CH390927A - Process for the preparation of new diaza compounds - Google Patents

Process for the preparation of new diaza compounds

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CH390927A
CH390927A CH1408664A CH1408664A CH390927A CH 390927 A CH390927 A CH 390927A CH 1408664 A CH1408664 A CH 1408664A CH 1408664 A CH1408664 A CH 1408664A CH 390927 A CH390927 A CH 390927A
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aza
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CH1408664A
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Paul Mull Robert
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Ciba Geigy
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Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls in der Guanidinogruppe und im Azaalkyleniminoring weiter substituierten (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-guanidinen, in denen der Aza-alkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, R für unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt.



   In den neuen Verbindungen ist die Guanidinogruppe vornehmlich nicht weiter substituiert, sie kann jedoch auch weiter substituiert sein, z. B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie   Methyl, -Äthyl,      oder    i-Propyl.



   Die N-R-Aza-alkyleniminogruppe bildet einen 5-1 Ogliedrigen, vornehmlich aber mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen einen 6-8gliedrigen Ring, in denen die Kohlenstoffglieder vorzugsweise unsubstituiert sind; sie können aber auch beispielsweise durch   Kah-    lenwasserstoffreste, speziell Niederalkyl-, wie Methyloder Äthylgruppen, substituiert sein. Der N-R-Azaalkyleniminogruppe kommt vornehmlich die   Formel   
EMI1.1     
 zu, in der   n1    und n2 eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, wobei als Summe, das heisst   n1 + n2,    die Zahlen 4, 5 oder 6 gebildet werden und R die oben angegebene Bedeutung hat.

   Eine bevorzugte Gruppe solcher Radikale hat die Formel
EMI1.2     
 worin   m1    und m2 für die Zahlen 1 oder 2, vorzugsweise beide   für    1 stehen, und R wieder die angegebene Bedeutung zukommt.



   Für die Aza-alkyleniminogruppe können besonders angeführt werden:
4-R-Piperazino, 4-R-4-Aza-hexylenimino,
4-R-4-Aza-heptylenimino,
5-R-5-Aza-heptylenimino oder  -4-R-2-Methyl-piperazino,
4-R-2, 6-Dimethyl-piperazino,    4-R-2 2,6, 6-Tetramethyl-piperazino    oder    4-R-2,2, 7 ,7-Tetramethyl-4-aza-hexylen-imino,    worin R die eingangs angeführte Bedeutung hat.



   Steht R für einen aliphatischen, alicyclischen oder alicyclisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, so ist darunter vornehmlich ein solcher mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Alkylgruppen, speziell solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Prozyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl oder n-Heptyl, aber auch n-Oktyl,   2,2,3, 3-Tetramethyl-butyl,    5, 5-Dimethylhexyl, n-Nonyl oder n-Decyl, oder Cycloalkylreste mit 3-7 speziell 5-6, Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Alicyclisch-aliphatische Reste R sind speziell Cycloalkyl-niederalkylreste, die 3-7, vornehmlich 5-6 Ringkohlenstoffatome und 1 bis 4 Kettenkohlenstoffatome enthalten, z. B.

   Cyclopentyl-methyl,   l-Cyclopentyl-äthyl,    3-Cyclopentylpropyl, Cyclohexyl-methyl oder 2-Cyclohexyl-äthyl.



  Hierbei können die genannten alicyclischen Reste, z. B. die Cycloalkylgruppen, durch andere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, gewöhnlich Nieder  .aikylgruppen,    wie Methyl oder Äthyl, substituiert seIn.  



   Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell die oben genannten Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen, können auch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene andere Substituenten enthalten. Solche sind beispielsweise sauerstoffhaltige Gruppen, wie freies oder veräthertes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy oder i-Butoxy, oder Polyalkylenoxy, wie Polyäthylenoxy oder Polypropylenoxy, wobei die Polyalkylen  oxyrest    2-20 Niederalkylenoxygruppen enthalten und die endständige Hydroxylgruppe auch veräthert sein kann, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder   Athoxy,    bedeutet. Weiter kann eine verätherte Hydroxylgruppe auch Aryloxy, wie Phenoxy, oder Aralkoxy, wie Benzyloxy, Diphenyl-methoxy oder (p-Chlorphenyl)-phenyl-methoxy, bedeuten.



   Andere Substituenten der aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell der Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, sind stickstoffhaltige Gruppen, wie freie, mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z. B.



  Niederalkylamino, wie Methyl- oder   Athylamino,    Arylamino, wie Phenylamino, araliphatisches Amin, speziell Aralkylamino, wie Phenyl-niederalkylamino, z. B. Benzyl-amino oder   ss-Phenyläthylamino,    oder vorzugsweise disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkylamino, worin Niederalkyl 1-4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Dimethylamino, Methyl-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino, oder N-Niederalkyl-cycloalkylamino, wie N-Methyl-cyclopentylamino oder   N-Äthyl-cyclohexyl-    amino, oder N-Niederalkyl-arylamino, speziell N Niederalkyl-aralkylamino, wie N-Methyl-benzylamino oder N-Methyl-ss-phenyläthylamino, oder Alkylenimino, Oxa-, Thia- oder Aza-alkylenimino, die 4 bis 6   Ringkohlenstoffatome    enthalten, wie Pyrrolidino, 2-Methyl-pyrrolidino, Piperidino, 2-,

   3- oder 4 Methyl-piperidino, 3-Hydroxy-piperidino, 3-Acetoxypiperidino, 3-Hydroxymethyl- piperidino, Hexamethylenimino, Morpholino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-Hydroxyäthyl-piperazino, 4-Acetoxy äthyl-piperazino oder   4-(h-Polyäthylendioxy-äthyl)-      piperazino.   



   Weiter seien noch Mercapto oder veräthertes Mercapto, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder   Athyl-    mercapto genannt, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, wobei auch mehrere Halogenatome ein oder mehrere Kohlenstoffatome des Kohlenwasserstoffrestes substituieren können.



   Wird das Radikal R durch ein Arylradikal repräsentiert, so ist darunter vornehmlich ein mono- oder bicyclisches Arylradikal, wie Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, zu verstehen. Solche Reste können unsubstituiert sein oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche Substiiuenten sind beispielsweise Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder tert. Butyl, die Hydroxylgruppe, veräthertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy, i-Propoxy oder n-Butoxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, Mercapto, veräthertes Mercapto, speziell Niederalkylmercapto, z. B. Methyl- oder   Äthylmercapto,    Carboxy, freies Amino, mono-substituiertes Amino, z. B. Niederalkylamino, wie Methyl- oder   Äthylamino,    speziell aber disubstituiertes Amino, z. B.

   Di-niederalkyl-amino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl.



   Heterocyclische Reste R sind vornehmlich monooder bicyclische Reste, welche ein oder mehrere Sauerstoff-,   Stickstoff-und/oder    Schwefel atome als Ringglieder enthalten und vorzugsweise der pentaoder hexacyclischen Reihe angehören. Als solche Reste können beispielsweise genannt werden: Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Chinolyl, wie 2- oder 4-Chinolyl, Pyridazyl,   z. B.    3-Pyridazyl, Pyrimidyl, wie 2- oder 4-Pyrimidyl, Pyrazyl, z. B. 2-Pyrazyl, Pyrryl, wie 2-Pyrryl, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, oder Furyl, wie 2-Furyl. Die heterocyclischen Reste können unsubstituiert oder durch die gleichen, für die Arylreste angegebenen Gruppen substituiert sein.



