Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-4-alkoxy-5-halo- gen-pyrimidinen und deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin X ein Halogenatom, eine Trialkylammo niumgruppe oder die NH2-Gruppe, Hal ein Halo genatom und R eine niedere Alkylgruppe be deutet, falls X = Halogen oder Trialkylammonium, mit einem Alkalimetallsalz von gegebenenfalls N4-acyliertem Sulfanilamid umsetzt und aus allenfalls erhaltenen N4-Acylderivaten die N4-Acylgruppe hydrolytisch abspaltet oder, falls X die Aminogruppe ist, mit einem Benzolsulfohalogenid umsetzt,
welches in p-Stellung einen reduktiv oder hydrolytisch in die Aminogruppe überführbaren Substituenten aufweist und den p-Substituenten des erhaltenen Umsetzungsproduktes anschliessend durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführt.
Nach einer Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens kann man als Ausgangsstoff ein aus einem 2, 5-Dihalogen-4-nieder-alkoxy-pyrimidin durch Umsetzen mit einem niederen Trialkylamin erhaltenes 2-Trialkylammonium-4-alkoxy-5-halogen-pyrimidinhalogenid mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid oder von einem N4-Acyl-sulfanilamid zum 2-Sulfanilamido4-alkoxy-5-halogen-pyrimidin bzw. einem N4-Acylderivat desselben kondensieren und spaltet aus letzterem die N4-Acylgruppe hydrolytisch ab.
Zur Herstellung der genannten Trialkylammoniumverbindung wird vorzugsweise das 2, 5-Dichlor-4methoxy-pyrimidin verwendet. Doch können auch Pyrimidine, die in den Stellungen 2 und 5 Bromoder Jodatome und in 4-Stellung 2ithoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen aufweisen, verwendet werden. Als mit dem genannten Pyrimidin umzusetzendes niederes Trialkylamin eignet sich besonders Trimethylamin. Weitere in Betracht fallende Trialkylamine sind Triäthyl-, Tripropylamin, usw.
Die Umsetzung der verwendeten Pyrimidinverbindung mit dem Trialkylamin erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol, bei Raumtemperatur. Das dabei als Ausgangsstoff erhaltene quaternäre Salz wird zweckmässig durch Erhitzen mit Sulfanilamidnatrium in Acetamid zum gewünschten 2-Sulfanilamido-4-alkoxy-5 -halogen-pyri- midin umgesetzt. Anstelle von Sulfanilamid-natrium kann beispielsweise auch N4-Acetylsulfanilamid-natrium verwendet werden. Das dabei anfallende N4acetylierte Kondensationsprodukt kann leicht, z. B. durch Kochen mit verdünnter wässriger Natronlauge, zum 2-Sulfanilamido-4- alkoxy-5-halogen-pyiimidin verseift werden. Aus den erhaltenen Lösungen ihrer Alkalisalze können die freien Sulfonamide durch Ansäuern, z. B. mit Essigsäure, ausgefällt werden.
Nach einer weitern Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als Ausgangspyrimidin, wie gesagt, ein 2, 5-Dihalogen-4-alkoxy-pyrimidin, insbesondere 2,5-Dichlor-5-methoxypyrimidin, setzt dieses aber direkt mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid bzw. eines N4-Acyl-sulfanilamids zum gewünschten 2-Sulfanilamido4-alkoxy-5 - halogen-pyrimidin bzw. dessen N4-Acylderivat um.
Die Umsetzung erfolgt mit Vorteil in Gegenwart eines Verdünnungs- bzw. Lösungsmittels, welches die Reaktionskomponenten zum mindesten teilweise zu lösen vermag, z. B. in Gegenwart von Dimethylformamid oder Acetamid. Zweckmässig wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, insbesondere unter Rückfluss, vorgenommen. Die Hydrolyse von gegebenenfalls im Reaktionsprodukt vorliegenden N4-Acylgruppen, wie der Acetylgruppe, kann auf die bereits genannte Art mit wässerigen Alkalilaugen, wie verdünnter Natronlauge, bei Siedetemperatur erfolgen.
