Procédé de préparation de triazines La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de triazines de formule
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dans laquelle R1 et R2 désignent chacun un radical alcoyle inférieur et R de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur.
Le procédé de préparation selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir en présence d'un acide fort une 4-alcoylmercapto-aniline de for mule R2S - CEH4 - NH2 , la dicyanodiamide et un composé de formule RI - CO - R.
Le procédé peut être mis en aeuvre soit en fai sant réagir d'abord la 4-alcoylmercapto-aniline avec la dicyanodiamide pour obtenir le 1-(4-alcoylmer- capto-phényl)biguanide de formule
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que l'on fait ensuite réagir avec l'aldéhyde ou la cétone, soit en faisant réagir les trois réactifs simul tanément.
De préférence, on utilise au moins une proportion équivalente d'acide fort. On peut chauf fer ensemble les réactifs, de préférence dans de l'eau ou dans une solution alcoolique aqueuse ou dans un excès du composé carbonylique aliphatique infé rieur, et on peut obtenir le produit désiré directement à partir du mélange de réaction sous la forme d'un sel de l'acide fort utilisé ; quand on désire préparer la base libre du produit, on peut traiter le sel par une quantité calculée d'une base forte telle que la soude caustique.
Comme radicaux alcoyle inférieurs on peut citer par exemple les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle ou butyle. On préfère particulièrement avoir des radicaux alcoyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de car bone. L'aldéhyde ou la cétone aliphatiques inférieu res, du type Rl - CO - R sont, par exemple, l'acétal déhyde, la propionaldéhyde, la butyraldéhyde, l'iso- butyraldéhyde, l'acétone, la diéthylcétone, ou un produit analogue.
L'acide fort utilisé pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peut être un acide fort minéral ou un acide fort organique, mais on utilise avantageusement un acide minéral fort et en parti culier l'acide chlorhydrique.
Quand on fait réagir une 4-alcoyl (inférieur)- mercapto-aniline, une cétone de formule Ri-CO-R et la dicyanodiamide en présence d'un acide fort, on peut, si on le désire, utiliser un excès de cétone par rapport à la quantité théorique nécessaire comme réactif, afin de s'en servir comme solvant.
Les nouvelles triazines obtenues par le procédé selon l'invention ont des propriétés thérapeutiques très valables ; elles sont par exemple des agents anticoccidials, oxyuricidals ou anthehninthiques et antimalarials. Leurs activités étaient prouvées par exemple contre les vers Syphacea obvelata et Aspi- cularis tetraptera ou le protoroe Plasmodiumlo- phurae.
Les composés obtenus par le présent procédé réagissent de la manière -caractérisant les amines avec des acides organiques et minéraux pour former des sels, par exemple les chlorhydrates, les bromhy- drates, les citrates, les tartrates, les sulfates et des sels analogues. Selon les caractéristiques de solubi lité désirée, on peut utiliser les composés obtenus par le procédé selon l'invention sous la forme de leur base libre ou sous la forme d'un sel.
Exemple 1 <I>Procédé de préparation de la 4,6-diamino-</I> 1-(4-méthylmercapto-phényl)-1,2-dihydro- 2,2-diméthyl-1,3,5-triazine.
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On dissout 29,4g de 4-(méthylmercapto)-aniline dans 300 ce d'acétone. On chauffe cette solution à environ 50 C, puis on ajoute 17,4 g de dicyano- diamide. On ajoute à ce mélange 18 ce d'acide chlorhydrique concentré. Par suite de l'addition de l'acide, tout le produit solide se dissout, et au bout d'environ cinq minutes, il se sépare un produit solide à partir de la solution claire.
Après une heure d'agi tation et de chauffage à la température de reflux, le produit solide séparé se dissout de nouveau et, après environ 4 minutes, un produit solide se sépare du mélange de réaction en formant des aiguilles. On chauffe ensuite le mélange de réaction au reflux pendant quatre heures, puis on le refroidit, en agi tant, jusqu'à 0 C.
On recueille sur un filtre les aiguilles brunâtres qui se séparent du mélange de réaction, on les lave avec quelques centimètres d'acé tone froide pour éliminer presque entièrement la coloration du produit solide, puis on soumet le pro duit à une dessication sous vide sur le filtre et on le sèche à l'air pendant une nuit (environ quinze heures). Le produit ainsi obtenu, qui est le chlorhy- drate de 4,6-diamino-l-(4-méthylmercapto-phényl)- 1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1,3,5-triazine, pèse 40,7 g et il fond à 205-207o C.