   Araliphatische oder heterocyclisch-aliphatische Reste R enthalten als aliphatischen Teil speziell einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als Arylbzw. heterocyclische Gruppen solche der oben angegebenen Art. Als Beispiele seien angeführt:
Benzyl, Diphenylmethyl,   l-Phenyläthyl,   
2-Phenyl-äthyl, 3-Phenyl-propyl,
Naphthyl-(l)-methyl, Naphthyl-(2)-methyl,
2-Phenyl-äthenyl, 3-Phenyl-propenyl-(2) oder l-Naphthyl-(2)-äthenyl oder Pyridyl-(2)-methyl,
Pyridyl-(3)-methyl, Pyridyl-(4)-methyl,
2-Pyridyl-(4)-äthyl, Pyridazyl-(4)-methyl,
Pyrimidyl-(2)-methyl, Pyrimidyl-(4)-methyl,
Pyrazyl-(2)-methyl, Thiophenyl-(2)-methyl oder Furfuryl, wobei die aromatischen bzw. heterocyclischen Reste wie oben angegeben substituiert sein können.



   In den neuen   (N-R-Aza-alkylenimino - alkyl)-    guanidinen wird die Aza-alkyleniminogruppe von der Guanidinogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome des Alkylenrestes getrennt. Vorzugsweise enthält dieser Alkylenrest 2-3 Kohlenstoffatome, der die oben genannten Gruppen durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt. Solche Reste sind beispielsweise   1,2-    Äthylen,   1,2-Propylen,      2,3-Propylen,      1,3-Propylen,      aber auch 2,3-Butylen, 1, 3-Butylen 1. 4-Butylen,      1, 4-Pentylen    oder   1,5-Pentylen.   



   Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B.



  Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Amino  salicyl-,   2-Phenoxy-benzoe- oder    2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-,   Sithansulfon-,    2-Hydroxy äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure in Frage.



  Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.



   Die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze sind durch antihypertensive Eigenschaften charakterisiert und können deshalb als Mittel gegen hohen Blutdruck. speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, verwendet werden. Zusätzlich   verursachen    sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation und können deshalb auch zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, z. B. der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen pharmakologischen Wirkungen dauern relativ lange an, auch zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine bemerkenswert niedrige Toxizität aus.



   Weiter können die neuen Guanidine auch als Zwischenprodukte   für    die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Eine bevorzugte Gruppe der (N-R-Aza-alkylen  imino-a]kyl)-guanidine    bilden solche der Formel I
EMI3.1     
 worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 5 oder 6 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Halogen mit einem Atomgewicht unter SO und/oder Halogen-niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jedes der Symbole   n3    und n2 die Zahlen 3 oder 4, vorzugsweise jedoch 2, bedeu   text, wobei die Summe n5 n.

   eine der Zahlen 4,    5 oder 6 ergibt, und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen stent, der die Guanidinogruppe vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.



   Darunter sind besonders Verbindungen der Formel II
EMI3.2     
   hervorzuheben,    worin R einen Alkylrest mit 1-7, speziell 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl,   Methyl,    n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, oder n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, bedeutet, oder für Phenyl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/ oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy,   i-Propoy,    n-Butoxy oder Methylendioxy oder Dimethylamino oder Diäthylamino, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Trifluormethyl,

     m1    und m2 für die Zahlen 2 oder vorzugsweise 1 stehen, und A   1,2-Äthylen,      1,2-,    2,3- oder 1,3-Propylen bedeutet, und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze. Als Arylradikale R können beispielsweise genannt werden:
4-Methyl-phenyl, 4-Methoxy-phenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxy-phenyl,    3,4 5-Trimethoxy-phenyl, 4-Äthoxy-phenyl,   
3 ,4-Methylendioxy-phenyl,
3- oder 4-Dimethylamino-phenyl,
4-Chlor- oder Brom-phenyl, 3,4-Dichlor-phenyl,    3 -Fluor-phenyl    oder 3-Trifluormethyl-phenyl.



   Speziell seien die Verbindungen der Formel II genannt, worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, ganz besonders das   2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin    und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze.



   Beispiele für die letztgenannten, besonders wirksamen Verbindungen der Formel II sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
EMI3.3     


<tb> R <SEP> rn1 <SEP> m2 <SEP> A
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C0H0
<tb> CH8- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -CH-CH2
<tb>  <SEP> CH3
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C,H4
<tb> i-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C0H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C0H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C,H,
<tb> C6H5-1 <SEP> 1 <SEP> -CH-CH2
<tb>  <SEP> CH3
<tb>   
Weitere Endstoffe des erfindungsgemässen   Ver-    fahrens sind z.

   B. solche der Formel II mit:
EMI4.1     


<tb>  <SEP> R <SEP> ml <SEP> m2 <SEP> A
<tb> CH3-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> H <SEP>   <SEP> 24
<tb> CH3O-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,3-(CH,O),-C,H,- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4,5-(C113O)3-C0H2- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,CH2O2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-(CH3) <SEP> 2N-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-Br-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,Cl2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> H <SEP>   <SEP> 24
<tb> 3-CF3-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C0H6
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C0H5- <SEP> 1 <SEP> 2-C3H6
<tb> C0H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C8H0
<tb> i-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH,

  - <SEP> 1 <SEP> 2-C2H
<tb> CH3- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> n-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C4H0- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> i-C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> sek.C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> tert. <SEP> C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-CsHli <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> n-C0H33- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C7H15- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> CH3O-Q,H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3O-(C2H40) <SEP> 9-C2H4-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (CGH5).,-CHO-C2H4-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (CH,)2N-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH8-N·)N-C1H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3X4-Cl2-C6H3-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5)2CH- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> Naphthyl-(1)

  -CH2- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CHp-C0H4- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH0-C0H4- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C3H6
<tb> 3,(CH3O)2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4 
Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden (N-R-Aza-alkyleniminoalkyl)-guanidinen oder ihren Salzen, worin an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylenkohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind, die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen durch Reduktion in Methylengruppen überführt, wobei in den Ausgangsstoffen R die eingangs erwähnte Bedeutung hat.



  Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.



   Die erfindungsgemässe Reduktion, z. B. der (N-R  Aza - alkylenimino) - alkancarbonsäureguanide,    der    Guanidinoniederalkancarbonsäure - (N-R-aza-alkylen-    imide) oder der entsprechenden Thiocarbonsäureguanide   bzw. -imide    oder ihrer Salze, kann wie folgt vorgenommen werden:
Eine Carbonylgruppe kann beispielsweise durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids, speziell eines Alkalimetall-aluminiumhydrids, wie Lithium- oder Natriumaluminiumhydrid, oder eines Erdalkalimetall  aluminiumhydrids,    wie Magnesium-aluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid selbst, zur Methylengruppe reduziert werden. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B.



  Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion mit den genannten Hydriden wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder cyclischen   Athers,    wie Diäthyl- oder Dipropyläther, Anisol, Diphenyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, durchgeführt, und, falls erwünscht, bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit eines Inertgases, z. B.