Die gemäss dez einen oder anderen Arbeitsweise verwendeten 2, 5-Dihalogen-4-alkoxy-pyrimidine können durch Alkoholyse, z. B. mit Natriummethylat, -äthylat usw., aus 2,4,5-Trihalogen-pyrimidinen gewonnen werden.
Nach einer dritten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als Ausgangspyrimidin, wie gesagt, ein 2-Amino-4-alkoxy-5-halogen-pyrimidin, insbesondere das 2-Amino-4-methoxy5-chlor-pyrimidin, und kondensiert dieses mit einem Benzolsulfohalogenid, das in p-Stellung einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten enthält.
Der p-Substituent des erhaltenen Kondensationsprodukts wird hierauf in die Aminogruppe umgewandelt.
Als Benzolsulfohalogenide mit einem in die Aminogruppe überführbaren Substituenten eignen sich z. B. p-Acylamino-, wie p-Acetylamino-; oder p-Carbalkoxyamino-, wie p-Carbäthoxyamino-benzolsulfohalogenide. In p-Stellung kann sich jedoch beispielsweise auch eine Carbobenzyloxyamino-, Nitro-, Nitroso-, Azo- oder Hydrazogruppe befinden. Je nach der Natur des p-Substituenten erfolgt dessen Überführung in die Aminogruppe z. B. durch Hydrolyse oder durch Reduktion. Die Hydrolyse kann in wässrigalka- lischem oder saurem Medium erfolgen.
Zur Kondensation des genannten Aminopyrimidins mit der Sulfohalogenidkomponente können die üblichen Kondensationsmittel verwendet werden, z. B. wasserfreies Pyridin oder eine benzolische Lösung von Trimethylamin. Das gemäss dieser Ausführungsart als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-4-alkoxy5-halogen-pyrimidin kann durch Halogenierung von 2-Amino-4-alkoxy-pyrimidin erhalten werden, z. B. durch Chlorierung mittels gasförmigem Chlor in verdünnter Salzsäure.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er.- hältlichen 2-Sulfanilamido-4-alkoxy-5-halogen-pyrimidine, insbesondere das 2-Sulfanilamido-4-methoxy-5chlor-pyrimidin, zeichnen sich durch ausgeprägte antibakterielle Wirksamkeit aus und sollen dementsprechend als Chemotherapeutika verwendet werden.
Sie lassen sich sowohl mit stärkeren Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure usw., wie auch mit Basen, z. B. wie Alkalihydroxyden oder -carbonaten, in Salze überführen.
Die Verfahrensprodukte können in chemotherapeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.
Beispiel I a) 1,4 g (7,8 mMol) 2,5-Dichlor-4-methoxy-pyri- midin werden in 5 ml Benzol gelöst und mit 13 ml einer ungefähr 100!obigen Lösung von Trimethylamin in Benzol (etwa 3 Äquivalente) versetzt. Nach 2 Stunden wird das ausgefallene quaternäre Salz (2-Trimethylammonium-4-methoxy-5-chlor-pyrimidin-chlorid) abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 1,8 g (96O/o der Theorie).
Bei der Mikroschmelzpunktbestimmung nach Kofler zeigt sich bei 115 Gasentwicklung in der Schmelze, die sich nach Wiedererstarren ab 130 endgültig bei 210 unter erneuter Gasentwicklung zersetzt. b) 37,5 g Acetamid und 36,7 g (0,189 Mol) Sulfanilamid-natrium werden miteinander erwärmt, bis sich fast alles Sulfanilamid-natrium im Acetamid gelöst hat. Bei etwa 90 werden dieser Schmelze dann 15 g (0, 069 Mol) 2-Trimethylammonium-4-methoxy5-chlor-pyrimidin-chlorid portionenweise zugegeben.
Dabei entwickelt sich Trimethylamin. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 5 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt und in der Hitze mit 200 ml Wasser versetzt. Nach Neutralisation mit verdünnter Salzsäure wird mit Sodalösung alkalisiert. Das bei 0" nach etwa 1 Stunde auskristallisierte Sulfanilamid wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert, wobei das 2-Sulfanilamido-4-methoxy-5-chlorpyrimidin ausfällt. Das so erhaltene Rohprodukt (17,8 g) wird aus Alkohol/Wasser (8:1) umkristallisiert. Ausbeute an Reinsubstanz: 14,5 g (72 O/o der Theorie); Schmelzpunkt: 235-238 .
