Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phéno- thiazine de formule
EMI0001.0004
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, Ri un atome d'hydrogène ou un reste mé thyle; n est égal à 2 ou 3 et m à 1, 2 ou 3, Lorsque m est égal à 2 ou: 3, les radicaux (CnH2nO) peuvent être identiques ou différents.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on condense de la méthylthio-3 phénothia- zine sur un ester réactif de formule
EMI0001.0010
ou l'un de ses sels, ou en ce que l'on condense une pipérazine de formule
EMI0001.0012
sur un ester réactif de formule<B>:
</B>
EMI0001.0014
ou en ce que l'on condense une phénothiazine de formule
EMI0001.0015
sur un ester réactif de formule X - (CnH2nO)mR2 X représentant le reste acide de l'ester réactif et R2 représentant un atome d'hydrogène, un groupe acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un groupe tétrahydropyrannyle, et en ce que, dans ce dernier cas, l'on remplace R2 par un atome d'hy drogène.
La réaction peut être effectuée avec ou sans solvant en présence ou non d'un agent de conden sation. Il est avantageux d'opérer dans un solvant du groupe des hydrocarbures aromatiques (par exemple toluène ou xylène) en présence d'un agent de con densation de préférence du groupe des métaux alca- lins et de leurs dérivés ou des amines tertiaires. On opère à la température ordinaire ou à. une tempéra- ture supérieure suivant la nature des réactifs. et éven tuellement du solvant et de l'agent de condensation.
Dans le cas où R = H il peut être préférable d'effectuer la condensation. avec le dérivé tétrahydro- pyrannylé correspondant:
EMI0001.0031
et dépyrannyler (par hydrolyse acide) le produit de réaction obtenu.
Lorsque R = acyle, il est plus indiqué d'effectuer la condensation en présence d'un agent tel qu'un métal alcalin; un amidure ou un hydrure de préfé rence à un hydroxyde ou un alcoolate.
Les dérivés de -la phénothiazine obtenus par le procédé selon l'invention possèdent une action toute particulière sur le système nerveux central en même temps qu'ils sont des déconnecteurs du système ner veux végétatif:
Plus spécialement ce sont des tran quillisants remarquables ainsi que d'excellents anti- émétiques. Sur l'ensemble des tests classiques d'acti- vité centrale (potentialisation de narcose, test du réflexe conditionné, test de Winter et Flataker), et spécialement tests d'activité antiémétique et cata- leptique,
ils possèdent une activité supérieure à celle des produits les plus actifs connus dans ce domaine.
Ces dérivés sont utilisés de préférence sous forme de bases ou de sels d'addition renfermant des anions pharmaceutiquement acceptables tels que par exem ple: chlorhydrates, phosphates, sulfates, maléates, fumarates, citrates..., mais on peut également les uti liser sous forme de sels d'ammonium quaternaire tels que iodométhylates, chlorométhylates...
Dans les exemples qui suivent, les points de fusion ont été déterminés au banc Kofler.
<I>Exemple 1</I> 10;2g de méthylthio-3 (tosyloxy-3' propyl)-10 phénothiazine en solution dans 80 cm3 de toluène anhydre sont chauffés à l'ébullition pendant 2 heures avec 6 g d'hydroxyéthylpipérazine. Après refroidis sement, la suspension cristalline est traitée par 50 cm3 d'éther et lavée plusieurs fois à l'eau. La phase organique est séparée, puis épuisée avec de l'acide sulfurique à 10 % ; l'extrait acide est alcali- nisé avec de la lessive de soude (d = 1,33).
Après extraction au chloroforme; lavage à l'eau de la solu tion chloroformique, séchage sur carbonate de potas sium anhydre et évaporation du solvant, on recueille 7,3 g de méthylthio-3 [(hydroxyéthyl 4" pipérazinyl- 1'')-3' propyl]-10 phénothiazine dont le bis méthane sulfonate, recristallisé dans l'acétone, .fond à 1630.
Le produit de cet exemple peut être- acylé comme suit .