  Stickstoff.



   Die Reduktion der Carbonylgruppe kann aber auch durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegen   wart geeigneter Katalysatoren, z ; B. Kupfer-Chrom-    Katalysatoren, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und, falls notwendig, bei erhöhtem Druck erfolgen. Auch kann man elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden reduzieren. Als Katholyt kann beispielsweise eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, z. B.   Essig-oder    Propionsäure, verwendet werden.



  Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.



   Die Reduktion der Thiocarbonylverbindungen kann beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart frisch bereiteter Hydrierkatalysatoren, z. B. Raney   Nickel, und eines Verdünnungsmittels, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, erfolgen oder, wie oben angegeben, durch elektrolytische Reduktion.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Guanide oder Imide bzw. die entsprechenden Thioverbindungen werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man reaktionsfähige, funktionelle Derivate von (N-R-Azaalkylenimino)-alkancarbonsäuren mit einem Guanidin oder solche von Guanidino-alkancarbonsäuren mit einem N-R-Aza-alkylenimin umsetzt. Reaktionsfähige, funktionelle Carbonsäurederivate sind beispielsweise Ester, etwa Niederalkyl-, wie Methyloder Athylester, oder aktivierte Ester mit reaktiven Mercaptanen, z. B. Mercapto-essigsäure, oder mit reaktiven Hydroxylverbindungen, z. B. Glykolsäurenitril. Solche Ester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Andere funktionelle Derivate sind z. B. die Säureadditionssalze von Säurehalogeniden, wie die Hydrochloride von Säurechloriden, die ebenfalls in an sich bekannter Weise hergestellt werden können.



   Die Umsetzung der genannten reaktionsfähigen, funktionellen Carbonsäurederivate mit den Guanidinen bzw. N-R-Aza-alkyleniminen erfolgt z. B. bei Anwendung eines Säurehalogenids, vorzugsweise in einem polaren hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Diäthylglykoldimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran.



   Die als Ausgangsprodukte verwendeten Thioverbindungen können beispielsweise aus den entsprechenden, vorerwähnten Guaniden oder Imiden durch Behandlung mit Sulfurierungsmitteln, wie Dioder Tetraphosphortrisulfid oder Phosphorpentasulfid, hergestellt werden. Sie können auch intermediär bei der elektrolytischen Reduktion der Guanide bzw. Imide in Gegenwart von Alkalimetallsulfiden, z. B. Natriumsulfid, entstehen.



   Besonders wertvolle Ausgangsstoffe sind solche der Formeln
EMI5.1     
 worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl steht,   m1    und m2 die vorerwähnte Bedeutung haben, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und A' für eine Methylen-,   1,1 -Äthylen- oder    1,2  Äthylengruppe    steht, oder deren Salze, z. B. 4-Methylpiperazinoessigsäureguanid oder l-(Guanido-acetyl)4-methyl-piperazin.



   Bilden in den (N-R-Aza-alkylenimino)-alkylguanidinen oder deren Salzen ein oder zwei dem Azaoder Iminostickstoff benachbarte Kohlenstoffatome eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe, so kann diese ebenfalls, wie oben ausgeführt wurde, in eine Methylengruppe überführt werden, beispielsweise durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen mit einem Aluminiumhydrid, durch Hydrierung oder durch elektrolytische Reduktion.



   Die hierfür verwendeten Ausgangs stoffe können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man in N-R-Aza-alkylenimine, die ein oder zwei dem Azaoder Iminostickstoff benachbarte Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen enthalten, eine Aminoalkylgruppe einführt, z. B. durch Reduktion des genannten Imins mit einem Niederalkencyanid, z. B. Acrylnitril, oder speziell einer Alkalimetall-, wie Lithium- oder Natriumverbindung, des ringsubstituierten N-R-Azaalkylenimins mit einem Halogen-niederalkylcyanid, z. B. Chloracetonitril, worauf man im erhaltenen ringsubstituierten (N-R-Aza-alkylenimino) -niederalkylcyanid die Cyangruppe zur Methylenaminogruppe reduziert und erhaltene Amine in die Guanidine, z. B. durch Behandlung mit einem Salz eines S-Niederalkyl-isothioharnstoffes, wie S-Methylisothioharnstoff-sulfat, überführt.



   In den durch Sauerstoff ringsubstituierten (N-R Aza-alkylenimino-alkyl)-guanidinen kann die Carbonylgruppe in eine Thiocarbonylgruppe dadurch umgewandelt werden; dass man solche Verbindungen beispielsweise mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphortri- oder pentasulfid, behandelt.



   Von den genannten Ausgangsstoffen sind solche der Formeln
EMI5.2     
 und  
EMI6.1     
 bevorzugt, worin R,   mj,    m2, A und X die vorgenannte Bedeutung haben und X, für ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder 2 Wasserstoffatome steht, sowie deren Salze, z. B.



   2-(4-Methyl-2-oxo-piperazino)-äthyl0guanidin,
2-(4-Methyl-4-aza-2-oxo-hexylenimino)-äthyl guanidin,    2-(5-Methyl-5-aza-2-oxo-heptylenimino)-äthyl-    guanidin,
2-(4-Methyl-2,6-dioxo-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-Methyl-2-oxo-6-thiono-piperazino)-äthyl guanidin,
2-(4-Methyl-3-oxo-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-Methyl-3,5-dioxo-piperazino)-äthyl-guanidin oder    2-(4-Methyl-4-aza-3 -oxo-hexylenimino)-äthyl-    guanidin.



   Die beiden Verfahrensweisen können auch kombiniert werden, das heisst es können die neuen Verbindungen nach den vorerwähnten Methoden, z. B. auch aus (N-R-Aza-alkylenimino)-alkancarbonsäure  oder -thioc arbons äureguaniden    bzw. Guanidino   alkancarbonsäure- oder -thiocarbonsäure-(N-R-aza-    alkylenimiden), worin der Aza-alkyleniminoring ein oder zwei Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen enthält, hergestellt werden. Die hierfür-benötigten   Aus--    gangsstoffe können analog der oben genannten Herstellungsverfahren erhalten werden.



   Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen- oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, - wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-,   Natrium- oder    Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären   Ammonium-Aus-    tauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien   Basen- können    mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren   therapautisch    anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B.

   Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol   oder i-Propanol,      Äthern,    wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.



   Für das genannte Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangs stoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln. Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu einer Mischung von 20 g l-Methyl-piperazin und 200 cm3 Benzol fügt man unter Rühren 13,6 g Chloracetylguanid, erwärmt 1 Stunde, filtriert das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein.



   Das erhaltene rohe (4-Methyl-piperazino)-acetylguanid suspendiert man in Tetrahydrofuran und versetzt damit eine am Rückflusskühler siedende Mischung von 6 g Lithiumaluminiumhydrid und Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Reaktion zerstört man des überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz von Wasser und wässriger Natronlauge.



  Das ausgefallene feste Material filtriert man ab, säuert das Filtrat mit Schwefelsäure an und kristallisiert das erhaltene 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylguanidin-sulfat aus wässrigem Äthanol, F.   193-198     (Zersetzung).