Die Verbindung ist löslich in Na2CO3-Lösung und in 1 n Salzsäure, nicht jedoch in NaHCO3-Lösung.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2,5-Dichlor-4- methoxy-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden: 14 g (96 mMol) 2,4-Dihydroxy-5-chlor-pyrimidin [erhalten durch Chloreinwirkung auf 2,4-Dihydroxy- pyrimidin gem. J. Chem. Soc (1955), 3478] werden in 84 ml Phosphoroxychlorid und 11,5 g (96 mMol) Dimethylanilin auf dem Ölbad 1 Stunde bei 1ovo0 und 3 Stunden bei etwa 130 (Badtemperatur) erwärmt.
Die Lösung wird hierauf im Vakuum eingedampft und der Eindampfrest bei 12 mm fraktioniert destilliert.
Bei 94" gehen 17 g 2,4,5-Trichlor-pyrimidin über.
Nach nochmaliger Destillation werden 15,1 g (86 O/o der Theorie) dieser Verbindung erhalten.
5,8 g (31,8 mMol) 2,4,5-Trichlor-pyrimidin werden unter Rühren und Kühlung in einem Eis-Kochsalzbad von etwa -10" mit 50 ml absolutem Methanol versetzt. Dann wird eine Lösung von 0,733 g (31,8 mMol) Natrium in 50 ml absolutem Methanol zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden gerührt und über Nacht bei 0" stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird dann bei Temperaturen unterhalb 10 abgedampft, der Rückstand mit Äther aufgenommen und der Ätherextrakt mit Wasser geschüttelt und hierauf über Magnesium sulfat gut getrocknet. Nach Entfernung des Äthers verbleiben als Rückstand 4,8 g rohes 2,5-Dichlor-4- methoxy-pyrimidin.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in 80 ml Methanol gelöst, erhitzt und mit der gleichen Menge heissen Wassers versetzt. Die aus dieser Lösung auskristallisierende Substanz schmilzt bei 5153". Nach Sublimation im Vakuum beträgt der Schmelzpunkt 52-540. Die Verbindung wird wegen ihres hohen Dampfdrucks zweckmässig verschlossen aufbewahrt.
Beispiel 2 a) 1,6 g (10 mMol) 2-Amino-4-methoxy-5-chlorpyrimidin werden in 10 ml absolutem Pyridin gelöst.
Nach Zugabe von 2,9 g (11 mMol) p-Carbäthoxysulfanilsäurechlorid tritt unter leichter Verfärbung nach dunkelrot-gelb vollkommene Lösung ein. Nach 1/2 Stunden beginnen sich Kristalle abzuscheiden.
Das nach 4 Stunden erhaltene Kristallisat wird in 60 ml Wasser aufgenommen, abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Es werden so 3,1 g rohes 2-(Na4 Carbäthoxy-sulfanilamido)-4-methoxy-5-chlor-pyrimidin erhalten. b) 1,3 g des gemäss Beispiel 2a) erhaltenen rohen Carbäthoxyderivates werden mit 17 ml 1 n Natronlauge 11/2 Stunden auf dem Wasserbad verseift. Beim Abkühlen fällt ein Natriumsalz aus, welches abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit konzentrierter Natronlauge versetzt, wobei sich weiteres Natriumsalz ausscheidet. Das abgeschiedene Natriumsalz wird mit 1 n Natronlauge versetzt, unter Erwärmen gelöst und durch Abkühlen wieder ausgefällt. Das so gereinigte Salz wird abgetrennt, in Wasser gelöst und die Lösung mit Eisessig angesäuert.
Dabei scheidet sich rohes 2-Sulfanilamido-4-methoxy-5-chlor-pyrimidin aus. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Wasser/ Alkohol (2:3) schmilzt die Substanz bei 232-2350 (Tröpfchenbildung ab 2300).
