Procédé de préparation de dérivés de la phénoxazine Dans le brevet français N 1242849, la titulaire a décrit un procédé de préparation des 3-mono alcoyl-amino-7-dialcoylamino-N-alcoyl-phénoxazime- 2, de formule VI
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dans laquelle R, R', R" et R' sont des radicaux aliphatiques simples ou ramifiés comprenant de 2 à 4 atomes de carbone, R et R' pouvant être unis sous forme d'un cycle pipéridiqu;e ou pyrrolidique portant éventuellement des ramifications, ces com posés présentant un intérêt en raison de l'activité antituberculeuse dont ils sont doués.
Or, il a été trouvé à présent, et ceci fait l'objet de la présente invention, qu'on peut accéder à ces composés par une voie plus courte.
Le procédé .de préparation selon la présente in vention consiste à transformer le 5-nitro-benzimida- zol deformule I
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en sel d'ammonium quaternaire du 5-nitro N,N'-di- alcoyl-benzimidazol, de formule II,
de préférence sous l'action d'un halogénure d'alcoyle sur le dérivé potassé
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On effectue ensuite l'ouverture du cycle penta gonal avec élimination .d'une molécule d'acide for mique en général au moyen d'un alcali fort -et obtient une 3-nitro-o-phénylène-diamine de formule III
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Par réduction de la phénylène diamine de for mule III, on transforme celle-ci en triamins corres pondante de formule IV
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dont la condensation en général en phase homogène et milieu tamponné, dans la pyridine,
avec un 2 nitroso-5-dialcoyl-amino-phénol de formule V
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fournit les 3-monoalcoylam.ino-7,dialcoylamino-N- alcoyl-phénoxazimes-2 attendues répondant à la for mule VI susmentionnée.
Exemple 1 7-Diéthyla zino-3-butylatnirao-N-butylphénoxazime-2 (formule VI : R et R' = éthyl, R" = butyl, R"' = butyl) Le 5-nitrobenzimidazol est butylé par 3 heures de chauffage au bain-marie dans la méthyléthyl-cé- tone par le bromure de butyle, en présence de car bonate de potassium, en donnant un corps jaune pâle, au point de fusion 78o C.
Le nitrobutylbenzi- midazol, chauffé 3 heures à 130 C de l'iodure de butyle, donne l'iodure d'ammonium quaternaire cris tallisé de formule
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Par ébullition d'une demi-heure avec de la soude alcoolique 3N, une molécule d'acide formique est éliminée et la 3-nitro-N,N'-dibutyl-o-phénylène-di- amine précipite par refroidissement sous forme de cristaux rouge brique de point de fusion 76o C.
Par réduction catalytique (platine -1- hydrogène) en milieu alcoolique chlorhydrique, on obtient le di- chlorhydrate du triaminobenzène correspondant, sous forme de cristaux blancs, par addition de dioxane à la solution alcoolique très concentrée.
308 g (1 mol.) de ce dichlorhydrate sont dissous dans 750 cm' de pyridine. Dans cette solution main tenue au-dessous de 25 C, sous bonne agitation, on introduit, goutte à goutte une solution de 232 g de 2-nstroso-5-diéthyl-aminophénol dans 750 cm3 <B>de</B> pyridine. Une coloration bleue se produit immédiate ment et s'intensifie dans les heures suivantes.
Après une nuit de repos, on ajoute 1200 cm3 de méthanol, 2500 cm3 d'éther de pétrole, 200 g de terre d'infusoires et, sous forte agitation mécanique, 1000 cm 2 de soude 10N, puis, progressivement, 4000 cm3 d'eau. Après 30 minutes d'agitation, on verse sur filtre, laisse les deux couches se décanter et on sépare l'éther -de pétrole rouge brique. On extrait à nouveau la terre d'infusoires à l'éther de pétrole, réunit les éthers qu'on lave à l'eau, puis à la soude, puis à l'eau.