Après trois recristallisations dans trois volumes d'eau contenant deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré, on obtient 16,5 g de la substance pure sous la forme d'aiguilles blan ches qui fondent à 205-208 C.
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<I>Analyse</I>
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C12H17N.,S.HC1:
<tb> ,Trouvé <SEP> : <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> = <SEP> = <SEP> 11,69 <SEP> 11,83 <SEP> % <SEP> % <SEP> ; <SEP> ; <SEP> N <SEP> <B>N=2336%</B> <SEP> = <SEP> 23,44 <SEP> % On dissout 1,0 g du chlorhydrate obtenu par le procédé décrit ci-dessus dans 10 ce d'eau bouil lante et on ajoute à cette solution 0,27 ce d'une solution aqueuse de soude caustique à 35 %. On refroidit immédiatement le mélange de réaction et on recueille sur un filtre le produit solide blanc qui se sépare.
On obtient ainsi 0,75 g de monohydrate de 4,6-diamino-l-(4-méthylmercapto-phényl)-1,2- dihydro-2,2-diméthyl-1,3,5-triazine, produit qui fond à 147-149 C.
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<I>Analyse</I>
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C,2H1-;1_1;S.H<B>.,</B>O <SEP> : <SEP> S <SEP> = <SEP> 11,39 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> S <SEP> = <SEP> 11,18 <SEP> % Exemple 2 <I>Procédé de préparation de la 4,6-diamino-</I> 1-(4-éthylnzercapto-phérayl)-1,2-dihydro- 2, 2-dimétlzyl-1,3,5-triazine.
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On chauffe sous reflux et pendant cinq heures un mélange de 64g de chlorhydrate de 4-éthyl- mercapto-aniline, de 640 cm," d'acétone, de 27,8 g de dicyanodiamide et de 1 ce d'acide chlorhydri que concentré.
On refroidit ensuite le mélange de réaction à 0 C et on recueille sur un filtre le pro duit solide jaune qui se sépare du mélange ; on lave le produit avec de l'acétone et on le sèche par aspi ration sur le filtre. On obtient ainsi 93,5 g d'un pro duit solide fondant à 213-215 C. On recristallise ce produit, qui est le chlorhydrate de 4,6-diamino-1- (4 - éthylmercapto - phényl) -1,2-dihydro-2,2-diméthyl- 1,3,5-triazine, deux fois dans de l'eau contenant une faible quantité d'acide chlorhydrique, tout en le trai tant par du charbon de bois, ce qui donne un pro duit solide jaune pâle fondant à 210-225 C.
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<I>Analyse</I>
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C1.3H1,N<B>#,</B>S.HC1
<tb> Cl <SEP> = <SEP> 11,30 <SEP> % <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 22,33 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 10,98 <SEP> % <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 22,58 <SEP> % On dissout 2,2 g du chlorhydrate obtenu comme ci-dessus dans 11,0 cm' d'eau bouillante et on ajoute 0,64 cm@ d'une solution aqueuse de soude caustique à 35 % à la solution chaude. Un produit solide jaune pâle se sépare immédiatement et on le recueille après avoir refroidi rapidement le mélange dans de l'eau glacée.
On obtient ainsi 1,15 g de 4,6-diamino- 1- (4 - éthylmercapto - phényl) -1,2- dihydro- 2,2-dimé- thyl-1,3,5-triazine, qui fond à 132-139 C.
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<I>Analyse</I>
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> Cl <SEP> H1JN,;S
<tb> N <SEP> = <SEP> 25,25 <SEP> % <SEP> ; <SEP> S <SEP> = <SEP> 11,56 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> N <SEP> = <SEP> 25,15 <SEP> % <SEP> ; <SEP> S <SEP> = <SEP> 11,23 <SEP> % Exemple 3 <I>Procédé de préparation (le la</I> 4,6-dimnino- 1-(4-méthyltrtercapto-phéizyl)-1, <I>2-d</I> ihydro- 2-(n-propyl)-1,3,5-triazifze.