   In analoger Weise kann man andere 2-(4-R Piperazino)-äthyl-guanidine und deren Salze, vornehmlich therapeutisch anwendbare Mineralsäureadditionssalze, wie Sulfate, herstellen, z. B.:
2-(4-n-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-n-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-sek. Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-tert.

   Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-n-Pentyl-piperazino)-äthyl-guanidin,    2-(4-n-Hexyl-piperazino) -äthyl-guanidin    oder
2-(4-n-Heptyl-piperazino)-äthyl-guanidin, aber auch   
2-(4-ss-Methoxyäthyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-{4-[2-(#-Methoxy-nona-äthylenoxy)-äthyl] piperazino) -äthyl-guanidin,   
2-(4-ss-Diphenylmethoxyäthyl-piperazino)   äthylSuaniÅain,   
2-(4-ss-Dimethylaminoäthyl-piperazino)   äthyl-guanidin,   
2-{4-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]    piperazino -äthylguam.din,   
2-(4-p-Tolyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazino]-äthyl guanidin,
2-(4-Diphenylmethyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-piperazino]    äthyl-guanidin,
2-(4-&alpha;

  -Naphthylmethylpiperazino)-äthyl-guanidin,   
1-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]-1-methyl   guanidin,       1'-L24-Methylpiperazino)äthyl]3    -methyl guanidin oder     1-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]-3-diäthyl-    guanidin,    2-[4-Pyridyl-(2)-piperazino]-äthyl-guanidin,    dessen Sulfat bei 2720 (Zersetzung) schmilzt;    4-114-Pyridyl-(2)-piperazino] -butyl-guanidin,    dessen Sulfat bei   280-283     unter Zersetzung schmilzt;

      2-(4-/3-Phenyläthyl-piperazino)-äthyl-guanidin,   
Sulfat F.   266-271     (aus wässrigem Athanol);
2-(4-ss-Diäthylamino-äthyl-piperazino)-äthyl guanidin, Sulfat F.   208-212     (aus   Athanol-       Diäthyläther) ;   
2-(4-p-Chlorphenyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F. 250-265 (Zersetzung)  (aus wässrigem Äthanol);
2-(4-Methyl-2,6-cis-dimethyl-piperazino)-äthyl guanidin, Sulfat F.   225-231      (Zersetzung)  (aus   irthanol-Diäthyläther);   
2-(4-Methyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F.   137-1400    (aus wässrigem Äthanol);
2-(4-Benzyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F.   205-2070    (aus    thanol-Diäthyl-     äther); 

      2-(5-Methyl-5-aza-heptylenimino)-äthyl-guanidin,   
Sulfat F.   198-215     (aus Methanol-Diäthyl  äther);    2-(5-Benzyl-5-aza-heptylenimino)-äthyl-guanidin,   
Sulfat F.   188-191     (aus   Äthanol);   
2-(4-Äthyl-piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat,
F.   201-2030,;      
2-(4-Benzyl-piperazino) -äthyl-guanidin-sulfat,
F.185-1900;       3 -(4-Methyl-piperazino)-propyl-guanidin,    welches nach Umkristallisieren aus wässrigem   Athanol    bei   99-100     schmilzt;
2-(4-P 



  
 



  Process for the preparation of new diaza compounds
The invention relates to a process for the preparation of new (NR-aza-alkylenimino-alkyl) guanidines, optionally further substituted in the guanidino group and in the azaalkylenimino ring, in which the aza-alkylenimino radical contains 3-8 carbon atoms as ring members, R for unsubstituted or substituted ones aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon radicals or heterocyclic radicals and the alkyl radical separates the guanidino from the imino group by 2-7 carbon atoms.



   In the new compounds, the guanidino group is primarily not further substituted, but it can also be further substituted, e.g. B. by aliphatic hydrocarbon radicals, preferably lower alkyl groups such as methyl, ethyl, or i-propyl.



   The N-R-aza-alkylenimino group forms a 5-1 O-membered ring, but primarily a 6-8-membered ring with 4-6 ring carbon atoms, in which the carbon members are preferably unsubstituted; however, they can also be substituted, for example, by hydrocarbon radicals, especially lower alkyl, such as methyl or ethyl groups. The N-R-azaalkylenimino group comes primarily with the formula
EMI1.1
 to, in which n1 and n2 denote one of the numbers 2, 3 or 4, the numbers 4, 5 or 6 being formed as the sum, that is to say n1 + n2, and R has the meaning given above.

   A preferred group of such radicals has the formula
EMI1.2
 where m1 and m2 stand for the numbers 1 or 2, preferably both stand for 1, and R again has the meaning given.



   For the aza-alkylenimino group, the following can be mentioned in particular:
4-R-piperazino, 4-R-4-aza-hexylenimino,
4-R-4-aza-heptylenimino,
5-R-5-aza-heptylenimino or -4-R-2-methyl-piperazino,
4-R-2, 6-dimethyl-piperazino, 4-R-2 2,6, 6-tetramethyl-piperazino or 4-R-2,2,7,7-tetramethyl-4-aza-hexylen-imino, in which R has the meaning given at the beginning.



   If R stands for an aliphatic, alicyclic or alicyclic-aliphatic hydrocarbon radical, this is primarily to be understood as one with a maximum of 10 carbon atoms, for example alkyl groups, especially those with 1-7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-procyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-hexyl, i-hexyl or n-heptyl, but also n-octyl, 2.2, 3,3-Tetramethyl-butyl, 5, 5-dimethylhexyl, n-nonyl or n-decyl, or cycloalkyl radicals with 3-7, especially 5-6, ring carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Alicyclic-aliphatic radicals R are specifically cycloalkyl-lower alkyl radicals which contain 3-7, mainly 5-6 ring carbon atoms and 1 to 4 chain carbon atoms, e.g. B.

   Cyclopentyl-methyl, 1-cyclopentyl-ethyl, 3-cyclopentylpropyl, cyclohexyl-methyl or 2-cyclohexyl-ethyl.



  Here, the alicyclic radicals mentioned, for. B. the cycloalkyl groups, be substituted by other aliphatic hydrocarbon radicals, usually lower alkyl groups, such as methyl or ethyl.



   The aliphatic hydrocarbon radicals, especially the above-mentioned alkyl groups with 1-7 carbon atoms, can also contain one or more identical or different other substituents. Such are, for example, oxygen-containing groups, such as free or etherified hydroxyl, e.g. B. lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy or i-butoxy, or polyalkyleneoxy, such as polyethyleneoxy or polypropyleneoxy, the polyalkylene oxyrest containing 2-20 lower alkyleneoxy groups and the terminal hydroxyl group can also be etherified , e.g. B. lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy. An etherified hydroxyl group can also mean aryloxy, such as phenoxy, or aralkoxy, such as benzyloxy, diphenyl-methoxy or (p-chlorophenyl) -phenyl-methoxy.



   Other substituents of the aliphatic hydrocarbon radicals, especially the alkyl groups with 1 to 7 carbon atoms, are nitrogen-containing groups, such as free, mono- or disubstituted amino groups, e.g. B.