L'éther de pétrole distillé laisse un résidu pesant 104 g qui cristallise partiellement. Les cristaux re cueillis sont recristallisés dans l'acétone aqueuse à 80 9/o . (Aiguilles rouges de point de fusion 1120 C.) Le produit n'est pas décrit dans la littérature. Dans ce cas particulier, on peut avantageusement isoler le colorant à l'état de phosphate par agitation de la solution éthérée avec une solution de phosphate monosodiqu.e ou d'acide phosphorique, le phosphate acide se sépare en cristaux verts mordorés, presque insolubles dans l'eau et dans l'acétone, peu solubles dans l'alcool.
Exemple 2 7-Pipéridiiio-3-birtylattzino-N-propylphénoxaziitze-2 Formule VI:
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La (3-hydroxyphényl)-pipéridine est nitrosée de la manière habituelle et le chlorhydrate du dérivé nitrosé en 4 est condensé avec 1e dichlorhydrate de 1-butylamino-2-propylamino-4-aminobenzène, lui- même obtenu par réduction au zinc dans l'alcool chlorhydrique du dérivé nitré correspondant de point de fusion 74 C.
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Celui-ci est préparé comme il a été dit dans l'exem ple 1, en remplaçant l'iodure .de butyle, par l'iodure de propyle, pour l'obtention de l'iodure quaternaire.
La condensation est effectuée dans la pyridine comme précédemment, l'extraction finale à l'éther de pétrole conduit à urne huile rouge incristallisable qu'on soumet à la chromatographie dans le benzène sur colonne d'alumine.
Le colorant cherché passe en tête et est obtenu cristallisé par distillation du benzène. On le recristal- lise dans l'éther de pétrole, il fond à<B>760</B> C.
Il n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 3 7-Dibutylatnino-3-propylatnitio- N-éthylphéiioxazirne-2 (formule VI : R et R' = butyl, R" = propyl, R"' = éthyl) Les matières premières de la condensation.
sont ici le chlorhydrate de 2-nitroso-5-dibutyl-ni-amino- phénol (jaune pâle, bien cristallisé) et le dichlor- hydrate de 1-propylam.ino-2-éthylamino-4-aminoben- zène, obtenu par réduction catalytique du dérivé nitré de point de fusion 106o C, lui-même obtenu par la même suite d'opérations que dans l'exemple 1.
Le traitement du produit de condensation et la chromatographie sont effectués comme précédem- ment, mais le bas point de fusion (vers<B>300</B> C) et l'extrême solubilité de la bhénoxazime rendent diffi cile son isolement à l'état de base, on isole donc le colorant à l'état de phtalate au sein du dioxane. On obtient des cristaux verts, mordorés, à peine solubles dans l'eau.
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Process for the preparation of phenoxazine derivatives In French patent N 1242849, the holder described a process for the preparation of 3-mono alkyl-amino-7-dialkoylamino-N-alkyl-phenoxazim-2, of formula VI
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in which R, R ', R "and R' are simple or branched aliphatic radicals comprising from 2 to 4 carbon atoms, R and R 'possibly being united in the form of a piperidic or pyrrolidic ring optionally bearing branches , these compounds being of interest because of the anti-tuberculosis activity with which they are endowed.
However, it has now been found, and this forms the subject of the present invention, that these compounds can be accessed by a shorter route.
The preparation process according to the present invention consists in converting the 5-nitro-benzimidazol of formula I
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as a quaternary ammonium salt of 5-nitro N, N'-di-alkyl-benzimidazol, of formula II,
preferably under the action of an alkyl halide on the potassium derivative
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One then carries out the opening of the penta gonal ring with elimination of a molecule of formal acid in general by means of a strong alkali -and obtains a 3-nitro-o-phenylene-diamine of formula III
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By reduction of the phenylene diamine of formula III, the latter is converted into the corresponding triamins of formula IV
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including condensation in general in a homogeneous phase and a buffered medium, in pyridine,
with a 2-nitroso-5-dialkoyl-amino-phenol of formula V
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provides the expected 3-monoalkylamino-7, dialkoylamino-N-alkyl-phenoxazimes-2 expected by the above-mentioned formula VI.
