CH378331A

CH378331A - Procédé de préparation de triazines

Info

Publication number: CH378331A
Application number: CH4390957A
Authority: CH
Inventors: Anzly Dr Cutler Royal
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1957-03-15
Filing date: 1957-03-15
Publication date: 1964-06-15

Description


  Procédé de préparation de     triazines       La présente invention se rapporte à un procédé  de préparation de     triazines    de formule  
EMI0001.0003     
    dans laquelle     R1    et     R2    désignent chacun un radical  alcoyle inférieur et R de l'hydrogène ou un radical  alcoyle inférieur.  



  Le procédé de préparation selon     l'invention    est  caractérisé en ce que l'on fait réagir en présence  d'un acide fort une     4-alcoylmercapto-aniline    de for  mule     R2S    -     CEH4    -     NH2    , la     dicyanodiamide    et un  composé de formule RI - CO - R.  



  Le procédé peut être mis en     aeuvre    soit en fai  sant réagir d'abord la     4-alcoylmercapto-aniline    avec  la     dicyanodiamide    pour obtenir le     1-(4-alcoylmer-          capto-phényl)biguanide    de formule  
EMI0001.0017     
    que l'on fait ensuite réagir avec l'aldéhyde ou la  cétone, soit en faisant réagir les trois réactifs simul  tanément.

   De préférence, on     utilise    au moins une  proportion équivalente d'acide     fort.    On peut chauf  fer ensemble les réactifs, de préférence     dans    de l'eau  ou dans une solution alcoolique aqueuse ou dans  un excès du composé     carbonylique    aliphatique infé  rieur, et on peut obtenir le produit désiré directement  à partir du     mélange    de réaction sous la     forme    d'un    sel de l'acide fort utilisé ; quand on désire préparer  la base libre du produit, on peut     traiter    le sel par  une quantité calculée d'une base forte telle que la  soude caustique.  



  Comme radicaux alcoyle inférieurs on peut citer  par exemple les radicaux méthyle, éthyle,     isopropyle     ou butyle. On préfère particulièrement avoir des  radicaux alcoyle ayant 1, 2, 3 ou 4 atomes de car  bone. L'aldéhyde ou la cétone     aliphatiques    inférieu  res, du type     Rl    - CO - R sont, par exemple, l'acétal  déhyde, la     propionaldéhyde,    la     butyraldéhyde,        l'iso-          butyraldéhyde,    l'acétone, la     diéthylcétone,    ou un  produit analogue.  



  L'acide fort     utilisé    pour la mise en     oeuvre    du  procédé selon l'invention peut être un acide fort  minéral ou un acide     fort    organique, mais on     utilise     avantageusement un acide     minéral        fort    et en parti  culier l'acide chlorhydrique.  



       Quand    on fait réagir une     4-alcoyl        (inférieur)-          mercapto-aniline,    une cétone de formule     Ri-CO-R     et la     dicyanodiamide    en présence d'un acide     fort,     on peut, si on le désire,     utiliser    un excès de cétone  par rapport à la quantité théorique nécessaire comme  réactif, afin de s'en servir comme solvant.  



  Les nouvelles     triazines    obtenues par le procédé  selon l'invention ont des propriétés thérapeutiques  très valables ; elles sont par exemple des agents       anticoccidials,        oxyuricidals    ou     anthehninthiques    et       antimalarials.    Leurs activités étaient prouvées par  exemple contre les vers     Syphacea        obvelata    et     Aspi-          cularis        tetraptera    ou le     protoroe        Plasmodiumlo-          phurae.     



  Les composés obtenus par le présent procédé  réagissent de la manière -caractérisant les     amines     avec des acides organiques et minéraux pour former  des sels, par exemple les     chlorhydrates,    les     bromhy-          drates,    les citrates, les     tartrates,    les     sulfates    et des      sels analogues. Selon les caractéristiques de solubi  lité désirée, on peut     utiliser    les composés obtenus  par le procédé selon l'invention sous la forme de  leur base libre ou sous la forme d'un sel.  



