CH390928A - Process for the preparation of new diaza compounds - Google Patents

Process for the preparation of new diaza compounds

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CH390928A
CH390928A CH1408764A CH1408764A CH390928A CH 390928 A CH390928 A CH 390928A CH 1408764 A CH1408764 A CH 1408764A CH 1408764 A CH1408764 A CH 1408764A CH 390928 A CH390928 A CH 390928A
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Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   Diazaverbindungen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen gegebenenfalls in der Guanidinogruppe und im Azaalkyleniminoring weiter substituierten   (N-R-Aza-alkylenimino -alkyl)-guanidinen,    worin der Aza-alkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, R für unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste oder für Acylreste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt.



   In den neuen Verbindungen ist die Guanidinogruppe vornehmlich nicht weiter substituiert, sie kann jedoch auch weiter substituiert sein, z. B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie Methyl, Äthyl,   11- oder    i-Propyl.



   Die N-R-Aza-alkyleniminogruppe bildet einen 5-1 Ogliedrigen, vornehmlich aber mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen einen 6-8gliedrigen Ring, in denen die Kohlenstoffglieder vorzugsweise unsubstituiert sind; sie können aber auch beispielsweise durch Kohlenwasserstoffreste, speziell Niederalkyl-, wie Methyloder Athylgruppen, substituiert sein. Der N-R-Azaalkyleniminogruppe kommt vornehmlich die Formel
EMI1.1     
   zu, in der n1 und n2 eine der : Zahlen 2, 3 oder 4    bedeutet, wobei als Summe, das heisst   n+n2,    die Zahlen 4, 5 oder 6 gebildet werden und R die oben angegebene Bedeutung hat. Eine bevorzugte Gruppe solcher Radikale hat die Formel
EMI1.2     
 worin   m1    und m2 für die Zahlen 1 oder 2, vorzugsweise beide für 1 stehen, und R wieder die angegebene Bedeutung zukommt.



   Für die Aza-alkyleniminogruppe können besonders angeführt werden:
4-R-Piperazino, 4-R-4-Aza-hexylenimino,
4-R-4-Aza-heptylenimino,
5-R-5-Aza-heptylenimino oder
4-R-2-Methyl-piperazino,
4-R-2, 6-Dimethyl-piperazino,    4-R-2,2,6,6-Tetramethyl-piperazino    oder    4-R-2,2, 7,7-Tetramethyl-4-aza-hexylen-imino,    worin R die eingangs angeführte Bedeutung hat.



   Steht R für einen gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, alicyclischen oder alicyclisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, so ist darunter vornehmlich ein solcher mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Alkylgruppen, speziell solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek. Butyl, tert.

   Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl oder n-Heptyl, aber auch n-Oktyl, 2,2,3,3 Tetramethyl-butyl, 5, 5-Dimethylhexyl, n-Nonyl oder n-Decyl, oder Niederalkenylreste, wie   Phenyl,    Propenyl-(2), 2-Methyl-propenyl-(2), Butenyl-(2), oder Niederalkinylreste, wie Ethinyl, Propinyl-(l), oder Cycloalkylreste mit 3-7, speziell 5-6, Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, oder Cycloalkenylreste mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopentenyl-(2) oder Cyclohexenyl-(3). Alicyclisch-aliphatische Reste R sind speziell Cycloalkyl-niederalkylreste, die 3-7, vornehmlich 5-6 Ringkohlenstoffatome und 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthalten, z. B.

   Cyclopentylmethyl, l-Cyclopentyl-äthyl, 3-Cyclopentyl-propyl, Cyclohexyl-methyl oder 2-Cyclohexyl-äthyl, oder analoge Cycloalkenyl-niederalkylgruppen, wie Cyclopentenyl-(2)-methyl, Cyclohexenyl-(3)-methyl oder  
2-Cyclohexenyl-(3)-äthyl. Hierbei können die genann ten alicyclischen Reste, z. B. die Cycloalkyl- und
Cycloalkenylgruppen, durch andere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, gewöhnlich Niederalkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein.



   Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell die oben genannten Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen, können auch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene andere Substituenten enthalten. Solche sind beispielsweise sauerstoffhaltige Gruppen, wie freies oder veräthertes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy oder i-Butoxy, oder Polyalkylenoxy, wie Polyäthylenoxy oder Polypropylenoxy, wobei die Polyalkylen  oxyrest    2-20 Niederalkylenoxygruppen enthalten und die endständige Hydroxylgruppe auch veräthert sein kann, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, bedeutet. Weiter kann eine verätherte Hydroxylgruppe auch Aryloxy, wie Phenoxy, oder Aralkoxy, wie Benzyloxy, Diphenyl-methoxy oder (p-Chlorphenyl)-phenyl-methoxy, bedeuten. Eine Hydroxylgruppe kann aber auch verestert sein und z. B.

   Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy- oder   Äthoxy-carbonyloxy,    Carbamyloxy, N-Niederalkylcarbamyloxy, wie N-Methyl-carbamyloxy, N,N-Diniederalkyl-carbamyloxy, wie N,N-Dimethyl-carbamyloxy, N-Aryl-carbamyloxy, wie N-Phenyl-carbamyloxy, oder Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, bedeuten; aber auch Acylgruppen, wie Niederalkanol, z. B. Acetyl, können für die Hydroxylgruppe stehen.



   Andere Substituenten der aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell der Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, sind stickstoffhaltige Gruppen, wie freie, mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z. B.



  Niederalkylamino, wie Methyl- oder   Äthylamino,    Arylamino, wie Phenyl amino, araliphatisches Amino, speziell Aralkylamino, wie Phenyl-niederalkyl amino, z. B. Benzyl-amino oder ss-Phenyläthylamino, oder vorzugsweise disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkylamino, worin Niederalkyl 1-4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Dimethylamino, Methyl-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino, oder N-Niederalkyl-cycloalkylamino, wie N-Methyl-cyclopentylamino oder   N-Äthyl-cyclohexyl-    amino, oder N-Niederalkyl-arylamino, speziell N Niederalkyl-aralkylamino, wie N-Methyl-benzylamino oder N-Methyl-ss-phenyläthylamino, oder Alkylenimino, Oxa-, Thia- oder Aza-alkylenimino, die 4 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthalten, wie Pyrrolidino, 2-Methyl-pyrrolidino, Piperidino, 2-, 3- oder 4 Methyl-piperidino, 3-Hydroxy-piperidino,

   3-Acetoxypiperidino,   3 -Hydroxymethyl-piperidino,    Hexamethylenimino, Morpholino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-Hydroxyäthyl-piperazino, 4-Acetoxy äthyl-piperazino oder   4-(ss-Polyäthylendioxy-äthyl)-    piperazino.



   Weiter seien noch Mercapto oder veräthertes Mercapto, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder   Äthyl-    mercapto genannt, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, wobei auch mehrere Halogenatome ein oder mehrere Kohlenstoffatome des Kohlenwasser stoffrestes substituieren können.



   Wird das Radikal R durch ein Arylradikal repräsentiert, so ist darunter vornehmlich ein mono- oder bicyclisches Arylradikal, wie Phenyl oder   1 - oder    2-Naphthyl, zu verstehen. Solche Reste können unsubstituiert sein oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche Substituenten sind beispielsweise Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder tert. Butyl, die Hydroxylgruppe, veräthertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Athoxy, n-Propoxy, i-Propoxy oder n-Butoxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy-carbonyloxy, z. B. Methoxy- oder Athoxycarbonyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, Mercapto, veräthertes Mercapto, speziell Niederalkylmercapto, z. B. Methyl- oder Athylmercapto, Carboxy, verestertes Carboxy, wie Carboniederalkoxy, z. B.