2,0 g de méthylthio-3 [(hydroxyéthyl-4'' pipéra- zinyl-1'')-3' propyl]-10 phénothiazine, en solution dans 21 cm3 de pyridine anhydre, sont chauffés pen dant 1 h 30 à l'ébullition avec 3 cm3 d'anhydride acétique. On chasse ensuite le- solvant en excès sous pression réduite et alcalinise le résidu obtenu avec 20 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 5 %.
Après extraction nu choroforme, séchage des extraits chloroformiques sur carbonate de potassium anhydre et distillation du solvant sous pression réduite, on obtient 1,9 g de méthylthio-3 [(acétoxyéthyl-4'' pipérazinyl-1'')-3' propyl]-10 phé- nothiazine, dont le dimaléate acide, recristallisé dans l'éthanol, fond à 180-181(). <I>Exemple 2</I> 15g de méthylthio-3 [(pipérazinyl-1'')-3' mé- thyl-2' propyl]-10 phénothiazine de P.
F. = 1050, en solution dans 15 cm3 de toluène, sont chauffés avec 7 g de carbonate de potassium sec et 6,35 g de bromoéthanol pendant 5 heures à 115e. Après refroi dissement de la masse réactionnelle, celle-ci est trai tée avec 50 cm3 de chloroforme et 30 cm3 d'eau. On décante la portion aqueuse et extrait la solution chloroformique plusieurs fois avec de l'acide chlor- hydrique dilué. Après réunion des solutions acides, on alcalinise celles-ci avec du carbonate de potas sium : la base cristallisée précipite.
On filtre, lave plusieurs fois à l'eau et sèche sous pression réduite ; on obtient 18,7 g de base cristallisée impure. Après purifications successives par recristallisation dans l'isopropanol puis dans l'acétate d'éthyle, on obtient finalement 7;75 g de méthylthio-3 [(hydroxyéthyl-4'' pipérazinyl-1'')-3' méthyl-2' propyl]-10 phénothia- zine fondant à 132o.
Le produit de départ peut être préparé par désacétylation au moyen de potasse alcoolique, de la méthylthio-3 [(acétyl-4'' pipérazinyl-1'')-3' mé- thyl-2' propyl]-10 phénothiazine de P. F. = 1480, elle-même préparée par condensation de l'(acétyl-4'- pipérazinyl-1')-3 méthyl-2 chloro-1 propane sur la méthylthio-3 phénothiazine dans le xylène à reflux en présence d'amidure de sodium.
Le produit de cet exemple peut être acylé comme suit 2 g de méthylthio-3 [(hydroxyéthyl-4'' pipérazi- nyl-1'')-3' méthyl-2' propyl]-10 phénothiazine en solution dans 20 cm3 de pyridine anhydre sont chauf fés avec 2,8 cm3 d'anhydride acétique, pendant 90 minutes à l'ébullition. Lorsque la réaction est ter minée 1e solvant est distillé sous pression réduite et le résidu est traité avec 30 cm3 de chloroforme. La solution chloroformique est lavée plusieurs fois avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, puis séchée sur carbonate de potassium anhydre.
Après évaporation du chloroforme sous pression réduite on obtient 2,25 g de base huileuse brute.
Par action d'acide maléique dans l'éthanol, on obtient 2,85 g de dimaléate acide de méthylthio-3 [(acétoxyéthyl-4'' pipérazinyl-1'')-3' méthyl-2' pro- pyl]-10 phénothiazine fondant à 186o. <I>Exemple 3</I> 6 g de méthylthio-3 [(pipérazinyl-1'')-3' méthyl- 2' propyl]-10 phénothiazine en solution dans 6 cm3 de toluène sont chauffés avec 2,8 g de carbonate de potassium anhydre et 2,5 g d'hydroxyéthoxy- chloréthane, pendant 8 heures à 1150.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité avec 30 cm3 de chloroforme et 30 cm3 d'eau. On décante la portion aqueuse et extrait plusieurs fois la solution chloroformique, avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les solutions acides réunies sont alcalinisées avec une solution de carbonate de so- dium à 10 % et les produits basiques sont extraits au chloroforme.