  Exemple 1  <I>Procédé de préparation de la 4,6-diamino-</I>       1-(4-méthylmercapto-phényl)-1,2-dihydro-          2,2-diméthyl-1,3,5-triazine.     
EMI0002.0004     
    On dissout 29,4g de     4-(méthylmercapto)-aniline     dans 300 ce d'acétone. On chauffe cette solution  à environ     50     C, puis on ajoute 17,4 g de     dicyano-          diamide.    On ajoute à ce mélange 18 ce d'acide  chlorhydrique concentré. Par suite de l'addition de  l'acide, tout le produit solide se dissout, et au bout  d'environ cinq minutes, il se sépare un produit solide  à partir de la solution claire.

   Après une heure d'agi  tation et de chauffage à la température de     reflux,    le  produit solide séparé se dissout de nouveau et, après  environ 4 minutes, un produit solide se sépare du  mélange de réaction en formant des aiguilles. On  chauffe ensuite le mélange de réaction au reflux  pendant quatre heures, puis on le refroidit, en agi  tant, jusqu'à     0     C.

   On recueille sur un filtre les  aiguilles brunâtres qui se séparent du mélange de  réaction, on les lave avec quelques centimètres d'acé  tone froide pour éliminer presque entièrement la  coloration du produit solide, puis on soumet le pro  duit à une     dessication    sous vide sur le filtre et on  le sèche à l'air pendant une nuit (environ quinze  heures).     Le    produit ainsi obtenu, qui est le     chlorhy-          drate    de     4,6-diamino-l-(4-méthylmercapto-phényl)-          1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1,3,5-triazine,    pèse 40,7 g  et il fond à     205-207o    C.

   Après trois recristallisations  dans trois volumes d'eau contenant deux gouttes  d'acide chlorhydrique concentré, on obtient 16,5 g  de la substance pure sous la forme d'aiguilles blan  ches qui fondent à 205-208 C.  
EMI0002.0018     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C12H17N.,S.HC1:
<tb>  ,Trouvé <SEP> : <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> = <SEP> = <SEP> 11,69 <SEP> 11,83 <SEP> % <SEP> % <SEP> ; <SEP> ; <SEP> N <SEP> <B>N=2336%</B> <SEP> = <SEP> 23,44 <SEP> %       On dissout 1,0 g du chlorhydrate obtenu par le  procédé décrit ci-dessus dans 10 ce d'eau bouil  lante et on ajoute à cette solution 0,27 ce d'une  solution aqueuse de soude caustique à 35 %. On  refroidit     immédiatement    le mélange de réaction et  on recueille sur un filtre le produit solide blanc qui  se sépare.

   On obtient ainsi 0,75 g de     monohydrate       de     4,6-diamino-l-(4-méthylmercapto-phényl)-1,2-          dihydro-2,2-diméthyl-1,3,5-triazine,    produit qui fond  à 147-149 C.  
EMI0002.0023     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C,2H1-;1_1;S.H<B>.,</B>O <SEP> : <SEP> S <SEP> = <SEP> 11,39 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> :

   <SEP> S <SEP> = <SEP> 11,18 <SEP> %       Exemple 2  <I>Procédé de préparation de la 4,6-diamino-</I>       1-(4-éthylnzercapto-phérayl)-1,2-dihydro-          2,        2-dimétlzyl-1,3,5-triazine.     
EMI0002.0027     
    On chauffe sous     reflux    et pendant cinq heures  un mélange de 64g de chlorhydrate de     4-éthyl-          mercapto-aniline,    de 640     cm,"    d'acétone, de 27,8 g  de     dicyanodiamide    et de 1 ce d'acide chlorhydri  que concentré.