   Carbomethoxy oder Carbo äthoxy, Nitro, freies Amino, mono-substituiertes Amino, z. B. Niederalkylamino. wie Methyl- oder   Äthylamino,    speziell aber disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkyl-amino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl.



   Heterocyclische Reste R sind vornehmlich monooder bicyclische Reste, welche ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome als Ringglieder enthalten und vorzugsweise der pentaoder hexacyclischen Reihe angehören. Als solche Reste können beispielsweise genannt werden: Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Chinolyl, wie 2- oder 4-Chinolyl, Pyridazyl, z. B. 3-Pyridazyl, Pyrimidyl, wie 2- oder   4-Pyrimidyl,    Pyrazyl, z. B. 2-Pyrazyl, Pyrryl, wie 2-Pyrryl, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, oder Furyl, wie 2-Furyl. Die   helerocyclischen    Reste können unsubstituiert oder durch die gleichen, für die Arylreste angegebenen Gruppen substituiert sein.



   Araliphatische oder heterocyclisch-aliphatische Reste R enthalten als aliphatischen Teil speziell einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als Arylbzw. heterocyclische Gruppen solche der oben angegebenen Art. Als Beispiele seien angeführt:
Benzyl, Diphenylmethyl,   l-Phenyläthyl,   
2-Phenyl-äthyl, 3-Phenyl-propyl,    Naphthyl-( 1 )-methyl,    Naphthyl-(2)-methyl,
2-Phenyl-äthenyl, 3-Phenyl-propenyl-(2) oder l-Naphthyl-(2)-äthenyl oder Pyridyl-(2)-methyl,
Pyridyl-(3)-methyl, Pyridyl-(4)-methyl,
2-Pyridyl-(4)-äthyl, Pyridazyl-(4)-methyl,
Pyrimidyl-(2)-methyl, Pyrimidyl-(4)-methyl,
Pyrazyl-(2)-methyl, Thiophenyl-(2)-methyl oder Furfuryl, wobei die aromatischen bzw. heterocyclischen Reste wie oben angegeben substituiert sein können.



   Als Acylreste R kommen vor allem solche von niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. von Niederalkoxykohlensäuren, wie Methoxy- oder    Äthoxy-Kohlensäure,    Carbaminsäure, N-Niederalkyloder   N,N-Di-niederalkyl-carbaminsäuren,    z. B. N Methyl- oder   N,N-Dimethyl- carbaminsäure,    N-Arylcarbaminsäuren, wie mono- oder bicyclische N-Arylcarbaminsäuren, z. B. Phenyl-carbaminsäure oder 2-Naphthyl-carbaminsäure, oder von Niederalkancarbonsäuren, wie Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalinsäure, Niederalkencarbonsäuren wie Buten (3)-carbonsäure, oder Niederalkincarbonsäuren, z. B.



  Propiolsäure, in Frage. Die Acylreste der niederen aliphatischen Carbonsäuren können auch substituiert sein, z. B. durch Cycloalkyl, Halogen, Niederalkoxy, Amino, wie tert. Amino, speziell Di-niederalkylamino oder Alkylenimino. Hierfür können beispielsweise Acylreste folgender Säuren genannt werden: ss-Cyclopentyl-propionsäure, Mono-, Di- oder Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Monobromessigsäure, Methoxyessigsäure, Dimethylamino-essigsäure, ss-Di äthylamino-propionsäure oder   ss-Piperidino-propion-    säure. Andere Acylreste sind z.

   B. solche aromatischer Carbonsäuren, speziell von mono- oder bicyclischen Carbonsäuren, wie
Benzoesäure, 4-Methyl-benzoesäure,
4-Methoxy-benzoesäure,   
3 -Trimethoxy-benzoesäure,
4-O-Äthoxy-carbonyl-syringasäure,   
3 ,4-Dichlor-benzoesäure, 3-Nitro-benzoesäure,
3-Dimethylamino-benzoesäure oder    1 - oder    2-Naphthoesäure.



  Auch Acylreste von Aryl-niederalkancarbonsäuren kommen in Frage, z. B. Phenyl-essigsäure, Diphenylessigsäure, ss-Phenyl-propionsäure oder p-Methoxyphenylessigsäure, oder Aryl-niederalkencarbonsäuren, z. B. Zimtsäure, 4-Chlor-zimtsäure, 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure, oder Acylreste von heterocyclischen Carbonsäuren, z. B. Nicotinsäure, Isonicotinsäure, 2-Furancarbonsäure, 2-Thiophencarbonsäure, oder von   Heterocyclyl - niederalkancarbonsäuren,    wie   Pyridyl-(2)-essigsäure    oder Thienyl-(2)-essigsäure.



   In den neuen   (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-    guanidinen wird die Aza-alkyleniminogruppe von der Guanidinogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome des Alkylenrestes getrennt. Vorzugsweise enthält dieser Alkylenrest 2-3 Kohlenstoffatome, der die oben genannten Gruppen durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt. Solche Reste sind beispielsweise 1,2 äthylen,   1,2-Propylen,      2,3-Propylen,      1,3-Propylen,    aber auch   2,3-Butylen,      1,3-Butylen,      1, 4-Butylen,      1,4-Pentylen    oder   1,5-Pentylen.   



   Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B.



  Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-,   Apfel-,    Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-,   2-Phenoxy-benzoe- oder    2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Athansulfon-, 2-Hydroxy äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure in Frage.



  Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.



   Die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze sind durch antihypertensive Eigenschaften charakterisiert und können deshalb als Mittel gegen hohen Blutdruck, speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, verwendet werden. Zusätzlich verursachen sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation und können deshalb auch zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, z. B. der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen pharmakologischen Wirkungen dauern relativ lange an, auch zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine bemerkenswert niedrige Toxizität aus.



   Weiter können die neuen Guanidine auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Eine bevorzugte Gruppe der (N-R-Aza-alkylen  imino-a]kyl)-guanidine    bilden solche der Formel I
EMI3.1     
 worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 5 oder 6 Ring- und   1-4    Kettenkohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 und/oder Halogen-niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jedes der Symbole n, und   n2    die Zahlen 3 oder 4, vorzugsweise jedoch 2, bedeutet, wobei die Summe   111 tn2    eine der Zahlen 4, 5 oder 6 ergibt, und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht,

   der die Guanidinogruppe vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.



   Darunter sind besonders Verbindungen der Formel II
EMI3.2     
 hervorzuheben, worin R einen Alkylrest mit 1-7, speziell 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, oder n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, bedeutet, oder für Phenyl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/  oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy oder Methylendioxy oder Dimethylamino oder Diäthylamino, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Trifluormethyl, m1 und m2 für die Zahlen 2 oder vorzugsweise 1 stehen, und A   1,2-Äthylen,      1,2-,    2,3- oder 1,

  3-Propylen bedeutet, und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze. Als Arylradikale R können beispielsweise genannt werden:
4-Methyl-phenyl, 4-Methoxy-phenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxy-phenyl,
3,4,5-Trimethoxy-phenyl, 4-Äthoxy-phenyl,    3 ,4-Methylendioxy-phenyl,       3 - oder    4-Dimethylamino-phenyl,    4-Chlor-oder    Brom-phenyl, 3,4-Dichlor-phenyl,    3 -Fluor-phenyl    oder 3-Trifluormethyl-phenyl.