On lave les solutions chloroformi- ques réunies avec de l'eau et les sèche sur carbo nate de potassium anhydre. Après évaporation du chloroforme sous pression réduite; on isole 6 g de base impure qui est recristallisée dans le mélange isopropanol-heptane normal. On obtient finalement 4 g de méthylthio-3 [(hydroxyéthoxyéthyl-4'' pipéra- zinyl-1'')-3' méthyl-2' propyl]-10 phénothiazine fon dant à 84-85e.
Process for preparing novel phenothiazine derivatives The present invention relates to a process for preparing novel phenothiazine derivatives of formula
EMI0001.0004
in which R represents a hydrogen atom or an acyl radical containing at most 4 carbon atoms, R 1 a hydrogen atom or a methyl residue; n is equal to 2 or 3 and m to 1, 2 or 3, When m is equal to 2 or: 3, the radicals (CnH2nO) can be identical or different.
The process according to the invention is characterized in that one condenses 3-methylthiophenothiazine on a reactive ester of formula
EMI0001.0010
or one of its salts, or in that a piperazine of formula is condensed
EMI0001.0012
on a reactive ester of formula <B>:
</B>
EMI0001.0014
or in that one condenses a phenothiazine of formula
EMI0001.0015
on a reactive ester of formula X - (CnH2nO) mR2 X representing the acid residue of the reactive ester and R2 representing a hydrogen atom, an acyl group containing at most 4 carbon atoms or a tetrahydropyranyl group, and in that , in the latter case, R2 is replaced by a hydrogen atom.
The reaction can be carried out with or without a solvent in the presence or absence of a condensing agent. It is advantageous to operate in a solvent from the group of aromatic hydrocarbons (for example toluene or xylene) in the presence of a condensing agent, preferably from the group of alkali metals and their derivatives or tertiary amines. The operation is carried out at room temperature or at. a higher temperature depending on the nature of the reagents. and optionally solvent and condensing agent.
In the case where R = H it may be preferable to carry out the condensation. with the corresponding tetrahydropyrannyl derivative:
EMI0001.0031
and depyrannyl (by acid hydrolysis) the reaction product obtained.
When R = acyl, it is more appropriate to carry out the condensation in the presence of an agent such as an alkali metal; an amide or a hydride, preferably a hydroxide or an alcoholate.
The phenothiazine derivatives obtained by the process according to the invention have a very particular action on the central nervous system at the same time as they are disconnectors of the vegetative nervous system:
More especially they are remarkable tran quillisants as well as excellent antiemetics. On all the classic tests of central activity (potentiation of narcosis, conditioned reflex test, Winter and Flataker test), and especially tests of antiemetic and catalytic activity,
they have a higher activity than that of the most active products known in this field.
These derivatives are preferably used in the form of bases or of addition salts containing pharmaceutically acceptable anions such as, for example: hydrochlorides, phosphates, sulphates, maleates, fumarates, citrates, etc., but they can also be used under form of quaternary ammonium salts such as iodomethylates, chloromethylates ...
In the examples which follow, the melting points were determined on the Kofler bench.
<I> Example 1 </I> 10; 2g of methylthio-3 (tosyloxy-3 'propyl) -10 phenothiazine in solution in 80 cm3 of anhydrous toluene are heated at boiling for 2 hours with 6 g of hydroxyethylpiperazine. After cooling, the crystalline suspension is treated with 50 cm3 of ether and washed several times with water. The organic phase is separated and then exhausted with 10% sulfuric acid; the acid extract is basified with sodium hydroxide solution (d = 1.33).
After extraction with chloroform; washing the chloroform solution with water, drying over anhydrous potassium carbonate and evaporating off the solvent, 7.3 g of 3-methylthio [(4-hydroxyethyl-1 '' piperazinyl) - 3 'propyl] - are collected. 10 phenothiazine of which bis methane sulfonate, recrystallized from acetone, melts at 1630.
The product of this example can be acylated as follows.