   On refroidit ensuite le mélange de  réaction à 0  C et on recueille sur un filtre le pro  duit solide jaune qui se sépare du mélange ; on lave  le produit avec de l'acétone et on le sèche par aspi  ration sur le filtre. On obtient ainsi 93,5 g d'un pro  duit solide fondant à 213-215  C. On recristallise  ce produit, qui est le chlorhydrate de     4,6-diamino-1-          (4    -     éthylmercapto    -     phényl)        -1,2-dihydro-2,2-diméthyl-          1,3,5-triazine,    deux fois dans de l'eau contenant une  faible quantité d'acide chlorhydrique, tout en le trai  tant par du charbon de bois, ce qui donne un pro  duit solide jaune pâle fondant à 210-225 C.

    
EMI0002.0039     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C1.3H1,N<B>#,</B>S.HC1
<tb>  Cl <SEP> = <SEP> 11,30 <SEP> % <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 22,33 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 10,98 <SEP> % <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 22,58 <SEP> %       On dissout 2,2 g du chlorhydrate obtenu comme  ci-dessus dans 11,0 cm' d'eau bouillante et on ajoute  0,64     cm@    d'une solution aqueuse de soude caustique  à 35 % à la solution chaude. Un produit solide  jaune pâle se sépare immédiatement et on le recueille  après avoir refroidi rapidement le mélange dans de  l'eau glacée.

   On obtient ainsi 1,15 g de     4,6-diamino-          1-    (4 -     éthylmercapto    -     phényl)    -1,2-     dihydro-        2,2-dimé-          thyl-1,3,5-triazine,    qui fond à 132-139 C.

    
EMI0002.0048     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> Cl <SEP> H1JN,;S
<tb>  N <SEP> = <SEP> 25,25 <SEP> % <SEP> ; <SEP> S <SEP> = <SEP> 11,56 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> N <SEP> = <SEP> 25,15 <SEP> % <SEP> ; <SEP> S <SEP> = <SEP> 11,23 <SEP> %       Exemple 3  <I>Procédé de préparation (le la</I>     4,6-dimnino-          1-(4-méthyltrtercapto-phéizyl)-1,   <I>2-d</I>     ihydro-          2-(n-propyl)-1,3,5-triazifze.       
EMI0003.0001     
    On chauffe sous     reflux    et en agitant pendant une  heure un mélange de 11,0 g de     4-méthylmercapto-          aniline,    de 6,5     em3    d'acide chlorhydrique concentré,

    de 6,6 g de     dicyanodiamide    et de 25     cm3    d'eau. On  refroidit ensuite la solution rouge résultante, ce qui  entraîne la séparation de 15,0 g de chlorhydrate de       1-(4-méthylmercapto-phényl)-biguanide    sous la  forme d'un produit solide rose, qui fond à 215  217  C.  
EMI0003.0009     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C,H1;;N,;S <SEP> : <SEP> N <SEP> = <SEP> 31,37 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> N <SEP> = <SEP> 31,36 <SEP> %       On dissout 6,0 g de chlorhydrate de     1-(4-méthyl-          mercapto-phényl)-biguanide    dans un mélange de  1,95 cm, d'acide chlorhydrique concentré et de  65     cm@;    d'eau.

   On ajoute à cette solution 32,8 g de       n-butyraldéhyde    et on chauffe le mélange résultant  à 50 C pendant 4 heures. On chauffe ensuite le mé  lange de réaction avec du charbon de bois décolorant  et on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite  jusqu'à environ la moitié de son volume initial, puis  on chauffe le résidu à nouveau avec du charbon de  bois décolorant et on filtre. On ajoute au filtrat  jaune 60 ce d'éther, et on refroidit le mélange à       0-5,1    C. Au mélange refroidi, on ajoute 5,4     cm3    de  solution de soude caustique aqueuse à 35 %. On  recueille sur un filtre le produit solide jaune préci  pité de cette manière, on le lave avec de l'éther et on  le sèche partiellement.

   On dissout 1,0 g du produit  encore légèrement humide (environ un sixième du  rendement total) dans un mélange de 3,5     cm3    d'eau  et de 5,0     cm3    d'acide chlorhydrique 3N. On traite  cette solution par du charbon de bois décolorant,  on filtre et on refroidit le filtrat à environ 00 C. On  ajoute à la solution froide une solution d'ammonia  que concentré jusqu'à ce que la presque totalité de  l'acide chlorhydrique soit neutralisée, tout en laissant  la solution légèrement acide.     11    se sépare     0',75    g d'un  produit solide légèrement bleuté à partir de cette  solution.