   Speziell seien die Verbindungen der Formel II genannt, worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, ganz besonders das   2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin    und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze.



   Beispiele für die letztgenannten, besonders wirksamen Verbindungen der Formel II sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
EMI4.1     

Weitere Endstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens sind z. B. solche der Formel II mit:
R ml m2 A 4-CH3-C6H4- 1 1 -C2H4   4CH5O-QH4- 1 1 -C2H4- 3,4(CH3O)2-C0H3- 1 1 -C2H4- 3,4,5-(CH5O)5-C6H2- 1 1 -C2H4-    3,4-CH2O2-C6H3- 1 1 -C2H44-(CH3)2N-C6H4- 1 1 -C2H4
EMI4.2     


<tb>  <SEP> R <SEP> mX <SEP> m2 <SEP> A
<tb> 4-Br-C6H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4-Cl2-C6H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3-CF5-C6H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C5H6
<tb> C0H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2.H4
<tb> C,H,

  - <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C3H6
<tb> C6H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C5H6
<tb> i-C3H7-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> CH3-2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> n-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> i-C4Hg-1 <SEP> 1 <SEP> -C2114
<tb> sek. <SEP> C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> tert.

   <SEP> C4H0- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> nC5H11- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> n-C6H13- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C7H15- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> CH3O-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3O-(C2H40) <SEP> 9-C2H4-1 <SEP> 1-C2H4
<tb> (C0H5)2-CHO-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (CH2N-CH4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> N < N-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4-Cl2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5)2CH- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4, <SEP> 5-(CH30) <SEP> O)5-C0H2-CO- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> Naphthyl-(1)-CH2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 4-CH30-C6H4-2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C0H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C5H6
<tb> 3,4-(CH5O)

  2-C6H3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4 
Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Z-X oder ihre Salze mit Verbindungen der Formel Y-G oder ihren Salzen umsetzt, wobei Z einen der oben definierten N-R-Aza-alkyleniminoreste bedeutet, G für eine ent  sprechende Guanidinogruppe steht, und X und Y durch Kondensation den Alkylenrest, welcher Z von G trennt, ergebende Reste sind. Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.



   So kann man z. B. N-R-Aza-alkylenimine oder Salze davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Guanidino-alkanols, worin die Guanidinogruppe von der veresterten Hydroxylgruppe durch 2-7-Kohlenstoffatome getrennt wird, oder dessen Salzen umsetzen.



   Reaktionsfähige Ester eines Guanidino-alkanols sind beispielsweise solche von starken anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromoder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder von starken organischen Säuren, z. B. organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.



   Die erfindungsgemässe Reaktion wird z. B. so durchgeführt, das man das N-R-Aza-alkylenimin oder eine Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumverbindung davon, mit dem reaktionsfähigen Guanidinoalkanolester oder einem Salz davon, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt. Die genannten Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, z. B. die Alkalimetallverbindung des Aza-alkylenimins bei Umsetzung der Komponenten in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Alkalimetallen, wie   Natrium- oder-    Kalium, oder deren Carbonaten. Wird ein Salz des Guanidino-niederalkanolesters verwendet, so kann die freie Base in einem alkalischen Reaktionsmedium in Freiheit gesetzt werden. Das Verdünnungsmittel wird somit im Hinblick auf die Reaktionskomponenten gewählt, bei Verwendung der freien   Esterbase-    z.

   B. ein Äther, wie p-Dioxan, oder ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder bei Verwendung eines Salzes ein Niederalkanol, wie Methanol oder Äthanol. Die Reaktion kann unter Kühlung, vorzugsweise aber bei erhöhter Temperatur, falls erwünscht, in geschlossenem Gefäss, unter Druck oder in einer Inertgas-Atmosphäre durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe können beispielsweise wie folgt erhalten werden: Alkalimetallverbindungen von (N-R-Aza-alkyleniminen werden z. B. durch Einwirkung von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Alkalimetallhydriden   oder -amiden,      wieNatrium-    oder Kaliumhydrid oder -amid, auf das Aza-alkylenimin in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, z. B. Toluol oder p-Dioxan, gebildet.



   Die reaktionsfähigen Ester der Guanidino-alkanole oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man den Guanidino-alkanol mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid, z. B. in einem inerten Verdünnungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, etwa Benzol oder Toluol, oder mit einem
Sulfonylhalogenid, wie   p-Toluol-sulfonylchlorid,    in Pyridin umsetzt.



   Anderseits kann man auch einen reaktionsfähigen Ester der oben genannten Art von einem der (N-R Aza-alkylenimino)-alkanole oder einem Salz davon nach den vorerwähnten Methoden mit einem Guanidin oder dessen Salz umsetzen.



   Die als Ausgangs stoffe verwendeten reaktiven (N-R-Aza-alkylenimino)-alkanolester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines N-R-Aza-alkylenimins mit einem Halogenhydrin, wie   l2ithylenchlor-      oder -bromhydrin,    oder einem Epoxyd; wie   Äthylen-    oxyd, worauf erhaltene (N-R-Aza-alkylenimino)alkanole, wie oben erwähnt, in die reaktionsfähigen Ester, z. B. in die der Halogenwasserstoffsäuren, durch Behandlung mit einem Thionylhalogenid, übergeführt werden.



   Die oben genannten Ausgangsprodukte, die eine N-R-Aza-alkyleniminogruppe enthalten, wobei letztere auch Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen als Ringglieder aufweisen kann, sind neu.



   Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, ethern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester, oder Mischungen dieser.

   Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.



   Für das genannte Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln. Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu einer Mischung von 20 g l-Methyl-piperazin und 75   cms      Athanol    fügt man 15,8 g 2-Guanidino äthylchloridhydrochlorid in äthanolischer Lösung, erhitzt das Reaktionsgemisch einige Stunden zum Sieden, kühlt ab, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den   Rückstand    löst man in Wasser, macht die Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch und überführt die erhaltene Base durch Zusatz von Schwefelsäure in das   2-(4-Methyl--      piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat.     



   Das l-Methyl-piperazin kann auch in die Natriumverbindung übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumamid oder Natriumhydrid in Toluol. Die erhaltene Natriumverbindung lässt man mit 2-Guanidino-äthylchlorid reagieren und löst das entstandene   2-(4-Methyl-1 -piperazino)-äthyl-    guanidin in Wasser. Die filtrierte Lösung lässt man durch eine Austauschersäule mit einem starken Anion-Sulfat)-austauscherharz, z. B. einem der im USA-Patent   Nur.2591573    beschriebenen, laufen, engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das erhaltene 2-(4-Methyl-piperazino) äthyl-guanidin-sulfat aus wässrigem Äthanol; F. 193 bis 1980 (Zersetzung).



   Anstelle von   l-Methyl-piperazin    kann man auch   1 -Äthyl-piperazin    oder l-Benzyl-piperazin in obige Reaktion einsetzen, wobei man das entsprechende 2-   (4-Athyl-piperazino) -äthyl-guanidin-sulfat    vom F.   201-2030    bzw. das 2-(4-Benzyl-piperazino)-äthylguanidin-sulfat vom F.   185-1900    erhält. Die freien Verbindungen haben die Formeln:
EMI6.1     

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Mischung von 10,5 g 2-Guanidino äthanolhydrochlorid und 500 cm3 Toluol fügt man unter Rühren 16,9 g Thionylchlorid, lässt über Nacht stehen, erwärmt hierauf 30 Minuten, dekantiert das Toluol ab und dampft überschüssiges Thionylchlorid und Toluol ab.