Das als Ausgangs stoff verwendete 2-Amino-4methoxy-5-chlor-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:
5,3 g 2 -Amino - 4 - methoxy-pyrimidin [erhalten aus 2-Amino-4-hydroxy-pyrimidin durch Chlorierung gem. J. Amer. Chem. Soc. 62, 2002 (1940) und Methanolyse des dabei gewonnenen 2-Amino-4-chlorpyrimidins gem. J. Amer. Chem. Soc. 67, 736 (1945)] werden in 50 ml 1 n Salzsäure gelöst. Während 10 Minuten wird in die Lösung Chlor eingeleitet und dabei mit einem Wasserbad von etwa 10 gekühlt. Zur Entfernung des überschüssigen, gelösten Chlors wird die Lösung unter starkem Schütteln bei 10-150 evakuiert.
Hierauf wird die Lösung mit konzentrierter Natronlauge langsam und unter Kühlung alkalisch gestellt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und in das Filtrat nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure noch einmal, wie beschrieben, Chlor eingeleitet (10 Minuten). Nach Entfernung des überschüssigen Chlors im Vakuum wird das 2-Amino-4-methoxy-5chlor-pyrimidin durch Alkalisieren abgeschieden.
Ausbeute an Rohprodukt: 4,5 g. Nach Umkristallisation aus wenig Wasser werden 3,3 g farblose Kri stallnadeln mit einem Schmelzpunkt von 118-120 erhalten.
Process for the preparation of new sulfonamides of the pyrimidine series
The present invention relates to a process for the preparation of 2-sulfanilamido-4-alkoxy-5-halo-pyrimidines and their salts, which is characterized in that a compound of the formula
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where X is a halogen atom, a trialkylammonium group or the NH2 group, Hal is a halogen atom and R is a lower alkyl group, if X = halogen or trialkylammonium, it is reacted with an alkali metal salt of optionally N4-acylated sulfanilamide and from any N4-acyl derivatives obtained the N4-acyl group is hydrolytically split off or, if X is the amino group, reacted with a benzene sulfohalide,
which has a substituent which can be reductively or hydrolytically convertible into the amino group in the p-position and then converts the p-substituent of the resulting reaction product into the amino group by reduction or hydrolysis.
According to one embodiment of the process according to the invention, a 2-trialkylammonium-4-alkoxy-5-halo-pyrimidine halide obtained from a 2, 5-dihalo-4-lower-alkoxy-pyrimidine by reaction with a lower trialkylamine with an alkali salt of Sulfanilamide or from an N4-acyl-sulfanilamide condense to 2-sulfanilamido4-alkoxy-5-halo-pyrimidine or an N4-acyl derivative thereof and hydrolytically split off the N4-acyl group from the latter.
For the preparation of the trialkylammonium compound mentioned, it is preferred to use 2,5-dichloro-4methoxypyrimidine. However, pyrimidines which have bromine or iodine atoms in the 2 and 5 positions and 2ithoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy groups in the 4 position can also be used. A particularly suitable lower trialkylamine to be reacted with the pyrimidine mentioned is trimethylamine. Other trialkylamines that may be considered are triethylamine, tripropylamine, etc.
The reaction of the pyrimidine compound used with the trialkylamine is advantageously carried out in the presence of a solvent, such as benzene, at room temperature. The quaternary salt obtained as starting material is expediently converted to the desired 2-sulfanilamido-4-alkoxy-5-halopyrimidine by heating with sulfanilamide sodium in acetamide. Instead of sodium sulfanilamide, sodium N4-acetylsulfanilamide, for example, can also be used. The resulting N4acetylated condensation product can easily, for. B. by boiling with dilute aqueous sodium hydroxide solution to saponify 2-sulfanilamido-4-alkoxy-5-halogen-pyiimidine. From the resulting solutions of their alkali salts, the free sulfonamides can be acidified, for. B. with acetic acid, are precipitated.
According to a further embodiment of the process according to the invention, a 2, 5-dihalo-4-alkoxypyrimidine, in particular 2,5-dichloro-5-methoxypyrimidine, is used as the starting pyrimidine, but this is set directly with an alkali salt of sulfanilamide or an N4-acyl-sulfanilamide to the desired 2-sulfanilamido4-alkoxy-5-halo-pyrimidine or its N4-acyl derivative.