  Lower alkylamino such as methyl or ethylamino, arylamino such as phenylamino, araliphatic amine, especially aralkylamino such as phenyl-lower alkylamino, e.g. B. benzyl-amino or s-phenylethylamino, or preferably disubstituted amino, e.g. B. Di-lower alkylamino, in which lower alkyl contains 1-4 carbon atoms, for example dimethylamino, methyl-ethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, or N-lower alkyl-cycloalkylamino, such as N-methyl-cyclopentylamino or N. Ethyl-cyclohexyl-amino, or N-lower alkyl-arylamino, especially N-lower alkyl-aralkylamino, such as N-methyl-benzylamino or N-methyl-ß-phenylethylamino, or alkylenimino, oxa-, thia- or aza-alkylenimino, the 4 contain up to 6 ring carbon atoms, such as pyrrolidino, 2-methyl-pyrrolidino, piperidino, 2-,

   3- or 4-methyl-piperidino, 3-hydroxy-piperidino, 3-acetoxypiperidino, 3-hydroxymethyl-piperidino, hexamethyleneimino, morpholino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-hydroxyethyl-piperazino, 4-acetoxy-ethyl-piperazino or 4- ( h-Polyäthylendioxy-ethyl) - piperazino.



   Further mercapto or etherified mercapto, such as lower alkyl, z. B. called methyl or ethyl mercapto, or halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, it also being possible for several halogen atoms to substitute for one or more carbon atoms of the hydrocarbon radical.



   If the radical R is represented by an aryl radical, this is primarily to be understood as a mono- or bicyclic aryl radical, such as phenyl or 1- or 2-naphthyl. Such radicals can be unsubstituted or contain one or more identical or different substituents. Such substituents are, for example, lower alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl or tert. Butyl, the hydroxyl group, etherified hydroxy, such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy or n-butoxy, lower alkylenedioxy, such as methylenedioxy, mercapto, etherified mercapto, especially lower alkyl mercapto, e.g. B. methyl or ethyl mercapto, carboxy, free amino, mono-substituted amino, e.g. B. lower alkylamino, such as methyl or ethylamino, but especially disubstituted amino, e.g. B.

   Di-lower-alkyl-amino, such as dimethylamino or diethylamino, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, or halo-lower alkyl, such as trifluoromethyl.



   Heterocyclic radicals R are primarily monocyclic or bicyclic radicals which contain one or more oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms as ring members and preferably belong to the penta or hexacyclic series. Examples of such radicals are: pyridyl, such as 2-, 3- or 4-pyridyl, quinolyl, such as 2- or 4-quinolyl, pyridazyl, e.g. B. 3-pyridazyl, pyrimidyl such as 2- or 4-pyrimidyl, pyrazyl, e.g. B. 2-pyrazyl, pyrryl, such as 2-pyrryl, thienyl, e.g. B. 2-thienyl, or furyl, such as 2-furyl. The heterocyclic radicals can be unsubstituted or substituted by the same groups specified for the aryl radicals.



   Araliphatic or heterocyclic-aliphatic radicals R contain as the aliphatic part specifically an alkylene radical with 1-4 carbon atoms and as aryl or. heterocyclic groups are those of the type indicated above. Examples are:
Benzyl, diphenylmethyl, l-phenylethyl,
2-phenyl-ethyl, 3-phenyl-propyl,
Naphthyl- (1) -methyl, naphthyl- (2) -methyl,
2-phenyl-ethenyl, 3-phenyl-propenyl- (2) or l-naphthyl- (2) -ethenyl or pyridyl- (2) -methyl,
Pyridyl (3) methyl, pyridyl (4) methyl,
2-pyridyl (4) ethyl, pyridazyl (4) methyl,
Pyrimidyl (2) methyl, pyrimidyl (4) methyl,
Pyrazyl- (2) -methyl, thiophenyl- (2) -methyl or furfuryl, it being possible for the aromatic or heterocyclic radicals to be substituted as indicated above.



   In the new (N-R-aza-alkylenimino-alkyl) -guanidines the aza-alkylenimino group is separated from the guanidino group by 2-7 carbon atoms of the alkylene radical. This alkylene radical preferably contains 2-3 carbon atoms, which separates the groups mentioned above by at least 2 carbon atoms. Such radicals are, for example, 1,2-ethylene, 1,2-propylene, 2,3-propylene, 1,3-propylene, but also 2,3-butylene, 1,3-butylene, 1,4-butylene, 1,4 -Pentylene or 1,5-pentylene.



   The salts of the new compounds are mainly therapeutically applicable acid addition salts, eg. B. those of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric or phosphoric acids, or of organic acids, e.g. B.



  Vinegar, propionic, glycolic, lactic, pyruvic, oxalic, malonic, amber, maleic, fumaric, malic, tartaric, lemon, ascorbic, citraconic, hydroxymaleic or dihydroxymaleic acid, or benzoin, phenyl acetic acid, 4-amino-benzoe-, 4-hydroxy-benzoe-, anthranil-, cinnamon-, almond-, salicyl-, 4-amino-salicyl-, 2-phenoxy-benzoe- or 2-acetoxy- benzoic acid, or methanesulfonic, sithanesulfonic, 2-hydroxy ethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid in question.



  Mono- or poly-salts can be formed from this.



   The new guanidine compounds and their salts are characterized by antihypertensive properties and can therefore be used as agents against high blood pressure. especially against neurogenic, renal or essential hypertension. In addition, they cause an increase in the peripheral blood circulation and can therefore also be used to treat peripheral vascular diseases, e.g. B. Reynaud's disease can be used. The pharmacological effects brought about by the new compounds last for a relatively long time, and the new compounds are also distinguished by a remarkably low toxicity.



   The new guanidines can also serve as intermediates for the production of other valuable compounds.



   Those of the formula I form a preferred group of the (N-R-aza-alkylene imino-a] kyl) guanidines
EMI3.1
 wherein R is alkyl with 1-7 carbon atoms, cycloalkyl with 5 or 6 ring carbon atoms, cycloalkyl-lower alkyl with 5 or 6 ring and 1-4 chain carbon atoms or mono- or bicyclic aryl, which can also be substituted by alkyl, alkoxy, alkylenedioxy and / or dialkylamino, in which the alkyl radicals contain 1-4 carbon atoms, and / or by halogen with an atomic weight below SO and / or halo-lower alkyl with 1 to 4 carbon atoms, each of the symbols n3 and n2 the numbers 3 or 4, but preferably 2, meaning text, where the sum n5 n.

   gives one of the numbers 4, 5 or 6, and A stent for an alkylene radical having 2-3 carbon atoms, which separates the guanidino group from the aza-alkylenimino radical by at least 2 carbon atoms, and therapeutically useful acid addition salts of these compounds.



   These include in particular compounds of the formula II
EMI3.2
   should be emphasized, where R is an alkyl radical with 1-7, especially 1 to 4, carbon atoms, for example methyl, methyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, or n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-hexyl or n-heptyl, or is phenyl, which can also be substituted by alkyl, alkoxy, alkylenedioxy and / or dialkylamino, in which the alkyl radicals 1-4 Contain carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl or methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoy, n-butoxy or methylenedioxy or dimethylamino or diethylamino, and / or by fluorine, chlorine or Bromine and / or by halo-lower alkyl with 1-4 carbon atoms, such as trifluoromethyl,

     m1 and m2 stand for the numbers 2 or preferably 1, and A stands for 1,2-ethylene, 1,2-, 2,3- or 1,3-propylene, and their therapeutically applicable acid addition salts. Examples of aryl radicals R include:
4-methyl-phenyl, 4-methoxyphenyl,
2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4 5-trimethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl,
3, 4-methylenedioxy-phenyl,
3- or 4-dimethylaminophenyl,
4-chloro- or bromophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3-fluorophenyl or 3-trifluoromethyl-phenyl.