   Das zurückbleibende 2-Guanidino  äthylchlorid - hydrochlorid    kristallisiert man aus Äthanol-Diäthyläther-Gemisch. Die freie Base erhält man durch Behandlung des Salzes mit einer stöchiometrischen Menge Ammoniak in Gegenwart von Di äthyläther.



   Ersetzt man bei obiger Reaktion das 2-Guanidino äthanol durch das 3-Guanidino-propanol, so erhält man das entsprechende 3-Guanidino-propylchloridhydrochlorid. Setzt man dieses mit l-Methylpiperazin, wie oben angegeben, um, so erhält man das   3- (4 - Methyl - piperazino) - propyl - guanidin    der Formel
EMI6.2     
 als Sulfat; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei   99-1000.   



   Beispiel 2
Zu einer Mischung von 2,34 g 2-(4-Methylpiperazino)-äthyl-guanidin-sulfat und 10 cm3 Methanol fügt man 3 cm wässrige 8n Salzsäure zu und erhitzt die Mischung, bis sich alles gelöst hat. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und bei   50-55     und 20 mm Druck getrocknet; er stellt das   2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-      guanidin-dihydrochlorid-sulfat-hydrat    dar, F. 198,8 bis 2000.



   Beispiel 3
Eine Mischung von
19,9 g 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylchlorid hydrochlorid,
21,6 g Guanidinsulfat und Wasser alkalisiert man schwach mit Natronlauge, erhitzt am Wasserbad und setzt weitere Natronlauge zu Neutralisation der entstandenen Säure zu. Nach dem Abkühlen, Ansäuern mit Schwefelsäure und Einengen im Vakuum scheidet sich das 2-(4-Methylpiperazino)-äthyl-guanidin-sulfat aus; es kann durch Umkristallisieren aus wässrigem   Äthanol    gereinigt werden; F.   193-1980    (Zers.).



   Das Ausgangsprodukt erhält man z. B. wie folgt:
Eine Mischung von l-Methyl-piperazin, 25 g   Äthylenbromhydrin,    200 cm3 Benzol und 15 g wasserfreiem Natriumcarbonat hält man über Nacht unter Rühren im Sieden, filtriert hierauf, engt unter vermindertem Druck ein und destilliert das erhaltene 2-(4-Methyl-piperazino)-äthanol.



   Zu einer Mischung von 5,72 g 2-(4-Methylpiperazino)-äthanol und 50 cm3 Benzol fügt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 5,15 g Thionylchlorid in 150   cm5    Benzol, erhitzt zum Sieden und rührt 2 Stunden weiter. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab und kristallisiert das erhaltene 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylchlorid-hydrochlorid aus Methanol-Diäthyläther.



   Bei Reaktion von l-Phenyl-piperazin mit   Äthylen-    bromhydrin und Behandlung des gebildeten 2-(4 Phenyl-piperazino)-äthanols mit Thionylchlorid erhält man das 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthylchlorid  hydrochlorid. Dieses kann nach der oben angegebenen Methode durch Behandlung mit Guanidinsufat in das 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthyl-guanidin der Formel
EMI7.1     
 übergeführt werden, dessen Sulfat bei   256-2580    unter Zersetzung schmilzt.

 

   In analoger Weise kann man andere 2-(4-R Piperazino)-äthyl-guanidine und deren Salze, vornehmlich therapeutisch anwendbare Mineralsäureadditionssalze, wie Sulfate, herstellen, z. B.:
2-(4-n-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-n-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-sek. Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-tert. Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4 



  
 



  Process for the preparation of new diaza compounds
The invention relates to a process for the preparation of new (NR-aza-alkylenimino-alkyl) guanidines which are optionally further substituted in the guanidino group and in the azaalkylenimino ring, in which the aza-alkylenimino radical contains 3-8 carbon atoms as ring members, R for unsubstituted or substituted, saturated ones or unsaturated aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon radicals or heterocyclic radicals or represents acyl radicals and the alkyl radical separates the guanidino from the imino group by 2-7 carbon atoms.



   In the new compounds, the guanidino group is primarily not further substituted, but it can also be further substituted, e.g. B. by aliphatic hydrocarbon radicals, preferably lower alkyl groups such as methyl, ethyl, 11- or i-propyl.



   The N-R-aza-alkylenimino group forms a 5-1 O-membered ring, but primarily a 6-8-membered ring with 4-6 ring carbon atoms, in which the carbon members are preferably unsubstituted; however, they can also be substituted, for example, by hydrocarbon radicals, especially lower alkyl, such as methyl or ethyl groups. The N-R-azaalkylenimino group comes primarily with the formula
EMI1.1
   to, in which n1 and n2 are one of the following: Numbers 2, 3 or 4, the numbers 4, 5 or 6 being formed as the sum, i.e. n + n2, and R having the meaning given above. A preferred group of such radicals has the formula
EMI1.2
 where m1 and m2 stand for the numbers 1 or 2, preferably both stand for 1, and R again has the meaning given.



   For the aza-alkylenimino group, the following can be mentioned in particular:
4-R-piperazino, 4-R-4-aza-hexylenimino,
4-R-4-aza-heptylenimino,
5-R-5-aza-heptylenimino or
4-R-2-methyl-piperazino,
4-R-2, 6-dimethyl-piperazino, 4-R-2,2,6,6-tetramethyl-piperazino or 4-R-2,2, 7,7-tetramethyl-4-aza-hexylenimino, where R has the meaning given at the beginning.



   If R stands for a saturated or unsaturated, aliphatic, alicyclic or alicyclic-aliphatic hydrocarbon radical, this is primarily to be understood as meaning one with a maximum of 10 carbon atoms, for example alkyl groups, especially those with 1-7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec. Butyl, tert.

   Butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-hexyl, i-hexyl or n-heptyl, but also n-octyl, 2,2,3,3 tetramethyl-butyl, 5,5-dimethylhexyl, n-nonyl or n-decyl, or lower alkenyl groups such as phenyl, propenyl (2), 2-methylpropenyl (2), butenyl (2), or lower alkynyl groups such as ethynyl, propynyl (l), or cycloalkyl groups with 3- 7, especially 5-6, ring carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, or cycloalkenyl radicals with 5-7 ring carbon atoms, such as cyclopentenyl- (2) or cyclohexenyl- (3). Alicyclic-aliphatic radicals R are especially cycloalkyl-lower alkyl radicals which contain 3-7, primarily 5-6 ring carbon atoms and 1-4 chain carbon atoms, e.g. B.

   Cyclopentylmethyl, 1-cyclopentyl-ethyl, 3-cyclopentyl-propyl, cyclohexyl-methyl or 2-cyclohexyl-ethyl, or analogous cycloalkenyl-lower alkyl groups, such as cyclopentenyl- (2) -methyl, cyclohexenyl- (3) -methyl or
2-cyclohexenyl (3) ethyl. Here, the named alicyclic radicals such. B. the cycloalkyl and
Cycloalkenyl groups, may be substituted by other aliphatic hydrocarbon radicals, usually lower alkyl groups such as methyl or ethyl.