The reaction is advantageously carried out in the presence of a diluent or solvent which is able to at least partially dissolve the reaction components, e.g. B. in the presence of dimethylformamide or acetamide. The reaction is expediently carried out at elevated temperature, in particular under reflux. The hydrolysis of any N4-acyl groups present in the reaction product, such as the acetyl group, can be carried out in the manner already mentioned with aqueous alkali solutions, such as dilute sodium hydroxide solution, at the boiling point.
The 2, 5-dihalogeno-4-alkoxy-pyrimidines used according to one or the other procedure can be removed by alcoholysis, e.g. B. with sodium methylate, ethylate, etc., can be obtained from 2,4,5-trihalogenopyrimidines.
According to a third embodiment of the process according to the invention, a 2-amino-4-alkoxy-5-halo-pyrimidine, in particular 2-amino-4-methoxy-5-chloro-pyrimidine, is used as the starting pyrimidine, as mentioned, and this is condensed with a benzenesulfohalide which contains a substituent which can be converted into the amino group in the p-position.
The p-substituent of the condensation product obtained is then converted into the amino group.
Suitable benzenesulfohalides with a substituent which can be converted into the amino group are, for. B. p-acylamino- such as p-acetylamino-; or p-carbalkoxyamino, such as p-carbethoxyamino-benzenesulfohalides. However, a carbobenzyloxyamino, nitro, nitroso, azo or hydrazo group can also be located in the p-position. Depending on the nature of the p-substituent, it is converted into the amino group z. B. by hydrolysis or by reduction. The hydrolysis can take place in an aqueous alkaline or acid medium.
For the condensation of said aminopyrimidine with the sulfohalide component, the usual condensing agents can be used, for. B. anhydrous pyridine or a benzene solution of trimethylamine. The 2-amino-4-alkoxy5-halo-pyrimidine used as starting material according to this embodiment can be obtained by halogenation of 2-amino-4-alkoxy-pyrimidine, e.g. B. by chlorination using gaseous chlorine in dilute hydrochloric acid.
The 2-sulfanilamido-4-alkoxy-5-halo-pyrimidines obtainable by the process according to the invention, in particular 2-sulfanilamido-4-methoxy-5-chloro-pyrimidine, are distinguished by a pronounced antibacterial activity and should accordingly be used as chemotherapeutic agents will.
They can be used both with stronger acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., as well as with bases, e.g. B. such as alkali metal hydroxides or carbonates, converted into salts.
The products of the process can be used in chemotherapeutic preparations which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
Example I a) 1.4 g (7.8 mmol) of 2,5-dichloro-4-methoxypyrimidine are dissolved in 5 ml of benzene and mixed with 13 ml of an approximately 100% above solution of trimethylamine in benzene (approx Equivalents). After 2 hours, the precipitated quaternary salt (2-trimethylammonium-4-methoxy-5-chloropyrimidine chloride) is filtered off and washed with ether. Yield: 1.8 g (960 / o of theory).
The Kofler micro-melting point determination shows evolution of gas in the melt at 115, which after re-solidification from 130 onwards finally decomposes at 210 with renewed evolution of gas. b) 37.5 g of acetamide and 36.7 g (0.189 mol) of sodium sulfanilamide are heated together until almost all of the sodium sulfanilamide has dissolved in the acetamide. At about 90, 15 g (0.069 mol) of 2-trimethylammonium-4-methoxy5-chloropyrimidine chloride are then added in portions to this melt.
Trimethylamine develops in the process. The reaction mixture is then heated on a water bath for 5 minutes and 200 ml of water are added while it is hot. After neutralization with dilute hydrochloric acid, it is made alkaline with soda solution. The sulfanilamide which crystallizes out at 0 "after about 1 hour is filtered off. The filtrate is acidified with glacial acetic acid, the 2-sulfanilamido-4-methoxy-5-chloropyrimidine precipitating. The crude product obtained in this way (17.8 g) is made from alcohol / water (8: 1) recrystallized Yield of pure substance: 14.5 g (72% of theory); melting point: 235-238.
The compound is soluble in Na2CO3 solution and in 1N hydrochloric acid, but not in NaHCO3 solution.