   Special mention may be made of the compounds of the formula II in which R denotes alkyl with 1-4 carbon atoms or phenyl, and the other symbols have the meanings given, very particularly 2- (4-methylpiperazino) ethyl guanidine and their therapeutically applicable ones Acid addition salts.



   Examples of the last-mentioned, particularly effective compounds of the formula II are shown in the following table:
EMI3.3


<tb> R <SEP> rn1 <SEP> m2 <SEP> A
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C0H0
<tb> CH8- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -CH-CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C, H4
<tb> i-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C0H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C0H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C, H,
<tb> C6H5-1 <SEP> 1 <SEP> -CH-CH2
<tb> <SEP> CH3
<tb>
Further end products of the process according to the invention are z.

   B. those of formula II with:
EMI4.1


<tb> <SEP> R <SEP> ml <SEP> m2 <SEP> A
<tb> CH3-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> H <SEP> <SEP> 24
<tb> CH3O-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,3- (CH, O), - C, H, - <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4,5- (C113O) 3-C0H2- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3, CH2O2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4- (CH3) <SEP> 2N-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-Br-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3, Cl2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> H <SEP> <SEP> 24
<tb> 3-CF3-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C0H6
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C0H5- <SEP> 1 <SEP> 2-C3H6
<tb> C0H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C8H0
<tb> i-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH,

  - <SEP> 1 <SEP> 2-C2H
<tb> CH3- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> n-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C4H0- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> i-C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> sec.C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> tert. <SEP> C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-CsHli <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> n-C0H33- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C7H15- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> CH3O-Q, H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3O- (C2H40) <SEP> 9-C2H4-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (CGH5)., - CHO-C2H4-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (CH,) 2N-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH8-N ·) N-C1H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3X4-Cl2-C6H3-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5) 2CH- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> naphthyl- (1)

  -CH2- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CHp-C0H4- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH0-C0H4- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C3H6
<tb> 3, (CH3O) 2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
The new guanidines and their salts can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid excipients which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable.



   The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that in corresponding (NR-aza-alkyleniminoalkyl) guanidines or their salts, in which two hydrogen atoms are replaced by the oxo or thiono group on at least one alkylene carbon atom adjacent to a nitrogen atom, the carbonyl - or thiocarbonyl groups converted into methylene groups by reduction, where R in the starting materials has the meaning mentioned at the beginning.



  If desired, obtained salts can be converted into the free compounds or obtained free compounds can be converted into their salts.



   The inventive reduction, for. B. the (N-R aza-alkylenimino) -alkanecarboxylic acid guanide, the guanidino-lower alkanecarboxylic acid (N-R-aza-alkylenimide) or the corresponding thiocarboxylic acid guanide or -imide or their salts, can be made as follows:
A carbonyl group can be reduced to the methylene group, for example, by the action of a light metal hydride, especially an alkali metal aluminum hydride such as lithium or sodium aluminum hydride, or an alkaline earth metal aluminum hydride such as magnesium aluminum hydride or aluminum hydride itself. If necessary, the reducing agents can also be used together with activators, e.g. B.



  Aluminum chloride. The reduction with the hydrides mentioned is preferably carried out in the presence of a solvent, e.g. B. an aliphatic, araliphatic, aromatic or cyclic ether, such as diethyl or dipropyl ether, anisole, diphenyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane, carried out, and, if desired, at elevated temperature and / or in the presence of an inert gas, e.g. B.



  Nitrogen.



   The reduction of the carbonyl group can also be carried out by the action of hydrogen in the presence of suitable catalysts, eg; B. copper-chromium catalysts, in the presence of inert solvents and, if necessary, carried out at elevated pressure. It is also possible to reduce electrolytically at cathodes with high overvoltage, such as mercury, lead amalgam or lead cathodes. As a catholyte, for example, a mixture of water, sulfuric acid and a lower alkanecarboxylic acid, e.g. B. acetic or propionic acid can be used.



  The anodes may be made of platinum, carbon or lead, and sulfuric acid is the preferred anolyte.



   The reduction of the thiocarbonyl compounds can, for example, by hydrogenation in the presence of freshly prepared hydrogenation catalysts, e.g. B. Raney Nickel, and a diluent, e.g. B. a lower alkanol such as methanol or ethanol, or, as indicated above, by electrolytic reduction.



   The guanides or imides or the corresponding thio compounds used as starting materials are obtained, for example, by reacting reactive, functional derivatives of (N-R-azaalkylenimino) alkanecarboxylic acids with a guanidine or those of guanidinoalkanecarboxylic acids with an N-R-aza-alkylenimine. Reactive, functional carboxylic acid derivatives are, for example, esters, such as lower alkyl, such as methyl or ethyl esters, or activated esters with reactive mercaptans, e.g. B. mercapto-acetic acid, or with reactive hydroxyl compounds, e.g. B. glycolonitrile. Such esters can be prepared by methods known per se. Other functional derivatives are e.g. B. the acid addition salts of acid halides, such as the hydrochlorides of acid chlorides, which can also be prepared in a manner known per se.



   The reaction of the reactive, functional carboxylic acid derivatives mentioned with the guanidines or N-R-aza-alkylenimines takes place, for. B. when using an acid halide, preferably in a polar, hydroxyl-free solvent, e.g. B. dimethylformamide, diethyl glycol dimethyl ether, p-dioxane or tetrahydrofuran.



   The thio compounds used as starting materials can, for example, be prepared from the corresponding, aforementioned guanides or imides by treatment with sulfurizing agents such as di- or tetraphosphorus trisulfide or phosphorus pentasulfide. You can also be an intermediate in the electrolytic reduction of guanides or imides in the presence of alkali metal sulfides, eg. B. sodium sulfide arise.



   Particularly valuable starting materials are those of the formulas
EMI5.1
 where R is alkyl having 1-7 carbon atoms or phenyl, m1 and m2 have the aforementioned meaning, X is oxygen or sulfur, and A 'is a methylene, 1,1-ethylene or 1,2-ethylene group, or their salts, e.g. B. 4-methylpiperazinoacetic acid guanide or 1- (guanido-acetyl) 4-methyl-piperazine.



   If one or two carbon atoms adjacent to the aza or imino nitrogen form a carbonyl or thiocarbonyl group in the (NR-aza-alkylenimino) -alkylguanidines or their salts, this can also be converted into a methylene group, as explained above, for example by reaction of the corresponding Compounds with an aluminum hydride, by hydrogenation or by electrolytic reduction.



