Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer. Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel
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worin R einen niederen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und Ri einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
Der gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene gesättigte niedere Kohlenwasserstoffrest R ist vor allem aliphatischer Natur, z. B. ein niederer Oxaalkylrest, wie der 4-Oxa-pentyl- (l)-rest, oder vorzugsweise ein niederer, gerader oder verzweigter Al- kylrest, z. B. Methyl, Athyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, Amyl, Isoamyl oder Hexyl, vor allem aber n-Propyl. Als niedere Kohlenwasserstoffreste R, sind die eben erwähnten, vor allem Alkylreste, wie Methyl, oder Alkenylreste, wie Allylreste, anzuführen.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen ausgesprochen sympathicolytische Wirkung mit einer bradykarden und sedativen Wirkungskomponente. Sie können dementsprechend als Medikamente verwendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin R und R1 niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihre Salze, und besonders diejenigen der Formel
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worin R für einen Athyl-, Propyl-oder Butylrest steht, und ihre Salze.
Die sedative Wirkungskomponente ist besonders ausgeprägt beim N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-n- propylamin und seinen Salzen, dessen Herstellung damit auch einen besonderen Gegenstand der Erfindung darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Amine ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Formel
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worin R und Ri die oben gegebene Bedeutung haben, oder Salze davon unter Abspaltung von Kohlendioxyd erhitzt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder ihrer Salze.
Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure,
Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure,
Benzol-oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Sie können auch in Form ihrer Salze verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer PrÏparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In eine eisgekühlte Lösung von etwa 150 g (1, 5 Mol) Phosgen in 600 cm3 trockenem Benzol lässt man unter Rühren langsam eine Mischung von 124 g (1, 0 Mol) Guajakol und 121 g (1, 0 Mol) Dimethylanilin einfliessen, wobei die Reaktionstemperatur 10 nicht übersteigen soll. Man rührt anschliessend 12 Stunden weiter und extrahiert dann mit 400 cm3 2n Salzsäure und ebensoviel Wasser. Die benzolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50"ab- gedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so das o-Methoxyphenoxy-ameisensäurechlorid als farblose Flüssigkeit vom Kp. 12 mm: 109-113¯.
Zu einer Lösung von 93, 5 g (0, 5 Mol) o-Methoxy phenoxy-ameisensäurechlorid in 500 cm3 Methylenchlorid tropft man unter Rühren und guter Eisküh- lung 96, 5 g (0, 5 Mol) in 300 cm3 Methylenchlorid gelöstes N-Benzyl-N-propyl-N-(ss-hydroxyäthyl)-amin zu. Hierauf lässt man die klare Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Extraktion mit 500 cm3 eiskalter ln Natronlauge und zwei 500-cm3 Portionen Wasser trocknet man die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft dann das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 500 cm3 Feinsprit gelöst und in Gegenwart von 2 g 10% iger Palladiumkohle bei 40-45 katalytisch entbenzyliert.
Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum. Der Rückstand, der die Verbindung der Formel
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enthält, wird decarboxyliert, indem man ihn während einer Stunde auf 180-190 erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt man das Produkt in 500 cm3 2n Salzsäure ein, extrahiert die Neutralprodukte mit Ather und macht die saure wässerige Lösung durch Zugabe von 250 cm3 5n Natronlauge alkalisch. Extraktion mit Methylenchlorid liefert das N- [fl- (o-Methoxy- phenoxy)-äthyl]-N-n-propylamin der Formel
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das nach der Destillation im Hochvakuum als farbloses 01 vom Kp. o 1 : 93-95 erhalten wird.
Das Hydrochlorid schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Athanol-Ather bei 141-142".