Example 1 7-Diethyla zino-3-butylatnirao-N-butylphenoxazim-2 (formula VI: R and R '= ethyl, R "= butyl, R"' = butyl) 5-nitrobenzimidazol is butylated by heating for 3 hours in water bath in methyl ethyl ketone with butyl bromide, in the presence of potassium carbonate, giving a pale yellow body, with a melting point of 78o C.
Nitrobutylbenzidazol, heated for 3 hours at 130 ° C. of butyl iodide, gives the crystallized quaternary ammonium iodide of formula
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By boiling for half an hour with 3N alcoholic soda, a molecule of formic acid is removed and 3-nitro-N, N'-dibutyl-o-phenylene-di-amine precipitates on cooling in the form of crystals. brick red with a melting point of 76o C.
By catalytic reduction (platinum -1- hydrogen) in a hydrochloric alcoholic medium, the corresponding triaminobenzene dihydrochloride is obtained, in the form of white crystals, by adding dioxane to the highly concentrated alcoholic solution.
308 g (1 mol.) Of this dihydrochloride are dissolved in 750 cm 3 of pyridine. Into this hand held solution below 25 ° C., with good stirring, is introduced dropwise a solution of 232 g of 2-nstroso-5-diethyl-aminophenol in 750 cm3 <B> of </B> pyridine. A blue coloration occurs immediately and intensifies over the following hours.
After standing overnight, 1200 cm3 of methanol, 2500 cm3 of petroleum ether, 200 g of diatomaceous earth and, with vigorous mechanical stirring, 1000 cm 2 of 10N sodium hydroxide are added, then, gradually, 4000 cm3 of water. After 30 minutes of stirring, poured onto a filter, the two layers are allowed to settle and the brick red petroleum ether is separated. The diatomaceous earth is again extracted with petroleum ether, the ethers together which are washed with water, then with soda, then with water.
Distilled petroleum ether leaves a residue weighing 104 g which partially crystallizes. The crystals collected are recrystallized from aqueous acetone at 80 9 / o. (Red needles of melting point 1120 C.) The product is not described in the literature. In this particular case, one can advantageously isolate the dye in the phosphate state by stirring the ethereal solution with a solution of monosodium phosphate or phosphoric acid, the acid phosphate separates into brownish green crystals, almost insoluble in water and acetone, poorly soluble in alcohol.
Example 2 7-Piperidiiio-3-birtylattzino-N-propylphenoxaziitze-2 Formula VI:
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(3-Hydroxyphenyl) -piperidine is nitrosated in the usual manner and the hydrochloride of the 4-nitrose derivative is condensed with 1-butylamino-2-propylamino-4-aminobenzene dihydrochloride, itself obtained by reduction with zinc in hydrochloric alcohol of the corresponding nitro derivative of melting point 74 C.
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This is prepared as it was said in Example 1, by replacing butyl iodide, by propyl iodide, to obtain the quaternary iodide.
The condensation is carried out in pyridine as above, the final extraction with petroleum ether results in an incrystallizable red oil which is subjected to chromatography in benzene on an alumina column.
The sought dye goes overhead and is obtained crystallized by distillation of benzene. It is recrystallized from petroleum ether, it melts at <B> 760 </B> C.
It is not described in the literature. Example 3 7-Dibutylatnino-3-propylatnitio-N-ethylphéiioxazirne-2 (formula VI: R and R '= butyl, R "= propyl, R"' = ethyl) The starting materials for the condensation.
here are 2-nitroso-5-dibutyl-ni-amino-phenol hydrochloride (pale yellow, well crystallized) and 1-propylam.ino-2-ethylamino-4-aminobenzene dichlorhydrate, obtained by reduction catalytic converter of the nitro derivative with a melting point of 106o C, itself obtained by the same series of operations as in Example 1.
The treatment of the condensation product and the chromatography are carried out as before, but the low melting point (around <B> 300 </B> C) and the extreme solubility of bhenoxazim make its isolation difficult. base state, the dye is therefore isolated in the phthalate state within the dioxane. We obtain green crystals, golden brown, hardly soluble in water.
This product is not described in the literature.