2.0 g of 3-methylthio [(4-hydroxyethyl-piperazinyl-1 '') - 3 'propyl] -10 phenothiazine, in solution in 21 cm3 of anhydrous pyridine, are heated for 1 hour 30 minutes. 'boiling with 3 cm3 of acetic anhydride. The excess solvent is then removed under reduced pressure and the residue obtained is basified with 20 cm3 of a 5% aqueous solution of potassium carbonate.
After naked choroform extraction, drying of the chloroform extracts over anhydrous potassium carbonate and distillation of the solvent under reduced pressure, 1.9 g of 3-methylthio [(4-acetoxyethyl '' piperazinyl-1 '') - 3 'propyl] are obtained. -10 phe-nothiazine, including the acid dimaleate, recrystallized from ethanol, melts at 180-181 (). <I> Example 2 </I> 15g of methylthio-3 [(piperazinyl-1 '') - 3 'methyl-2' propyl] -10 phenothiazine from P.
F. = 1050, dissolved in 15 cm3 of toluene, are heated with 7 g of dry potassium carbonate and 6.35 g of bromoethanol for 5 hours at 115 °. After cooling the reaction mass, it is treated with 50 cm3 of chloroform and 30 cm3 of water. The aqueous portion is decanted and the chloroform solution is extracted several times with dilute hydrochloric acid. After combining the acid solutions, they are made alkaline with potassium carbonate: the crystalline base precipitates.
Filtered, washed several times with water and dried under reduced pressure; 18.7 g of impure crystalline base are obtained. After successive purifications by recrystallization from isopropanol then from ethyl acetate, we finally obtain 7; 75 g of methylthio-3 [(4-hydroxyethyl '' piperazinyl-1 '') - 3 'methyl-2' propyl ] -10 phenothiazine, melting at 132o.
The starting material can be prepared by deacetylation using alcoholic potassium hydroxide, methylthio-3 [(acetyl-4 '' piperazinyl-1 '') - 3 'methyl-2' propyl] -10 phenothiazine of PF = 1480, itself prepared by condensation of (acetyl-4'-piperazinyl-1 ') - 3 methyl-2 chloro-1 propane with methylthio-3 phenothiazine in xylene under reflux in the presence of sodium amide.
The product of this example can be acylated as follows: 2 g of 3-methylthio [(4-hydroxyethyl-1 '' piperazinyl) - 3 '2' methyl propyl] -10 phenothiazine dissolved in 20 cm3 of pyridine anhydrous are heated with 2.8 cm3 of acetic anhydride for 90 minutes at the boil. When the reaction is complete the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is treated with 30 cm3 of chloroform. The chloroform solution is washed several times with 10% sodium bicarbonate solution, then dried over anhydrous potassium carbonate.
After evaporation of the chloroform under reduced pressure, 2.25 g of crude oily base are obtained.
By the action of maleic acid in ethanol, 2.85 g of methylthio-3 [(acetoxyethyl-4 '' piperazinyl-1 '') - 3 'methyl-2' propyl] -10 dimaleate is obtained. phenothiazine melting at 186o. <I> Example 3 </I> 6 g of methylthio-3 [(piperazinyl-1 '') - 3 'methyl-2' propyl] -10 phenothiazine in solution in 6 cm3 of toluene are heated with 2.8 g of anhydrous potassium carbonate and 2.5 g of hydroxyethoxy-chloroethane, for 8 hours at 1150.
After cooling, the reaction mixture is treated with 30 cm3 of chloroform and 30 cm3 of water. The aqueous portion is decanted and the chloroform solution is extracted several times with dilute hydrochloric acid. The combined acid solutions are basified with 10% sodium carbonate solution and the basic products are extracted with chloroform.
The combined chloroform solutions are washed with water and dried over anhydrous potassium carbonate. After evaporation of the chloroform under reduced pressure; 6 g of impure base are isolated which is recrystallized from a normal isopropanol-heptane mixture. Finally, 4 g of methylthio-3 [(hydroxyethoxyethyl-4 '' piperazinyl-1 '') - 3 'methyl-2' propyl] -10 phenothiazine are obtained, melting at 84-85th.