In analoger Weise kan man die folgenden Verbindungen erhalten : das N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-methylamin) (Hydrochlorid aus Athanol-Essigester,
F. 134-135 ) ; das N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-isobutylamin (Hydrochlorid aus Athanol-Essigester,
F. 147-149 ) ; das N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-n-butylamin (Hydrochlorid aus Essigester, F. 148-150 ) ; das N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-äthylamin (Hydrochlorid aus Athanol-Essigester,
F. 105-107 ) ; das N-(o-Methoxyphenoxy-Ïthyl)-N-tert. butylamin, Kp. 0. 04 : 85-90 (Hydrochlorid aus Essigester-Äther,
F. 131-133 ) ;
das N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N- isopropylamin, Kp. 11 : 145-146 (Hydrochlorid aus Essigester-¯ther, F. 93-95 ) ; das N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-(y-methoxy- propyl)-amin, Kp. 0 05 : 115-120 (Hydrochlorid aus Essigester, F. 81-83 ) ; das N- (o-Athoxyphenoxy-äthyl)-N-n-propylamin,
Kp. 0. 92-96¯ (Hydrochlorid aus Athanol-Ather, F. 111-112 ) ; das N-(o-Äthoxyphenoxy-äthyl)-N-n-butylamin,
Kp. 0,06: 98-102¯ (Hydrochlorid aus Essigester, F. 122-123 ) ; das N- (o-Amyloxyphenoxy-äthyl)-N-methylamin,
Kp. 0,06:
105-107¯ (Hydrochlorid aus Essigester, F. 92-930) ; das N-(o-Amyloxyphenoxy-äthyl)-N-äthylamin,
Kp. 0,07: 108-112¯ (Hydrochlorid aus Essigester-Äther, F. 101-1020) ; das N- (o-Amyloxyphenoxy-äthyl)-N-n- propylamin, Kp. o, 08 : 112-114¯ (Hydrochlorid aus Essigester, F. 131-132¯) ; das N- (o-Allyloxyphenoxy-äthyl)-N-n-propylamin,
Kp. o i : 98-102 (Hydrochlorid aus Essigester-Ather, F. 45 ) ; das N-(o-Allyloxyphenoxy-äthyl)-N-n-butylamin, Kp. 0, t 106-108 .
Method of making new secondary. Amines
The invention relates to a process for the preparation of secondary amines of the formula
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where R is a lower saturated hydrocarbon radical, which can be interrupted in the carbon chain by oxygen, and Ri is a lower hydrocarbon radical.
The saturated lower hydrocarbon radical R, optionally interrupted by oxygen, is above all aliphatic in nature, e.g. B. a lower oxaalkyl radical, such as the 4-oxa-pentyl (l) radical, or preferably a lower, straight or branched alkyl radical, z. B. methyl, ethyl, isopropyl, butyl, sec. Butyl, amyl, isoamyl or hexyl, but especially n-propyl. The lower hydrocarbon radicals R are the ones just mentioned, especially alkyl radicals, such as methyl, or alkenyl radicals, such as allyl radicals.
The new compounds and their salts have a pronounced sympathicolytic effect with a bradycardic and sedative component. Accordingly, they can be used as medicines.
The compounds of the formula are particularly valuable
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wherein R and R1 represent lower alkyl radicals having a total of at least 3 carbon atoms, and their salts, and especially those of the formula
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where R stands for an ethyl, propyl or butyl radical, and their salts.
The sedative active component is particularly pronounced in the case of N- (o-methoxyphenoxy-ethyl) -N-n-propylamine and its salts, the production of which is therefore also a special subject of the invention.
The inventive method for the preparation of the new amines is characterized in that an ester of the formula
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where R and Ri have the meaning given above, or salts thereof are heated with the elimination of carbon dioxide.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of the bases or their salts.
The free amine bases can be obtained from the salts in a manner known per se. From the latter, in turn, salts can be obtained by reaction with acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts, e.g. B. the
Hydrohalic acids, sulfuric acid,
Nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, acetic acid,
Propionic acid, oxalic acid, malonic acid, tartaric acid,
Succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, athanesulfonic acid, oxyethanesulfonic acid,
Benzene or toluenesulfonic acid or therapeutically active acids.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
They can also be used in the form of their salts.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical PrÏparate, find use which they or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius.
example
A mixture of 124 g (1.0 mol) of guaiacol and 121 g (1.0 mol) of dimethylaniline is slowly poured into an ice-cold solution of about 150 g (1.5 mol) of phosgene in 600 cm3 of dry benzene, with stirring the reaction temperature should not exceed 10. The mixture is then stirred for a further 12 hours and then extracted with 400 cm3 of 2N hydrochloric acid and the same amount of water. The benzene solution is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated off in a water jet vacuum at 50 "and the residue is distilled. The o-methoxyphenoxy-formic acid chloride is obtained as a colorless liquid with a b.p. 12 mm: 109-113¯.