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On chauffe sous reflux et en agitant pendant une heure un mélange de 11,0 g de 4-méthylmercapto- aniline, de 6,5 em3 d'acide chlorhydrique concentré,
de 6,6 g de dicyanodiamide et de 25 cm3 d'eau. On refroidit ensuite la solution rouge résultante, ce qui entraîne la séparation de 15,0 g de chlorhydrate de 1-(4-méthylmercapto-phényl)-biguanide sous la forme d'un produit solide rose, qui fond à 215 217 C.
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<I>Analyse</I>
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C,H1;;N,;S <SEP> : <SEP> N <SEP> = <SEP> 31,37 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> N <SEP> = <SEP> 31,36 <SEP> % On dissout 6,0 g de chlorhydrate de 1-(4-méthyl- mercapto-phényl)-biguanide dans un mélange de 1,95 cm, d'acide chlorhydrique concentré et de 65 cm@; d'eau.
On ajoute à cette solution 32,8 g de n-butyraldéhyde et on chauffe le mélange résultant à 50 C pendant 4 heures. On chauffe ensuite le mé lange de réaction avec du charbon de bois décolorant et on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite jusqu'à environ la moitié de son volume initial, puis on chauffe le résidu à nouveau avec du charbon de bois décolorant et on filtre. On ajoute au filtrat jaune 60 ce d'éther, et on refroidit le mélange à 0-5,1 C. Au mélange refroidi, on ajoute 5,4 cm3 de solution de soude caustique aqueuse à 35 %. On recueille sur un filtre le produit solide jaune préci pité de cette manière, on le lave avec de l'éther et on le sèche partiellement.
On dissout 1,0 g du produit encore légèrement humide (environ un sixième du rendement total) dans un mélange de 3,5 cm3 d'eau et de 5,0 cm3 d'acide chlorhydrique 3N. On traite cette solution par du charbon de bois décolorant, on filtre et on refroidit le filtrat à environ 00 C. On ajoute à la solution froide une solution d'ammonia que concentré jusqu'à ce que la presque totalité de l'acide chlorhydrique soit neutralisée, tout en laissant la solution légèrement acide. 11 se sépare 0',75 g d'un produit solide légèrement bleuté à partir de cette solution.
Ce produit, qui est constitué par le chlor- hydrate de 4,6-diamino-l-(4-méthylmercapto-phé- nyl)-1,2-dihydro-2-(n-propyl)-1,3,5-triazine est re- cristallisé dans l'éthanol. Le produit purifié fond à 230-232 C.
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<I>Analyse</I>
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C1;H,,CIN<B>:;</B>S <SEP> : <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 11,30 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> Cl <SEP> = <SEP> <B>11,38</B> <SEP> % On transforme en base le chlorhydrate ainsi obtenu, en le traitant par de la soude caustique en solution aqueuse.
On obtient ainsi la 4,6-diamino- 1- (4 - méthyhnercapto -phényl) -1,2-dihydro-2-(n-pro- pyl)-1,3,5-triazine, sous la forme d'un produit blanc, solide, qui fond à 143-145 C.
Exemple 4 <I>Procédé de préparation de la 4,6-diamino-</I> 1-(4-éthylmercapto-phényl)-1,2-dilaydro- 2-rnétlzyl-2-(n-propyl)-1,3,5-triazine.
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On dissout 229 g de chlorhydrate de 4-éthyl- mercapto-aniline dans 550 cm3 d'eau chaude et on ajoute 91,5 g de dicyanodiamide à la solution chaude. On chauffe le mélange sous reflux pendant une heure, puis on le refroidit tout en agitant. On recueille sur un filtre le produit solide, légèrement brunâtre, qui se sépare de la solution.
Ce produit, qui est le chlorhydrate de 1-(4-éthylmercapto-phé- nyl)-biguanide, pèse 139 g et fond à 192-195 C.
EMI0003.0044
<I>Analyse</I>
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C1oH1;N5S <SEP> : <SEP> S <SEP> = <SEP> 13,51 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> S <SEP> = <SEP> 13,50 <SEP> % En faisant réagir le chlorhydrate de 1-(4-éthyl- mercapto-phényl)-biguanide ainsi obtenu avec de la méthylpropylcétone, en présence d'acide chlorhydri que, on obtient le chlorhydrate de 4,6-diamino-l-(4- éthylmercapto-phényl) -1,2-dihydro-2-méthyl-2-(n- propyl)-1,3,5-triazine, qui peut être transformé en base libre par traitement avec de la soude caustique.