèse, leur action étant en général plus durable que celle des cholérétiques connus.
Dans ce but, ils peuvent être administrés sous diverses formes, parmi lesquelles on peut citer les suivantes - Comprimés de 0,50 g dosés à 0,25 ou 0,35 g de
principe actif, le reste étant constitué par les
excipients usuels: 1 à 4 de ces comprimés peu
vent être administrés par jour; - ampoules injectables de 1 cm3 contenant 0,80 g
à 1,20 g de principe actif en solution dans l'eau
ou autre véhicule liquide injectable ; 1 à 2 de ces
ampoules peuvent être administrées par jour par
voie intraveineuse.
L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation de l'acide l-cétocyclododécyl-2-acétique et de ses sels. Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comporte la suite des réactions suivantes: conversion de la cyclododécanone en 2-diméthylaminométhylcyclododécanone-l par traitement au moyen de diméthylamine et de formaldéhyde, quaternisation de l'amine tertiaire ainsi obtenue, cyanuration du sel d'ammonium quaternaire résultant en 2-cyanométhylcyclododécanone-1 par traitement au moyen d'un agent cyanurant, hydrolyse du nitrile ainsi obtenu par une base alcaline avec obtention d'un sel alcalin de l'acide l-cétocyclododécyl-2-acétique, à partir duquel on libère l'acide, qui peut être ensuite salifié par toute base désirée.
La suite de ces réactions est illustrée par la figure unique du dessin annexé, dans une forme d'exécution particulière du procédé.
Le premier stade du procédé ou stade (a) est réalisé en chauffant à reflux au sein d'un solvant, tel que l'alcool, la cyclododécanone (Il) avec un sel de diméthylamine (en particulier le chlorhydrate) et du formaldéhyde sous forme de trioxyméthylène.
On obtient ainsi, après alcalinisation, la 2-diméthylaminométhylcyclododécanone-l (III) qui est quaternisée dans le stade (b). Cette quaternisation est opérée avantageusement à l'aide d'iodure de méthyle et aboutit à l'iodométhylate (in).
Cet iodométhylate est traité à chaud dans un solvant par un cyanure alcalin, tel le cyanure de sodium, dans le stade (c). ll est ainsi converti en 2-cyanométhylcyclododécanone-1 (V).
Ce nitrile (V) est hydrolysé dans le stade (d) par chauffage avec une base alcaline en solution aqueuse, telle la potasse, ce qui donne le sel alcalin correspondant (VI) de l'acide 1 -cétocyclododécyl-2-acéti- que.
I1 suffit alors de libérer-cet acide (I) dans le stade (e) par action d'un acide minéral, lorsqu'on désire obtenir l'acide (I) sous forme libre ou sous forme d'un autre sel que le sel alcalin (VI).
Les composés intermédiaires III, IV et V sont des composés nouveaux.
Exemple a) 2 -diméthylaminométhylcyclodoçiécanone-1 (III)
18,2 g de cyclododécanone, 9 g de chlorhydrate de diméthylamine, 2,5 g de trioxyméthylène et 50 cm3 d'alcool absolu, sont chauffés à reflux pendant une heure. On rajoute alors 2 g de trioxyméthylène, puis 10 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Le trioxyméthylène passe en solution. On chauffe encore une heure à reflux puis place en glacière. Les cristaux de chlorhydrate de la base sont séparés, dissous dans 120 cm3 d'eau et additionnés de carbonate de potassium solide jusqu'à alcalinité. La base est séparée et séchée sous vide.
Poids: 14,5 g; F: 580C. b) lodométhylate de 2-diméthylaminométhylcyclo-
dodécanone-l (IV)
22 g de 2-diméthylaminométhylcyclododécanone1 sont dissous dans 50cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 21 g d'iodure de méthyle et chauffe au bainmarie. n y a prise en masse. On essore et cristallise dans le méthanol.
Poids: 33g; F: 2520C (tube). c) 2-cyanométhylcyclododécanone-1 (V)
170 cm8 d'eau, 170 cm3 d'alcool à 95O, 17 g de cyanure de sodium et 41 g d'iodométhylate de 2-di méthylaminométhylcyclododécanone-1 sont chauffés à 700 sous agitation pendant une heure et demie.
Tout se dissout et par refroidissement, le nitrile cristallise.
Poids: 21g; F: 880C. d) I-cétocyclododécyl-2-acétate de potassium (VI)
18 g de 2-cyanométhylcyclododécanone-1, 25 g de potasse et 100 g d'eau sont chauffés 6 heures à reflux sous agitation. Le sel de potassium de l'acide se sépare peu à peu. e) Acide l-cétocyclododécyl-2-acétique (I)
Après refroidissement, le sel (VI) est recueilli, dissous dans l'eau et l'acide est libéré par addition d'acide chlorhydrique dilué. Il est ensuite cristallisé dans le benzène.
Poids: 10 g ; F: 1290 C.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de l'acide l-cétocyclododécyl-2-acétique de formule : EMI2.1 et de ses sels thérapeutiquement administrables, caractérisé en ce qu'il comporte la suite des réactions suivantes: conversion de la cyclododécanone en 2 diméthylaminométhyicyclododécanone- 1 par traitement au moyen de diméthylamine et de formaldéhyde, quaternisation de l'amine tertiaire ainsi obtenue, cyanuration du sel d'ammonium quaternaire résultant en 2-cyanométhylcyclododécanone- 1 par traitement au moyen d'un agent cyanurant, hydrolyse du nitrile ainsi obtenu par une base alcaline avec obtention d'un sel alcalin de l'acide l-cétocyclododécyl-2-acétique, à partir duquel on libère l'acide.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la conversion de la cyclododécanone est réalisée en la chauffant à reflux au sein d'un solvant, tel que l'alcool, avec un sel de diméthylamine et du formaldéhyde sous forme de trioxyméthylène.2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la quaternisation de la 2-diméthylaminométhylcyclododécanone-l est opérée à l'aide d'iodure de méthyle.3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la cyanuration est opérée par chauffage au reflux dans un solvant du sel d'ammonium quaternaire avec un cyanure alcalin.4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'hydrolyse du nitrile est opérée par chauffage de celui-ci avec une solution aqueuse d'une base alcaline.5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'acide l-cétocyclododécyl-2-acétique libéré est ensuite salifié par une base.
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