   The starting materials used for this purpose can be obtained, for example, by introducing an aminoalkyl group into N-R-aza-alkylenimines which contain one or two carbonyl or thiocarbonyl groups adjacent to the aza or imino nitrogen, e.g. B. by reducing said imine with a lower alkene cyanide, e.g. B. acrylonitrile, or especially an alkali metal, such as lithium or sodium compound, of the ring-substituted N-R-azaalkylenimine with a halo-lower alkyl cyanide, e.g. B. chloroacetonitrile, whereupon in the obtained ring-substituted (N-R-aza-alkylenimino) lower alkyl cyanide, the cyano group is reduced to the methyleneamino group and amines obtained in the guanidines, e.g. B. by treatment with a salt of an S-lower alkyl isothiourea, such as S-methylisothiourea sulfate, transferred.



   In the (N-R aza-alkylenimino-alkyl) -guanidines ring-substituted by oxygen, the carbonyl group can be converted into a thiocarbonyl group thereby; that such compounds are treated, for example, with a sulfurizing agent such as phosphorus tri- or pentasulfide.



   The starting materials mentioned are those of the formulas
EMI5.2
 and
EMI6.1
 preferred, in which R, mj, m2, A and X have the aforementioned meaning and X, stands for one oxygen or sulfur atom or 2 hydrogen atoms, and salts thereof, e.g. B.



   2- (4-methyl-2-oxo-piperazino) -äthyl0guanidin,
2- (4-methyl-4-aza-2-oxo-hexylenimino) -ethyl guanidine, 2- (5-methyl-5-aza-2-oxo-heptylenimino) -ethyl-guanidine,
2- (4-methyl-2,6-dioxo-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-methyl-2-oxo-6-thiono-piperazino) -ethyl guanidine,
2- (4-methyl-3-oxo-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-methyl-3,5-dioxo-piperazino) -ethyl-guanidine or 2- (4-methyl-4-aza-3-oxo-hexylenimino) -ethyl-guanidine.



   The two procedures can also be combined, that is, the new compounds can be prepared by the aforementioned methods, e.g. B. also from (NR-aza-alkylenimino) -alkanecarboxylic acid or -thiocarbons äureguaniden or guanidino alkanecarboxylic acid or -thiocarboxylic acid (NR-aza- alkylenimides), wherein the aza-alkylenimino ring contains one or two carbamyl or thiocarbamyl groups will. The starting materials required for this can be obtained analogously to the manufacturing processes mentioned above.



   The new guanidine compounds can be obtained either as free compounds or in the form of their salts. A salt can in a manner known per se, for example by treatment with a strongly alkaline agent, - such as aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. lithium, sodium or potassium hydroxide, or with strong anion exchange resins such as quaternary ammonium exchange resins, can be converted into the free compound. Therapeutically applicable addition salts can be prepared from the free bases with suitable, for example the inorganic or organic acids mentioned at the beginning. The reaction with acids is preferably carried out in suitable diluents, e.g. B.

   Lower alkanols such as methanol, ethanol, n-propanol or i-propanol, ethers such as diethyl ether or dioxane, esters such as ethyl acetate or mixtures thereof. Basic, neutral, acidic or mixed salts can be obtained here.



   For the process mentioned, it is also possible to use those derivatives of the starting materials which are converted to the starting materials mentioned under the reaction conditions. Primarily those starting materials are used which give the preferred compounds mentioned at the outset.



   The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.



   example 1
13.6 g of chloroacetylguanide are added with stirring to a mixture of 20 g of 1-methylpiperazine and 200 cm3 of benzene, the mixture is heated for 1 hour, the reaction mixture is filtered after cooling and the filtrate is concentrated under reduced pressure.



   The crude (4-methyl-piperazino) -acetylguanide obtained is suspended in tetrahydrofuran, and it is added to a mixture of 6 g of lithium aluminum hydride and tetrahydrofuran boiling on a reflux condenser. After the reaction has ended, the excess lithium aluminum hydride is destroyed by adding water and aqueous sodium hydroxide solution.



  The precipitated solid material is filtered off, the filtrate is acidified with sulfuric acid and the 2- (4-methylpiperazino) ethylguanidine sulfate obtained is crystallized from aqueous ethanol, mp 193-198 (decomposition).



   In an analogous manner, other 2- (4-R piperazino) ethyl guanidines and their salts, primarily therapeutically applicable mineral acid addition salts such as sulfates, can be prepared, e.g. B .:
2- (4-n-propyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-i-propyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-n-butyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-i-butyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-sec. Butyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-tert.

   Butyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-n-pentyl-piperazino) -ethyl-guanidine, 2- (4-n-hexyl-piperazino) -ethyl-guanidine or
2- (4-n-heptyl-piperazino) -ethyl-guanidine, but also
2- (4-ss-methoxyethyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- {4- [2 - (# - Methoxy-nona-ethyleneoxy) -ethyl] piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-ss-Diphenylmethoxyäthyl-piperazino) äthylSuaniÅain,
2- (4-ss-dimethylaminoethyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- {4- [2- (4-Methyl-piperazino) -ethyl] piperazino -äthylguam.din,
2- (4-p-tolyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- [4- (3,4-dichlorophenyl) piperazino] ethyl guanidine,
2- (4-Diphenylmethyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- [4- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) -piperazino] ethyl-guanidine,
2- (4-?

  -Naphthylmethylpiperazino) -äthyl-guanidine,
1- [2- (4-methyl-piperazino) -ethyl] -1-methyl-guanidine, 1'-L24-methylpiperazino) ethyl] 3 -methyl-guanidine or 1- [2- (4-methyl-piperazino) -ethyl] -3-diethylguanidine, 2- [4-pyridyl- (2) -piperazino] -ethylguanidine, the sulfate of which melts at 2720 (decomposition); 4-114-pyridyl- (2) -piperazino] -butyl-guanidine, the sulfate of which melts at 280-283 with decomposition;

      2- (4- / 3-phenylethyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
Sulfate m.p. 266-271 (from aqueous ethanol);
2- (4-ss-diethylamino-ethyl-piperazino) -ethyl guanidine, sulfate F. 208-212 (from ethanol diethyl ether);
2- (4-p-chlorophenyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
Sulfate F. 250-265 (decomposition) (from aqueous ethanol);
2- (4-methyl-2,6-cis-dimethyl-piperazino) -ethyl guanidine, sulfate F. 225-231 (decomposition) (from ethanol diethyl ether);
2- (4-methyl-4-aza-hexylenimino) -ethyl-guanidine,
Sulfate m.p. 137-1400 (from aqueous ethanol);
2- (4-Benzyl-4-aza-hexylenimino) -ethyl-guanidine,
Sulfate F. 205-2070 (from ethanol diethyl ether);

      2- (5-methyl-5-aza-heptylenimino) -ethyl-guanidine,
Sulfate F. 198-215 (from methanol-diethyl ether); 2- (5-Benzyl-5-aza-heptylenimino) -ethyl-guanidine,
Sulfate F. 188-191 (from ethanol);
2- (4-ethyl-piperazino) -ethyl-guanidine-sulfate,
F. 201-2030;
2- (4-Benzyl-piperazino) -ethyl-guanidine-sulfate,
F.185-1900; 3 - (4-methyl-piperazino) -propyl-guanidine, which, after recrystallization from aqueous ethanol, melts at 99-100;
2- (4-P

