Procédé de préparation du 4,4t=dîisoamyloxythiocarbanfflde
La présente invention est relative à un procédé de préparation du 4,4'-diisoamyloxythiocarb anilide de formule brute C2SH3202N2S et dont la formule développée est
EMI1.1
Ce produit est tout spécialement intéressant dans le traitement de la tuberculose et il peut être employé seul ou en association avec d'autres médicaments, aussi bien en médecine vétérinaire qu'en médecine humaine.
Le procédé de préparation de ce produit, suivant l'invention, comprend la condensation directe de la p-isoamyloxyaniline avec du sulfure de carbone en l'absence de tout solvant ou diluant secondaire et en présence d'un catalyseur alcalin ou alcalino-terreux.
On donne ci-après, à titre non limitatif, un exemple de préparation du produit suivant le procédé de l'invention.
Exemple
Dans un appareil approprié, on introduit d'abord 3,600 kg de p-isoamyloxyaniline fraîchement rectifiée; puis, sous agitation mécanique, on ajoute par petites fractions 1 kg de sulfure de carbone. La réaction est exothermique. S'il le faut, on refroidit par eau froide, et on regle l'addition de sulfure de carbone de manière à maintenir le mélange réactionnel en douce ébullition. Dans certains cas, ce mélange peut se prendre en masse. On tiédit légèrement pour fluidifier et on maintient le doux reflux pendant 2 heures.
On ajoute 50 g de potasse en pastille, dissoute dans le minimum d'éthanol et on réchauffe encore durant 1 heure pour parfaire la réaction.
On laisse refroidir. On branche le vide avec une grande trompe à eau ou avec une pompe à anneau liquide pour chasser la majeure partie de l'hydro- gène sulfuré dissous ou adsorbé dans la masse réactionnelle.
On essore et on lave abondamment à l'eau froide.
On obtient avec un rendement quantitatif un produit presque pur, c'est-à-dire, 4 kg de 4,4'-diisoamyl- oxythiocarbanilide qui se présente sous forme de paillettes plus ou moins jaunes fondant vers 13701380 C. Une recristallisation dans de I'éthanol bon goût ou dans de l'éthanol dénaturé (addition de méthylène ou benzène), dans la proportion de 3 à 6 litres pour 2 kg de produit essoré, permet l'obtention de paillettes brillantes incolores ; point de fusion: 1390-1400 C (en tubes capillaires).
Autres caractéristiques du produit:
Poids moléculaire: 400
Composition centésimale:
Carbone . 69,06 Û/o
Hydrogène . 8,06 < )/o
Azote. 7,0 O/o
Soufre. 8,0 O/o
Le produit obtenu montre une activité antituberculeuse remarquable. Lors d'essais in vivo réalisés sur des cobayes, il ne montre aucun effet toxique aux doses utilisées, variant entre 10 et 200 mg par kg, et la courbe de poids n'est pas modifiée.
Ce produit, administré par la voie digestive, a une activité antituberculeuse réellement intéressante sur les dimensions et l'évolution des ulcérations provoquées lors d'une inoculation intradermique de 0,05 mg de la souche H 33 Rv. Cette activité déjà apparente pour de faibles doses de 10 mg/kg est renforcée par une posologie plus forte; c'est ainsi que la dose de 200 mg/kg a montré, sous des conditions d'expérience particulieres, le maximum d'activité en permettant la cicatrisation complète de toutes les ulcérations dès la septième semaine.
En outre, un traitement à la dose de 100 mg/kg, commencé le 21e jour après l'inoculation, permet l'arrêt du développement des lésions cutanées et mène à une régression amenant un rétablissement complet, six fois sur huit, durant la dixième semaine.
Pour les êtres humains, la tolérance est bonne et aucune réaction toxique n'a été observée au niveau du foie, des reins ou du système hématopoïétique.
I1 est évident que l'invention n'est pas limitée aux détails donnés mais que bien des modifications ou variantes peuvent être prévues sans sortir du présent brevet.
Process for preparing 4,4t = dîisoamyloxythiocarbanfflde
The present invention relates to a process for preparing 4,4'-diisoamyloxythiocarb anilide of crude formula C2SH3202N2S and of which the structural formula is
EMI1.1
This product is especially useful in the treatment of tuberculosis and it can be used alone or in combination with other medicaments, both in veterinary medicine and in human medicine.
The process for the preparation of this product, according to the invention, comprises the direct condensation of p-isoamyloxyaniline with carbon disulphide in the absence of any secondary solvent or diluent and in the presence of an alkaline or alkaline earth catalyst.
An example of the preparation of the product according to the process of the invention is given below, without implying any limitation.
Example
3.600 kg of freshly rectified p-isoamyloxyaniline are first introduced into a suitable apparatus; then, with mechanical stirring, 1 kg of carbon disulphide is added in small fractions. The reaction is exothermic. If necessary, it is cooled with cold water, and the addition of carbon disulphide is regulated so as to maintain the reaction mixture gently boiling. In some cases, this mixture can solidify. It is warmed slightly to fluidify and the gentle reflux is maintained for 2 hours.
50 g of potassium hydroxide in a pellet, dissolved in the minimum amount of ethanol, are added and the mixture is further heated for 1 hour to complete the reaction.
Leave to cool. The vacuum is connected with a large water pump or with a liquid ring pump to drive off most of the hydrogen sulfide dissolved or adsorbed in the reaction mass.
It is filtered off and washed with plenty of cold water.
An almost pure product is obtained with a quantitative yield, that is to say, 4 kg of 4,4'-diisoamyl-oxythiocarbanilide which is in the form of more or less yellow flakes, melting at around 13701380 C. Recrystallization from Good-tasting ethanol or in denatured ethanol (addition of methylene or benzene), in the proportion of 3 to 6 liters per 2 kg of drained product, makes it possible to obtain colorless shiny flakes; melting point: 1390-1400 C (in capillary tubes).
Other product features:
Molecular Weight: 400
Percentage composition:
Carbon. 69.06 Û / o
Hydrogen. 8.06 <) / o
Nitrogen. 7.0 O / o
Sulfur. 8.0 O / o
The product obtained shows remarkable anti-tuberculosis activity. During in vivo tests carried out on guinea pigs, it shows no toxic effect at the doses used, varying between 10 and 200 mg per kg, and the weight curve is not modified.
This product, administered by the digestive route, has an anti-tuberculosis activity which is really interesting on the dimensions and the course of the ulcerations caused during an intradermal inoculation of 0.05 mg of the H 33 Rv strain. This already apparent activity for low doses of 10 mg / kg is reinforced by a higher dosage; it is thus that the dose of 200 mg / kg has shown, under particular experimental conditions, the maximum activity by allowing complete healing of all the ulcerations from the seventh week.
In addition, treatment at a dose of 100 mg / kg, started on the 21st day after inoculation, stops the development of the skin lesions and leads to a regression leading to a complete recovery, six times out of eight, during the tenth. week.
For humans, tolerance is good and no toxic reactions have been observed in the liver, kidneys or hematopoietic system.
It is obvious that the invention is not limited to the details given but that many modifications or variations can be envisaged without departing from the present patent.