   The aliphatic hydrocarbon radicals, especially the above-mentioned alkyl groups with 1-7 carbon atoms, can also contain one or more identical or different other substituents. Such are, for example, oxygen-containing groups, such as free or etherified hydroxyl, e.g. B. lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy or i-butoxy, or polyalkyleneoxy, such as polyethyleneoxy or polypropyleneoxy, the polyalkylene oxyrest containing 2-20 lower alkyleneoxy groups and the terminal hydroxyl group can also be etherified , e.g. B. lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy. An etherified hydroxyl group can also mean aryloxy, such as phenoxy, or aralkoxy, such as benzyloxy, diphenyl-methoxy or (p-chlorophenyl) -phenyl-methoxy. A hydroxyl group can also be esterified and z. B.

   Lower alkoxy-carbonyloxy, such as methoxy- or ethoxy-carbonyloxy, carbamyloxy, N-lower alkylcarbamyloxy, such as N-methyl-carbamyloxy, N, N-di-lower alkyl-carbamyloxy, such as N, N-dimethyl-carbamyloxy, N-aryl-carbamyloxy, such as N. -Phenyl-carbamyloxy, or lower alkanoyloxy, such as acetoxy or propionyloxy; but also acyl groups, such as lower alkanol, e.g. B. acetyl, can represent the hydroxyl group.



   Other substituents of the aliphatic hydrocarbon radicals, especially the alkyl groups with 1 to 7 carbon atoms, are nitrogen-containing groups, such as free, mono- or disubstituted amino groups, e.g. B.



  Lower alkylamino, such as methyl or ethylamino, arylamino, such as phenyl amino, araliphatic amino, especially aralkylamino, such as phenyl-lower alkyl amino, e.g. B. benzyl-amino or s-phenylethylamino, or preferably disubstituted amino, e.g. B. Di-lower alkylamino, in which lower alkyl contains 1-4 carbon atoms, for example dimethylamino, methyl-ethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, or N-lower alkyl-cycloalkylamino, such as N-methyl-cyclopentylamino or N. Ethyl-cyclohexyl-amino, or N-lower alkyl-arylamino, especially N-lower alkyl-aralkylamino, such as N-methyl-benzylamino or N-methyl-ß-phenylethylamino, or alkylenimino, oxa-, thia- or aza-alkylenimino, the 4 contain up to 6 ring carbon atoms, such as pyrrolidino, 2-methyl-pyrrolidino, piperidino, 2-, 3- or 4-methyl-piperidino, 3-hydroxy-piperidino,

   3-acetoxypiperidino, 3-hydroxymethyl-piperidino, hexamethyleneimino, morpholino, piperazino, 4-methylpiperazino, 4-hydroxyethyl-piperazino, 4-acetoxyethyl-piperazino or 4- (s-polyethylene-dioxy-ethyl) -piperazino.



   Further mercapto or etherified mercapto, such as lower alkyl, z. B. called methyl or ethyl mercapto, or halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, whereby several halogen atoms can substitute one or more carbon atoms of the hydrocarbon radical.



   If the radical R is represented by an aryl radical, it is primarily to be understood as meaning a mono- or bicyclic aryl radical, such as phenyl or 1- or 2-naphthyl. Such radicals can be unsubstituted or contain one or more identical or different substituents. Such substituents are, for example, lower alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl or tert. Butyl, the hydroxyl group, etherified hydroxy, such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy or n-butoxy, lower alkylenedioxy, such as methylenedioxy, esterified hydroxy, such as lower alkoxy-carbonyloxy, e.g. B. methoxy or athoxycarbonyloxy, lower alkanoyloxy, such as acetoxy or propionyloxy, mercapto, etherified mercapto, especially lower alkyl mercapto, e.g. B. methyl or ethyl mercapto, carboxy, esterified carboxy, such as carbon-lower alkoxy, e.g. B.

   Carbomethoxy or carbo ethoxy, nitro, free amino, mono-substituted amino, e.g. B. lower alkylamino. such as methyl or ethylamino, but especially disubstituted amino, e.g. B. di-lower-alkyl-amino, such as dimethylamino or diethylamino, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, or halo-lower alkyl, such as trifluoromethyl.



   Heterocyclic radicals R are primarily monocyclic or bicyclic radicals which contain one or more oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms as ring members and preferably belong to the penta or hexacyclic series. Examples of such radicals are: pyridyl, such as 2-, 3- or 4-pyridyl, quinolyl, such as 2- or 4-quinolyl, pyridazyl, e.g. B. 3-pyridazyl, pyrimidyl such as 2- or 4-pyrimidyl, pyrazyl, e.g. B. 2-pyrazyl, pyrryl, such as 2-pyrryl, thienyl, e.g. B. 2-thienyl, or furyl, such as 2-furyl. The helerocyclic radicals can be unsubstituted or substituted by the same groups specified for the aryl radicals.



   Araliphatic or heterocyclic-aliphatic radicals R contain as the aliphatic part specifically an alkylene radical with 1-4 carbon atoms and as aryl or. heterocyclic groups are those of the type indicated above. Examples are:
Benzyl, diphenylmethyl, l-phenylethyl,
2-phenyl-ethyl, 3-phenyl-propyl, naphthyl- (1) -methyl, naphthyl- (2) -methyl,
2-phenyl-ethenyl, 3-phenyl-propenyl- (2) or l-naphthyl- (2) -ethenyl or pyridyl- (2) -methyl,
Pyridyl (3) methyl, pyridyl (4) methyl,
2-pyridyl (4) ethyl, pyridazyl (4) methyl,
Pyrimidyl (2) methyl, pyrimidyl (4) methyl,
Pyrazyl- (2) -methyl, thiophenyl- (2) -methyl or furfuryl, it being possible for the aromatic or heterocyclic radicals to be substituted as indicated above.



   The acyl radicals R are mainly those of lower aliphatic carboxylic acids, e.g. B. of lower alkoxy carbonic acids, such as methoxy or ethoxy carbonic acid, carbamic acid, N-lower alkyl or N, N-di-lower alkyl-carbamic acids, e.g. B. N methyl or N, N-dimethyl carbamic acid, N-aryl carbamic acids, such as mono- or bicyclic N-aryl carbamic acids, z. B. phenyl-carbamic acid or 2-naphthyl-carbamic acid, or of lower alkanecarboxylic acids, such as acetic, propionic, butyric or pivalic acid, lower alkene carboxylic acids such as butene (3) carboxylic acid, or lower alkynecarboxylic acids, e.g. B.



  Propiolic acid, in question. The acyl radicals of the lower aliphatic carboxylic acids can also be substituted, e.g. B. by cycloalkyl, halogen, lower alkoxy, amino, such as tert. Amino, especially di-lower alkylamino or alkylenimino. For example, acyl radicals of the following acids can be mentioned: β-cyclopentyl-propionic acid, mono-, di- or trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, monobromoacetic acid, methoxyacetic acid, dimethylaminoacetic acid, β-diethylaminopropionic acid or β-piperidino-propionic acid. Other acyl radicals are e.g.

   B. those aromatic carboxylic acids, especially mono- or bicyclic carboxylic acids, such as
Benzoic acid, 4-methylbenzoic acid,
4-methoxy-benzoic acid,
3-trimethoxy-benzoic acid,
4-O-ethoxy-carbonyl-syringic acid,
3, 4-dichloro-benzoic acid, 3-nitro-benzoic acid,
3-dimethylaminobenzoic acid or 1- or 2-naphthoic acid.