96.5 g (0.5 mol) of N- dissolved in 300 cm3 of methylene chloride are added dropwise to a solution of 93.5 g (0.5 mol) of o-methoxy phenoxy-formic acid chloride in 500 cm3 of methylene chloride, with stirring and good ice cooling. Benzyl-N-propyl-N- (ss-hydroxyethyl) amine too. The clear solution is then left to stand at room temperature overnight. After extraction with 500 cm3 of ice-cold sodium hydroxide solution and two 500 cm3 portions of water, the methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is then evaporated off. The residue is dissolved in 500 cm3 of fine spirits and catalytically debenzylated in the presence of 2 g of 10% palladium carbon at 40-45.
After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the solvent is removed in a water-jet vacuum. The residue that is the compound of formula
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is decarboxylated by heating it to 180-190 for one hour. After cooling, the product is stirred into 500 cm3 of 2N hydrochloric acid, the neutral products are extracted with ether and the acidic aqueous solution is made alkaline by adding 250 cm3 of 5N sodium hydroxide solution. Extraction with methylene chloride gives the N- [fl- (o-methoxyphenoxy) ethyl] -N-n-propylamine of the formula
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which is obtained after distillation in a high vacuum as a colorless oil of boiling point 1: 93-95.
After recrystallizing once from ethanol-ether, the hydrochloride melts at 141-142 ".
The following compounds can be obtained in an analogous manner: N- (o-methoxyphenoxy-ethyl) -N-methylamine) (hydrochloride from ethanol-ethyl acetate,
F. 134-135); the N- (o-methoxyphenoxy-ethyl) -N-isobutylamine (hydrochloride from ethanol-ethyl acetate,
F. 147-149); the N- (o-methoxyphenoxy-ethyl) -N-n-butylamine (hydrochloride from ethyl acetate, mp 148-150); the N- (o-methoxyphenoxy-ethyl) -N-ethylamine (hydrochloride from ethanol-ethyl acetate,
F. 105-107); the N- (o-methoxyphenoxy-ethyl) -N-tert. butylamine, bp. 04: 85-90 (hydrochloride from ethyl acetate-ether,
F. 131-133);
N- (o-methoxyphenoxy-ethyl) -N-isopropylamine, bp 11: 145-146 (hydrochloride from ethyl acetate-ether, mp 93-95); N- (o-methoxyphenoxy-ethyl) -N- (y-methoxypropyl) -amine, bp 05: 115-120 (hydrochloride from ethyl acetate, mp 81-83); the N- (o-athoxyphenoxy-ethyl) -N-n-propylamine,
Bp. 92-96¯ (hydrochloride from ethanol-ether, m.p. 111-112); the N- (o-ethoxyphenoxy-ethyl) -N-n-butylamine,
Bp 0.06: 98-102¯ (hydrochloride from ethyl acetate, mp 122-123); the N- (o-amyloxyphenoxy-ethyl) -N-methylamine,
Bp 0.06:
105-107¯ (hydrochloride from ethyl acetate, m.p. 92-930); the N- (o-amyloxyphenoxy-ethyl) -N-ethylamine,
Bp 0.07: 108-112¯ (hydrochloride from ethyl acetate-ether, m.p. 101-1020); N- (o-amyloxyphenoxy-ethyl) -N-n-propylamine, b.p. o, 08: 112-114¯ (hydrochloride from ethyl acetate, m.p. 131-132¯); the N- (o-allyloxyphenoxy-ethyl) -N-n-propylamine,
Bp. O i: 98-102 (hydrochloride from ethyl acetate-ether, mp 45); N- (o-allyloxyphenoxy-ethyl) -N-n-butylamine, b.p. 0, t 106-108.