Verfahren zur Herstellung von cyclischen Mono-N-oxy-methyl-diaminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Mono-N-oxymethyl-diaminen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man auf ein cyclisches Diamin Formaldehyd einwirken lässt und das derart erhaltene polymere Produkt depolymerisiert.
Das Verfahren kann derart ausgeführt werden, dass man einen Stoff verwendet, der unter den Reak tionsbedingungen Formaldehyd abspaltet, z. B. Paraformaldehyd.
Die Depolymerisation kann in einer wässrigen Suspension oder einem organischen Suspensions-oder Lösungsmittel, z. B. Methanol, durchgeführt werden.
Das Lösungsmittel kann nach der Reaktion entfernt werden.
Die cyclischen Mono-N-oxymethyl-diamine sind hellgelb bis braun gefärbt und mehr oder weniger hygroskopisch. Sie sind in Wasser l¯slich sowie auch in Alkohol. Die cyclischen Mono-N-oxymethyl- diamine können in Lösung durch Zusatz von Natronlauge wieder in die polymere Form gebracht werden.
Zur Herstellung dieser Verbindungen kann erfin- dungsgemäss jedes cyclische Diamin verwendet werden, das mit Formaldehyd eine entsprechende polymere Verbindung bildet. Verwendet man z. B. als Depolymerisationsmittel eine Säure in Gegenwart von Wasser, so kann das erfindungsgemässe Verfahren wie folgt formuliert werden :
EMI1.1
<SEP> RRR
<tb> HN <SEP> NH <SEP> + <SEP> CHsO--N <SEP> N-CHz-+ <SEP> Säure- <SEP> HN <SEP> N-CHsOH-Säure
<tb> <SEP> Ri <SEP> Ri <SEP> n-I-H20 <SEP> Ri
<tb> R = CH2 ; C2H4 usw.
R1 = CH2 ; C2H4 usw.
Die Reaktion lässt sich, wenn man z. B. als Diamin Hexahydropyrazin und als Depolymerisa- tionsmittel Salzsäure in Gegenwart von Wasser verwendet, folgendermassen formulieren :
EMI1.2
Die erfindungsgemäss hergestellten cyclischen Mono-N-oxymethyl-diamine besitzen eine ausge prägte Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien, pathogene Pilze und Viren. In der folgen- den Tabelle sind die Resultate einiger diesbezüglicher bakteriologisoher Untersuchungen zusammengestellt :
1. Schalentest :
5 mg Wirksubstanz werden auf eine beimpfte Schale deponiert und nach 24 Stunden der Hemmungshof gemessen.
Aus dem Hemmungshof wurde abgeimpft, um die Abtötungswirkung festzustellen.
Staphylokokken Pyocyaneus
Bs Bc Bs Bc Mono-N-oxymethyl-diäthylen-25 (60) + 18 (44) + diamin-monochlorhydrat Erläuterungen : Bs = Bakteriostase : Hof in mm in Klammern : Durchmesser des Hofes Bc = Bakterizidie : + = Abtötung -= keine Abtötung
Die Wirkung gegen pathogene Pilze wurde auf gleiche Weise bestimmt, nur dal3 an Stelle von 5 mg Wirksubstanz 0, 1 ml einer 5 0/n igen Lösung im Zylinder deponiert wurde :
Soor Trichophyton pedis (Monilia albicans) (Kauffmann-Wolf)
Fst Fc Fst Fc Mono-N-oxymethyl-diäthylen-14 (34) + 37 (80) + diamin-monochlorhydrat Erlduterungeti : Fst : Fungistase : Hof in mm in Klammern :
Durchmesser des Hofes Fc : Fungizidie : + = Abtötung -= keine Abtötung
Die cyclischen Mono-N-oxymethyl-diamine sollen als Arzneimittel, vorzugsweise als Desinfektionsmittel, verwendet werden.
Als Säuren kommen bei der Depolymerisation sowohl organische als auch anorganische Säuren in Frage. Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung gemachten Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Säuren schon in niedrigen Konzentrationen und bei mässigen Temperaturen, geeigneterweise bei 20-400 C, mit der polymeren Form reagieren.
Die cyclischen Mono-N-oxymethyl-diamine kön- nen Anwendung in verschiedenen Arzneiformen, z. B.
Salben, Puder, Tinkturen, Tabletten, Ovules, finden.
Beispiel 1
19, 4 g Hexahydropyrazin-hexahydrat werden in 50 ml Wasser gelöst. Nun werden langsam 7, 9 ml Formaldehydl¯sung, 38"/zig, zugegeben. Unter leichter Erwärmung bildet sich ein wei¯er voluminöser Niederschlag, der abgenutscht wird. Das Reaktions- produkt wird mit Wasser ausgewaschen und getrocknet.
9, 8 g des trockenen Reaktionsprodukts werden in 100 ml ln Salzsäure gelöst und im Vakuum Exsikkator bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 15 g von schwach gelblich gefärbtem Mono N-oxymethyl-diäthylendiamin-, monochlorhydrat, das bei etwa 175 C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 2
19, 4 g Hexahydropyrazin-hexahydrat werden mit 3, 0 g Paraformaldehyd gut gemischt. Nun gilbt man 100 ml Wasser zu und erwärmt 3 Stunden lang auf dem Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird der weisse Rückstand abgenutscht, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet.