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls in der Guanidinogruppe und im Azaalkyleniminoring weiter substituierten (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-guanidinen, worin der Aza-alkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, R für unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2 bis 7 Kohlenstoffatome trennt, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden (N-R-Aza-alkyleniminoalkyl)-guanidinen oder ihren Salzen, worin an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylenkohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind, die Carbo nyl-- oder Thiocarbonylgruppen durch Reduktion in Methylengruppen überführt. PATENT CLAIM Process for the preparation of new (NR-aza-alkylenimino-alkyl) -guanidines, optionally further substituted in the guanidino group and in the azaalkyleneimino ring, in which the aza-alkylenimino radical contains 3-8 carbon atoms as ring members, R for unsubstituted or substituted aliphatic, alicyclic or aromatic Hydrocarbon radicals or heterocyclic radicals and the alkyl radical separates the guanidino from the imino group by 2 to 7 carbon atoms, characterized in that in corresponding (NR-aza-alkyleniminoalkyl) guanidines or their salts, in which at least one alkylene carbon atom adjacent to a nitrogen atom has two Hydrogen atoms are replaced by the oxo or thiono group, which converts the carbonyl or thiocarbonyl groups into methylene groups by reduction. UNTERÄNSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids, elektrolytisch oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert. SUBSCRIPTION 1. The method according to claim, characterized in that one reduces by the action of a Dileichtmetallhydride, electrolytically or with hydrogen in the presence of a catalyst. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt. 2. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that the salts obtained are converted into the free compounds. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt. 3. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that the free compounds obtained are converted into their salts. 4. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe (N-R-Aza-alkyleniminoalkyl)-guanidine der Formel EMI7.1 oder ihre Salze verwendet, worin an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylenkohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind, und worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 5 oder 6 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod und/oder Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen, jedes der Symbole n3 und n2 die Zahlen 2, 4. The method according to claim and according to the subclaims 1-3, characterized in that the starting materials (N-R-aza-alkyleniminoalkyl) guanidines of the formula EMI7.1 or their salts are used in which two hydrogen atoms have been replaced by the oxo or thiono group on at least one alkylene carbon atom adjacent to a nitrogen atom, and in which R stands for alkyl with 1-7 carbon atoms, cycloalkyl with 5 or 6 ring carbon atoms, cycloalkyl-lower alkyl with 5 or 6 ring - and 1-4 chain carbon atoms or mono- or bicyclic aryl, which can also be substituted by alkyl, alkoxy, alkylenedioxy and / or dialkylamino, in which the alkyl radicals contain 1-4 carbon atoms, and / or by fluorine, chlorine, bromine or iodine and / or halo-lower alkyl with 1-4 carbon atoms, each of the symbols n3 and n2 the numbers 2, 3 oder 4 bedeutet, wobei die Summe n, + n2 eine der Zahlen 4, 5 oder 6 ergibt, und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, der die Guanidinogruppe vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt. 3 or 4, where the sum n, + n2 gives one of the numbers 4, 5 or 6, and A stands for an alkylene radical with 2-3 carbon atoms which separates the guanidino group from the aza-alkylenimino radical by at least 2 carbon atoms. 5. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs stoffe (N-R-Aza-alkyleniminoalkyl)-guanidine der Formel EMI7.2 oder ihre Salze verwendet, worin an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylen kohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind, und worin R für einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen steht oder einen Phenylrest bedeutet, wobei letzterer auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, m1 und m2 die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und A 1, 2-Sithylen, 1,2-, 2,3- oder 1, 5. The method according to claim and according to the dependent claims 1 to 3, characterized in that the starting materials (N-R-aza-alkyleniminoalkyl) guanidines of the formula EMI7.2 or their salts are used in which two hydrogen atoms have been replaced by the oxo or thiono group on at least one alkylene carbon atom adjacent to a nitrogen atom, and in which R is an alkyl radical having 1-7 carbon atoms or a phenyl radical, the latter also being able to be substituted by alkyl , Alkoxy, alkylenedioxy and / or dialkylamino, in which the alkyl radicals contain 1-4 carbon atoms, and / or by fluorine, chlorine or bromine and / or by halo-lower alkyl having 1-4 carbon atoms, m1 and m2 are the numbers 1 or 2, and A 1, 2-sithylene, 1,2-, 2,3- or 1, 3-Propylen darstellt. Represents 3-propylene. 6. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln EMI8.1 oder deren Salze verwendet, worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl steht, m1 und m2 die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, der B vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, A' Methylen, 1,1 - oder 1, 2-j2ithylen bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, X5 die gleiche Bedeutung wie X hat oder 2 Wasserstoffatome darstellt und B für die Guanidinogruppe steht. 6. The method according to claim and according to the dependent claims 1-3, characterized in that compounds of the formulas EMI8.1 or their salts are used, in which R stands for alkyl with 1-7 carbon atoms or for phenyl, m1 and m2 are the numbers 1 or 2, A stands for an alkylene radical with 2-3 carbon atoms, the B of the aza-alkylenimino radical by at least 2 carbon atoms separates, A 'denotes methylene, 1,1- or 1,2-ethylenic, X represents oxygen or sulfur, X5 has the same meaning as X or represents 2 hydrogen atoms and B represents the guanidino group. 7. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe (N-R-Aza-alkyleniminoniederalkyl)-guanidine der Formel EMI8.2 oder ihre Salze verwendet, worin an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylenkohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind, und worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, m1 und m2 für die Zahlen 1 oder 2 stehen und A 1,2-Äthylen, 1,2-, 2,3- oder ].3-Propylen bedeutet. 7. The method according to claim and according to the dependent claims 1 to 3, characterized in that the starting materials (N-R-aza-alkylenimino-lower alkyl) guanidines of the formula EMI8.2 or their salts are used in which two hydrogen atoms have been replaced by the oxo or thiono group on at least one alkylene carbon atom adjacent to a nitrogen atom, and in which R is alkyl having 1-4 carbon atoms or phenyl, m1 and m2 are the numbers 1 or 2 and A is 1 , 2-ethylene, 1,2-, 2,3- or] .3-propylene means. 8. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe (4-R-Piperazino-niederalkyl)guanidine der Formel EMI8.3 oder ihre Salze verwendet, wobei an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylenkohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind, und worin A und R die im Unteranspruch 7 gegebene Bedeutung haben. 8. The method according to claim and according to the subclaims 1-3, characterized in that (4-R-piperazino-lower alkyl) guanidines of the formula are used as starting materials EMI8.3 or their salts are used, two hydrogen atoms on at least one alkylene carbon atom adjacent to a nitrogen atom being replaced by the oxo or thiono group, and in which A and R have the meaning given in dependent claim 7. 9. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 2-(4-Methyl-piperazino) äthyl-guanidin oder seine Salze verwendet, worin an mindestens einem einem Stickstoffatom benachbarten Alkylenkohlenstoffatom zwei Wasserstoffatome durch die Oxo- oder Thionogruppe ersetzt sind. 9. The method according to claim and according to the dependent claims 1 to 3, characterized in that 2- (4-methyl-piperazino) ethyl-guanidine or its salts are used as starting materials, wherein at least one alkylene carbon atom adjacent to a nitrogen atom has two hydrogen atoms through the oxo - Or thiono group are replaced.
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WO1999042458A1 (en) * 1998-02-19 1999-08-26 James Black Foundation Limited Histamine h3 receptor ligands

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