  Acyl radicals of aryl-lower alkanecarboxylic acids are also possible, e.g. B. phenylacetic acid, diphenylacetic acid, β-phenyl-propionic acid or p-methoxyphenylacetic acid, or aryl-lower alkene carboxylic acids, e.g. B. cinnamic acid, 4-chloro-cinnamic acid, 3,4,5-trimethoxycinnamic acid, or acyl radicals of heterocyclic carboxylic acids, e.g. B. nicotinic acid, isonicotinic acid, 2-furancarboxylic acid, 2-thiophenecarboxylic acid, or of heterocyclyl - lower alkanecarboxylic acids, such as pyridyl (2) acetic acid or thienyl (2) acetic acid.



   In the new (N-R-aza-alkylenimino-alkyl) guanidines, the aza-alkylenimino group is separated from the guanidino group by 2-7 carbon atoms of the alkylene radical. This alkylene radical preferably contains 2-3 carbon atoms, which separates the groups mentioned above by at least 2 carbon atoms. Such radicals are for example 1,2 ethylene, 1,2-propylene, 2,3-propylene, 1,3-propylene, but also 2,3-butylene, 1,3-butylene, 1,4-butylene, 1,4 -Pentylene or 1,5-pentylene.



   The salts of the new compounds are mainly therapeutically applicable acid addition salts, eg. B. those of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric or phosphoric acids, or of organic acids, e.g. B.



  Vinegar, propionic, glycolic, lactic, pyruvic, oxalic, malonic, amber, maleic, fumaric, malic, tartaric, lemon, ascorbic, citraconic, hydroxymaleic or dihydroxymaleic acid, or benzoic, phenylacetic, 4-amino-benzoic, 4-hydroxy-benzoic, anthranil, cinnamon, almond, salicylic, 4-aminosalicylic, 2-phenoxy-benzoic or 2-acetoxy-benzoic acid , or methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxy ethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid in question.



  Mono- or poly-salts can be formed from this.



   The new guanidine compounds and their salts are characterized by antihypertensive properties and can therefore be used as an agent against high blood pressure, especially against neurogenic, renal or essential hypertension. In addition, they cause an increase in the peripheral blood circulation and can therefore also be used to treat peripheral vascular diseases, e.g. B. Reynaud's disease can be used. The pharmacological effects brought about by the new compounds last for a relatively long time, and the new compounds are also distinguished by a remarkably low toxicity.



   The new guanidines can also serve as intermediates for the production of other valuable compounds.



   Those of the formula I form a preferred group of the (N-R-aza-alkylene imino-a] kyl) guanidines
EMI3.1
 wherein R is alkyl with 1-7 carbon atoms, cycloalkyl with 5 or 6 ring carbon atoms, cycloalkyl-lower alkyl with 5 or 6 ring and 1-4 chain carbon atoms or mono- or bicyclic aryl, which can also be substituted by alkyl, alkoxy, alkylenedioxy and / or dialkylamino, in which the alkyl radicals contain 1-4 carbon atoms, and / or by halogen with an atomic weight below 80 and / or halo-lower alkyl with 1 to 4 carbon atoms, each of the symbols n, and n2 the numbers 3 or 4, preferably but 2, where the sum 111 tn2 results in one of the numbers 4, 5 or 6, and A stands for an alkylene radical with 2-3 carbon atoms,

   which separates the guanidino group from the aza-alkylenimino radical by at least 2 carbon atoms, and therapeutically applicable acid addition salts of these compounds.



   These include in particular compounds of the formula II
EMI3.2
 to be emphasized, where R is an alkyl radical with 1-7, especially 1 to 4, carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, or n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-hexyl or n-heptyl, or is phenyl, which can also be substituted by alkyl, alkoxy, alkylenedioxy and / or dialkylamino, in which the alkyl radicals 1-4 Contain carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl or methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy or methylenedioxy or dimethylamino or diethylamino, and / or by fluorine, chlorine or Bromine and / or through halo-lower alkyl with 1-4 carbon atoms, such as trifluoromethyl, m1 and m2 stand for the numbers 2 or preferably 1, and A 1,2-ethylene, 1,2-, 2,3- or 1,

  3-propylene means, and their therapeutically applicable acid addition salts. Examples of aryl radicals R include:
4-methyl-phenyl, 4-methoxyphenyl,
2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl,
3,4,5-trimethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 3, 4-methylenedioxy-phenyl, 3- or 4-dimethylaminophenyl, 4-chloro- or bromophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3-fluorophenyl or 3-trifluoromethyl-phenyl.



   Special mention may be made of the compounds of the formula II in which R denotes alkyl with 1-4 carbon atoms or phenyl, and the other symbols have the meanings given, very particularly 2- (4-methylpiperazino) ethyl guanidine and their therapeutically applicable ones Acid addition salts.



   Examples of the last-mentioned, particularly effective compounds of the formula II are shown in the following table:
EMI4.1

Further end products of the process according to the invention are, for. B. those of formula II with:
R ml m2 A 4-CH3-C6H4- 1 1 -C2H4 4CH5O-QH4- 1 1 -C2H4- 3,4 (CH3O) 2-C0H3- 1 1 -C2H4- 3,4,5- (CH5O) 5-C6H2 - 1 1 -C2H4- 3,4-CH2O2-C6H3- 1 1 -C2H44- (CH3) 2N-C6H4- 1 1 -C2H4
EMI4.2


<tb> <SEP> R <SEP> mX <SEP> m2 <SEP> A
<tb> 4-Br-C6H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4-Cl2-C6H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3-CF5-C6H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C5H6
<tb> C0H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2.H4
<tb> C, H,

  - <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C3H6
<tb> C6H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C5H6
<tb> i-C3H7-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> CH3-2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> n-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> i-C4Hg-1 <SEP> 1 <SEP> -C2114
<tb> sec. <SEP> C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> tert.

   <SEP> C4H0- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> nC5H11- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> n-C6H13- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C7H15- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> CH3O-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3O- (C2H40) <SEP> 9-C2H4-1 <SEP> 1-C2H4
<tb> (C0H5) 2-CHO-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (CH2N-CH4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> N <N-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4-Cl2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5) 2CH- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4, <SEP> 5- (CH30) <SEP> O) 5-C0H2-CO- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> Naphthyl- (1) -CH2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 4-CH30-C6H4-2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C0H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C5H6
<tb> 3,4- (CH5O)

  2-C6H3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
The new guanidines and their salts can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid excipients which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable.



   The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that compounds of the formula ZX or their salts are reacted with compounds of the formula YG or their salts, where Z is one of the NR-aza-alkylenimino radicals defined above, G is a corresponding guanidino group and X and Y are groups resulting from condensation of the alkylene group which separates Z from G. If desired, obtained salts can be converted into the free compounds or obtained free compounds can be converted into their salts.



   So you can z. B. N-R-aza-alkylenimines or salts thereof with a reactive ester of a guanidino-alkanol, in which the guanidino group is separated from the esterified hydroxyl group by 2-7 carbon atoms, or react its salts.



   Reactive esters of a guanidino-alkanol are, for example, those of strong inorganic acids, e.g. B. mineral acids such as hydrochloric acid, bromine or hydroiodic acid or sulfuric acid, or of strong organic acids, e.g. B. organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid.