The 2,5-dichloro-4-methoxypyrimidine used as starting material can be obtained as follows: 14 g (96 mmol) 2,4-dihydroxy-5-chloropyrimidine [obtained by the action of chlorine on 2,4-dihydroxypyrimidine according to J. Chem. Soc (1955), 3478] are heated in 84 ml of phosphorus oxychloride and 11.5 g (96 mmol) of dimethylaniline on an oil bath for 1 hour at 11050 and 3 hours at about 130 (bath temperature).
The solution is then evaporated in vacuo and the evaporation residue is fractionally distilled at 12 mm.
At 94 ", 17 g of 2,4,5-trichloropyrimidine pass over.
After another distillation, 15.1 g (86 O / o of theory) of this compound are obtained.
50 ml of absolute methanol are added to 5.8 g (31.8 mmol) of 2,4,5-trichloropyrimidine with stirring and cooling in an ice-salt bath of about -10 ". A solution of 0.733 g (31 , 8 mmol) of sodium in 50 ml of absolute methanol are added dropwise. The reaction mixture is then stirred for a further 2 hours and left to stand at 0 "overnight. The solvent is then evaporated off at temperatures below 10, the residue is taken up with ether and the ether extract is shaken with water and then dried well over magnesium sulfate. After removal of the ether, 4.8 g of crude 2,5-dichloro-4-methoxypyrimidine remain as residue.
For purification, the crude product is dissolved in 80 ml of methanol, heated and the same amount of hot water is added. The substance which crystallizes out of this solution melts at 5153 ". After sublimation in vacuo, the melting point is 52-540. Because of its high vapor pressure, the compound is best kept closed.
Example 2 a) 1.6 g (10 mmol) of 2-amino-4-methoxy-5-chloropyrimidine are dissolved in 10 ml of absolute pyridine.
After adding 2.9 g (11 mmol) of p-carbethoxysulfanilic acid chloride, complete solution occurs with a slight discoloration of dark red-yellow. Crystals begin to separate out after 1/2 hour.
The crystals obtained after 4 hours are taken up in 60 ml of water, filtered off and washed well with water. 3.1 g of crude 2- (Na4 carbethoxy-sulfanilamido) -4-methoxy-5-chloro-pyrimidine are obtained in this way. b) 1.3 g of the crude carbethoxy derivative obtained according to Example 2a) are saponified with 17 ml of 1N sodium hydroxide solution for 11/2 hours on a water bath. A sodium salt precipitates on cooling and is filtered off. Concentrated sodium hydroxide solution is added to the filtrate, further sodium salt separating out. The precipitated sodium salt is mixed with 1N sodium hydroxide solution, dissolved while warming and precipitated again by cooling. The salt purified in this way is separated off, dissolved in water and the solution is acidified with glacial acetic acid.
Crude 2-sulfanilamido-4-methoxy-5-chloropyrimidine separates out. After repeated recrystallization from water / alcohol (2: 3) the substance melts at 232-2350 (droplet formation from 2300).
The 2-amino-4methoxy-5-chloro-pyrimidine used as the starting material can be obtained as follows:
5.3 g of 2-amino-4-methoxy-pyrimidine [obtained from 2-amino-4-hydroxypyrimidine by chlorination in accordance with. J. Amer. Chem. Soc. 62, 2002 (1940) and methanolysis of the 2-amino-4-chloropyrimidine thus obtained according to. J. Amer. Chem. Soc. 67, 736 (1945)] are dissolved in 50 ml of 1N hydrochloric acid. Chlorine is passed into the solution over a period of 10 minutes while cooling with a water bath of about 10. To remove the excess, dissolved chlorine, the solution is evacuated with vigorous shaking at 10-150.
The solution is then slowly made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution while cooling, the precipitate formed is filtered off and, after acidification with concentrated hydrochloric acid, chlorine is once again introduced into the filtrate as described (10 minutes). After removing the excess chlorine in vacuo, the 2-amino-4-methoxy-5-chloropyrimidine is deposited by alkalizing.
Yield of crude product: 4.5 g. After recrystallization from a little water, 3.3 g of colorless crystal needles with a melting point of 118-120 are obtained.