   Ce produit, qui est constitué par le     chlor-          hydrate    de     4,6-diamino-l-(4-méthylmercapto-phé-          nyl)-1,2-dihydro-2-(n-propyl)-1,3,5-triazine    est     re-          cristallisé    dans l'éthanol. Le produit purifié fond à  230-232 C.  
EMI0003.0026     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C1;H,,CIN<B>:;</B>S <SEP> : <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 11,30 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> Cl <SEP> = <SEP> <B>11,38</B> <SEP> %       On transforme en base le chlorhydrate ainsi  obtenu, en le traitant par de la soude caustique en    solution aqueuse.

   On obtient ainsi la     4,6-diamino-          1-    (4 -     méthyhnercapto        -phényl)        -1,2-dihydro-2-(n-pro-          pyl)-1,3,5-triazine,    sous la forme d'un produit blanc,  solide, qui fond à 143-145 C.  



  Exemple 4  <I>Procédé de préparation de la 4,6-diamino-</I>       1-(4-éthylmercapto-phényl)-1,2-dilaydro-          2-rnétlzyl-2-(n-propyl)-1,3,5-triazine.     
EMI0003.0035     
    On dissout 229 g de chlorhydrate de     4-éthyl-          mercapto-aniline    dans 550     cm3    d'eau chaude et on  ajoute 91,5 g de     dicyanodiamide    à la solution  chaude. On     chauffe    le mélange sous reflux pendant  une heure, puis on le refroidit tout en agitant. On  recueille sur un filtre le produit     solide,    légèrement  brunâtre, qui se sépare de la solution.

   Ce produit,  qui est le chlorhydrate de     1-(4-éthylmercapto-phé-          nyl)-biguanide,    pèse 139 g et fond à 192-195 C.  
EMI0003.0044     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C1oH1;N5S <SEP> : <SEP> S <SEP> = <SEP> 13,51 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> :

   <SEP> S <SEP> = <SEP> 13,50 <SEP> %       En faisant réagir le chlorhydrate de     1-(4-éthyl-          mercapto-phényl)-biguanide    ainsi obtenu avec de la       méthylpropylcétone,    en présence d'acide chlorhydri  que, on     obtient    le chlorhydrate de     4,6-diamino-l-(4-          éthylmercapto-phényl)        -1,2-dihydro-2-méthyl-2-(n-          propyl)-1,3,5-triazine,    qui peut être transformé en  base libre par traitement avec de la soude caustique.

Claims

REVENDICATION Procédé pour la préparation de triazines de formule EMI0003.0054 dans laquelle RI et R@ sont des radicaux alcoyle inférieurs et R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir en présence d'un acide fort une 4-alcoylmercapto- aniline de formule R.S - C6H4 - NH.,, la dicyano- diamide et un composé de formule RI - CO - R. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on fait réagir d'abord la 4-alcoylmercapto- aniline avec la dicyanodiamide puis en ce qu'on fait réagir avec le composé de formule Rl - CO - R. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on fait réagir simultanément le 4-alcoylmer- capto-aniline, la dicyanodiamide et un composé Rl - CO - R dans laquelle R et Ri sont des radi caux alcoyle inférieurs. 3.

Procédé selon la sous-revendication 2 pour préparer la 4,6-diamino-(4-méthylmercapto-phényl)- 1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1,3,5-triazine, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4-méthylmercapto-aniline, l'acétone et la dicyanodiamide. 4. Procédé selon la sous-revendication 2 pour préparer la 4,6-diamino-l-(4-éthylmercapto-phényl)- 1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1,3,5-triazine, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4-éthylmercapto-aniline, l'acétone et la dicyanodiamide. 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise comme acide l'acide chlorhydrique.