   The inventive reaction is z. B. carried out so that the N-R-aza-alkyleneimine or an alkali metal, z. B. sodium or potassium compound thereof, with the reactive guanidinoalkanol ester or a salt thereof, preferably in the presence of a diluent, is reacted. The starting materials mentioned can also be formed under the reaction conditions, e.g. B. the alkali metal compound of aza-alkylenimine when reacting the components in liquid ammonia in the presence of alkali metals such as sodium or potassium, or their carbonates. If a salt of the guanidino-lower alkanol ester is used, the free base can be set free in an alkaline reaction medium. The diluent is thus chosen with a view to the reaction components, when using the free ester base z.

   B. an ether such as p-dioxane, or a hydrocarbon such as benzene or toluene, or if a salt is used, a lower alkanol such as methanol or ethanol. The reaction can be carried out with cooling, but preferably at elevated temperature, if desired, in a closed vessel, under pressure or in an inert gas atmosphere.



   The starting materials can be obtained, for example, as follows: Alkali metal compounds of (NR-aza-alkylenimines are converted, for example, by the action of alkali metals, such as sodium or potassium, alkali metal hydrides or amides, such as sodium or potassium hydride or amide, on the aza-alkylenimine in the presence of an inert diluent such as toluene or p-dioxane.



   The reactive esters of guanidino-alkanols or their salts can be obtained, for example, by treating the guanidino-alkanol with a thionyl halide, such as thionyl chloride, e.g. B. in an inert diluent such as a hydrocarbon such as benzene or toluene, or with a
Sulfonyl halide, such as p-toluenesulfonyl chloride, is converted into pyridine.



   On the other hand, a reactive ester of the above-mentioned type of one of the (N-R aza-alkylenimino) alkanols or a salt thereof can also be reacted with a guanidine or its salt by the methods mentioned above.



   The reactive (N-R-aza-alkylenimino) alkanol esters used as starting materials can be prepared by methods known per se, for example by reacting an N-R-aza-alkylenimine with a halohydrin, such as l2ithylenechloro- or bromohydrin, or an epoxide; such as ethylene oxide, whereupon obtained (N-R-aza-alkylenimino) alkanols, as mentioned above, into the reactive esters, e.g. B. in those of the hydrohalic acids, by treatment with a thionyl halide, converted.



   The abovementioned starting products which contain an N-R-aza-alkylenimino group, the latter also being able to have carbamyl or thiocarbamyl groups as ring members, are new.



   The new guanidine compounds can be obtained either as free compounds or in the form of their salts. A salt can in a manner known per se, for example by treatment with a strongly alkaline agent, such as aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. lithium, sodium or potassium hydroxide, or with strong anion exchange resins, such as quaternary ammonium exchange resins, are converted into the free compound. Therapeutically applicable addition salts can be prepared from the free bases with suitable inorganic or organic acids, for example those mentioned at the beginning. The reaction with acids is preferably carried out in suitable diluents, e.g. B. lower alkanols such as methanol, ethanol, n-propanol or i-propanol, ethers such as diethyl ether or dioxane, esters such as ethyl acetate, or mixtures of these.

   Basic, neutral, acidic or mixed salts can be obtained here.



   For the process mentioned, it is also possible to use those derivatives of the starting materials which are converted to the starting materials mentioned under the reaction conditions. Primarily those starting materials are used which give the preferred compounds mentioned at the outset.



   The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.



   example 1
15.8 g of 2-guanidino ethyl chloride hydrochloride in ethanolic solution are added to a mixture of 20 g of l-methylpiperazine and 75 cms of ethanol, the reaction mixture is heated to boiling for a few hours, cooled, filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in water, the solution is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and the base obtained is converted into 2- (4-methyl- piperazino) ethyl guanidine sulfate by adding sulfuric acid.



   The l-methyl-piperazine can also be converted into the sodium compound, for example by treatment with sodium amide or sodium hydride in toluene. The sodium compound obtained is allowed to react with 2-guanidino-ethyl chloride and the 2- (4-methyl-1-piperazino) -ethyl-guanidine formed is dissolved in water. The filtered solution is passed through an exchange column with a strong anion-sulfate) exchange resin, e.g. B. one of those described in the USA patent Nur.2591573, the solution is concentrated under reduced pressure and the 2- (4-methyl-piperazino) ethyl guanidine sulfate obtained crystallizes from aqueous ethanol; F. 193 to 1980 (decomposition).



   Instead of l-methyl-piperazine, 1-ethyl-piperazine or l-benzyl-piperazine can also be used in the above reaction, the corresponding 2- (4-ethyl-piperazino) -ethyl-guanidine sulfate of F. 201- 2030 or the 2- (4-benzyl-piperazino) -äthylguanidin-sulfate from F. 185-1900 received. The free compounds have the formulas:
EMI6.1

The starting material can be obtained as follows:
16.9 g of thionyl chloride are added with stirring to a mixture of 10.5 g of 2-guanidinoethanol hydrochloride and 500 cm3 of toluene, the mixture is left to stand overnight, then heated for 30 minutes, the toluene is decanted off and excess thionyl chloride and toluene are evaporated.

   The remaining 2-guanidino ethyl chloride - hydrochloride is crystallized from an ethanol-diethyl ether mixture. The free base is obtained by treating the salt with a stoichiometric amount of ammonia in the presence of diethyl ether.



   If the 2-guanidino ethanol is replaced by the 3-guanidino-propanol in the above reaction, the corresponding 3-guanidino-propyl chloride hydrochloride is obtained. If this is reacted with l-methylpiperazine, as indicated above, the 3- (4-methyl-piperazino) -propyl-guanidine of the formula is obtained
EMI6.2
 as sulfate; it melts at 99-1000 after recrystallization from aqueous ethanol.



   Example 2
3 cm of aqueous 8N hydrochloric acid are added to a mixture of 2.34 g of 2- (4-methylpiperazino) ethyl guanidine sulfate and 10 cm3 of methanol, and the mixture is heated until everything has dissolved. The precipitate which separates out on cooling is filtered off and dried at 50-55 and 20 mm pressure; it represents 2- (4-methyl-piperazino) -ethyl-guanidine dihydrochloride sulfate hydrate, mp 198.8 to 2000.



   Example 3
A mix of
19.9 g of 2- (4-methyl-piperazino) ethyl chloride hydrochloride,
21.6 g of guanidine sulfate and water are made slightly alkaline with sodium hydroxide solution, heated in a water bath and further sodium hydroxide solution is added to neutralize the acid formed. After cooling, acidification with sulfuric acid and concentration in vacuo, the 2- (4-methylpiperazino) ethyl guanidine sulfate separates out; it can be purified by recrystallization from aqueous ethanol; F. 193-1980 (decomp.).



   The starting product is obtained z. B. as follows:
A mixture of 1-methyl-piperazine, 25 g of ethylene bromohydrin, 200 cm3 of benzene and 15 g of anhydrous sodium carbonate is kept at the boil overnight with stirring, then filtered, concentrated under reduced pressure and the 2- (4-methyl-piperazino obtained) is distilled ) ethanol.



   A solution of 5.15 g of thionyl chloride in 150 cm5 of benzene is added dropwise to a mixture of 5.72 g of 2- (4-methylpiperazino) ethanol and 50 cm3 of benzene with stirring, the mixture is heated to the boil and stirred for a further 2 hours. After cooling, the precipitate is filtered off and the 2- (4-methyl-piperazino) ethyl chloride hydrochloride obtained is crystallized from methanol-diethyl ether.



   When l-phenyl-piperazine is reacted with ethylene bromohydrin and the 2- (4-phenyl-piperazino) -ethanol formed is treated with thionyl chloride, 2- (4-phenyl-piperazino) -ethyl chloride hydrochloride is obtained. This can be converted into 2- (4-phenyl-piperazino) -ethyl-guanidine of the formula by treatment with guanidine sulfate by the method given above
EMI7.1
 are transferred, the sulfate of which melts at 256-2580 with decomposition.

 

   In an analogous manner, other 2- (4-R piperazino) ethyl guanidines and their salts, primarily therapeutically applicable mineral acid addition salts such as sulfates, can be prepared, e.g. B .:
2- (4-n-propyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-i-propyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-n-butyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-i-butyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-sec. Butyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4-tert-butyl-piperazino) -ethyl-guanidine,
2- (4

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls in der Guanidinogruppe und im Aza-alkyleniminoring weiter substituierten (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-guanidinen, worin der Aza-alkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, R für unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste oder für Acylreste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2 bis 7 Kohlenstoffatome trennt, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Z-X oder ihre Salze mit Verbindungen der Formel Y-G oder ihren Salzen umsetzt, wobei Z einen der oben definierten N-R-Aza-alkyleniminoreste bedeutet, G für eine entsprechende Guanidinogruppe steht, und X und Y durch Kondensation den Alkylenrest, PATENT CLAIM Process for the preparation of new (NR-aza-alkylenimino-alkyl) guanidines, optionally further substituted in the guanidino group and in the aza-alkylenimino-alkyl, in which the aza-alkylenimino radical contains 3-8 carbon atoms as ring members, R for unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon radicals or heterocyclic radicals or acyl radicals and the alkyl radical separates the guanidino from the imino group by 2 to 7 carbon atoms, characterized in that compounds of the formula ZX or their salts with compounds of the formula YG or their salts converts, where Z is one of the NR-aza-alkylenimino radicals defined above, G stands for a corresponding guanidino group, and X and Y by condensation the alkylene radical, welcher Z von G trennt, ergebende Reste sind. which separates Z from G are resulting residues. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man (N-R-Aza-alkylenimino)alkanolester mit Guanidinen oder Guanidino-alkanolester mit N-R-Aza-alkyleniminen umsetzt. SUBCLAIMS 1. Process according to claim, characterized in that (N-R-aza-alkylenimino) alkanol esters are reacted with guanidines or guanidino-alkanol esters with N-R-aza-alkylenimines. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als (N-R-Aza-alkylenimino)-alkanolester oder Guanidinoalkanolester solche von Halogenwasserstoffs äuren oder von organischen Sulfonsäuren verwendet. 2. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that the (N-R-aza-alkylenimino) alkanol ester or guanidinoalkanol ester used is those of hydrohalic acids or of organic sulfonic acids. 3. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt. 3. The method according to claim and according to the dependent claims 1 and 2, characterized in that the salts obtained are converted into the free compounds. 4. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt. 4. The method according to claim and according to the dependent claims 1 and 2, characterized in that the free compounds obtained are converted into their salts. 5. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln EMI8.1 oder deren Salze verwendet, worin X und Y durch Kondensation einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen ergebende Reste sind, und worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 5 oder 6 Ring- und 14 Kettenkohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod und/oder Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, jedes der Symbole nt und 112 die Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, 5. The method according to claim and according to the dependent claims 1 to 4, characterized in that starting materials of the formulas EMI8.1 or their salts are used, in which X and Y are an alkylene radical with 2-3 carbon atoms resulting by condensation, and in which R stands for alkyl with 1-7 carbon atoms, cycloalkyl with 5 or 6 ring carbon atoms, cycloalkyl-lower alkyl with 5 or 6 ring and 14 chain carbon atoms or mono- or bicyclic aryl, which can also be substituted by alkyl, alkoxy, alkylenedioxy and / or dialkylamino, in which the alkyl radicals contain 1 to 4 carbon atoms, and / or by fluorine, chlorine, bromine or iodine and / or halo-lower alkyl with 1-4 carbon atoms, each of the symbols nt and 112 means the numbers 2, 3 or 4, wobei die Summe 111 &num; + n2 eine der Zahlen 4, 5 oder 6 ergibt. where the sum 111 &num; + n2 results in one of the numbers 4, 5 or 6. 6. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangs stoffe der Formeln EMI8.2 oder deren Salze verwendet, worin X und Y durch Kondensation den 1,2-Äthylen-, 1,2-, 2,3- oder 1,3 Propylenrest ergebende Reste sind und worin R für einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen steht oder einen Phenylrest bedeutet, wobei letzterer auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy undíoder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und m1 und m2 die Zahlen 1 oder 2 bedeuten. 6. The method according to claim and according to the dependent claims 1-4, characterized in that starting substances of the formulas EMI8.2 or their salts are used in which X and Y are radicals resulting in the 1,2-ethylene, 1,2-, 2,3- or 1,3-propylene radical by condensation and in which R stands for an alkyl radical having 1-7 carbon atoms or a Phenyl radical, where the latter can also be substituted by alkyl, alkoxy, alkylenedioxy undí or dialkylamino, in which the alkyl radicals contain 1-4 carbon atoms, and / or by fluorine, chlorine or bromine and / or by halo-lower alkyl with 1-4 carbon atoms, and m1 and m2 mean the numbers 1 or 2. 7. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln EMI8.3 oder deren Salze verwendet, worin X und Y durch Kondensation einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen ergebende Reste sind, und worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl steht, und m1 und m2 die Zahlen 1 oder 2 bedeuten. 7. The method according to claim and according to the dependent claims 1 to 4, characterized in that starting materials of the formulas EMI8.3 or their salts are used, in which X and Y are radicals which form an alkylene radical having 2-3 carbon atoms by condensation, and in which R is alkyl having 1-7 carbon atoms or phenyl, and m1 and m2 are 1 or 2. 8. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln EMI8.4 oder deren Salze verwendet, worin X und Y durch Kondensation den 1, 2-Sithylen-, 1,2-, 2,3oder 1,3-Propylenrest ergebende Reste sind, und worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, und m1 und m2 für die Zahlen 1 oder 2 stehen. 8. The method according to claim and according to the dependent claims 1-4, characterized in that starting materials of the formulas EMI8.4 or their salts are used, in which X and Y are radicals which produce the 1,2-sithylene, 1,2-, 2,3 or 1,3-propylene radical by condensation, and in which R is alkyl having 1-4 carbon atoms or phenyl, and m1 and m2 stand for the numbers 1 or 2. 9. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln EMI8.5 oder deren Salze verwendet, worin X, Y und R die in Unteranspruch 8 gegebene Bedeutung haben. 9. The method according to claim and according to the dependent claims 1 to 4, characterized in that starting materials of the formulas EMI8.5 or their salts are used, in which X, Y and R have the meaning given in dependent claim 8. 10. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln EMI9.1 oder deren Salze verwendet, worin X und Y durch Kondensation einen 1, 2-Äthylenrest ergebende Reste sind. 10. The method according to claim and according to the dependent claims 1 to 4, characterized in that starting materials of the formulas EMI9.1 or their salts are used, in which X and Y are radicals which give a 1,2-ethylene radical by condensation.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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