9, 8 g des getrockneten Reaktionsproduktes werden mit 100 ml lnmethanolischer Salzsäure gelöst und der Methylalkohol im Vakuum durch schonende Destillation entfernt. Der Rückstand ist Mono-Noxymethyl-diäthylendiamin-monochlorhydrat und schmilzt bei etwa 175"unter Zersetzung.
Beispiel 3
19, 4 g Hexahydropyrazin-hexahydrat werden in 50 ml Wasser gelöst. Nun werden langsam 7, 9 ml Formaldehydl¯sung, 38%ig, zugegeben, wobei sich un, ter leichter Erwärmung ein weisser, voluminöser Niederschlag bildet, der abgenutscht wird. Das Reak tionsprodukt wird mit Wasser ausgewaschen und getrocknet.
9, 8 g des trockenen Reaktionsproduktes werden in Wasser suspendiert und 7, 3 g Adipinsäure zugegeben. Nach erfolgter Lösung wird das Mono-N oxymethyl-diäthylendiamin-adipat durch Entfernen des Wassers im Vakuum-Exsikkator isoliert. Man erhält ein bräunlich gefärbtes Produkt, das bei etwa 232 C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 4
19, 4 g Hexahydropyrazin-hexahydrat werden in 50 ml Wasser gelöst. Nun werden langsam 7, 9 ml Formaldehydl¯sung, 38 /oig, zugegeben, wobei sich unter leichter Erwärmung ein wei¯er, volumin¯ser Niederschlag bildet, der abgenutscht wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser ausgewaschen und getrocknet.
Dieses polymere Kondensationsprodukt wird mit N-Oxymethylsarkosin gemischt und mit einer wäss- rigen Flüssigkeit in das Mono-N-oxymethylpiperazin- oxymethyl-sarkosinsalz übergeführt. Diese Verbin- dung ist sehr wirksam, wie z. B. folgende Resultate zeigen :
Keim Bs Bc Streptococcus haemolyt.,
Typ A 14 40 +
B. diphtheriae 40 +
Staphylococcus haemolyt.,
Stamm Oxford 30 +
Pseudomonas (Pyoc.) 30 + Soor 18 +
ErlÏuterungen :
Bs = Bakteriostase : Hof in mm
Bc = Bakterizidie : + = Abtötung -= keine Abtötung
Beispiel 5
19, 4 g Hexahydropyrazin-hexahydrat werden in 50 ml Wasser gelöst.
Nun werden langsam 7, 9 ml Fornlaldehydlösung, 38 /oig, zugegeben, wobei sich unter leichter Erwärmung ein wei¯er voluminöser r Niederschlag bildet, der abgenutscht wird. Das Reak tionsprodukt wird mit Wasser ausgewaschen und getrocknet.
Dieses polymere Kondensationsprodukt wird mit Borsäure gemischt und so unter Einwirkung von Wasser in das Mono-N-oxymethyl-diäthylendiamin- borat übergeführt, das ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften aufweist, wie folgende Untersuchungen zeigen :
Staphylokokken Pyocyanen 1 /0ige Salbe 8 (20) + 1-2 (12) + Salbengrundlage 0-0 Erlauterungen : Zylindertestmethode : (Durchmesser des Zylinders : 7 mm)
Es wurde die minimale molare Hemmungskonzentration von Mono-N-oxymethyl-diäthylendiamm- monochlorhydrat ermittelt.
Process for the preparation of cyclic mono-N-oxy-methyl-diamines
The invention relates to a process for the preparation of new cyclic mono-N-oxymethyl-diamines, which is characterized in that formaldehyde is allowed to act on a cyclic diamine and the polymeric product obtained in this way is depolymerized.
The process can be carried out in such a way that a substance is used which splits off formaldehyde under the reaction conditions, e.g. B. Paraformaldehyde.
The depolymerization can be carried out in an aqueous suspension or an organic suspension or solvent, e.g. B. methanol, are carried out.
The solvent can be removed after the reaction.
The cyclic mono-N-oxymethyl-diamines are light yellow to brown in color and more or less hygroscopic. They are soluble in water as well as in alcohol. The cyclic mono-N-oxymethyl diamines can be brought back into the polymeric form in solution by adding sodium hydroxide solution.
According to the invention, any cyclic diamine which forms a corresponding polymeric compound with formaldehyde can be used to prepare these compounds. If you use z. If, for example, an acid in the presence of water is used as the depolymerization agent, the process according to the invention can be formulated as follows:
EMI1.1
<SEP> RRR
<tb> HN <SEP> NH <SEP> + <SEP> CHsO - N <SEP> N-CHz- + <SEP> acid- <SEP> HN <SEP> N-CHsOH-acid
<tb> <SEP> Ri <SEP> Ri <SEP> n-I-H20 <SEP> Ri
<tb> R = CH2; C2H4 etc.
R1 = CH2; C2H4 etc.
The reaction can be if you z. B. used as diamine hexahydropyrazine and as depolymerization agent hydrochloric acid in the presence of water, formulate as follows:
EMI1.2
The cyclic mono-N-oxymethyl-diamines prepared according to the invention have a pronounced action against gram-positive and gram-negative bacteria, pathogenic fungi and viruses. The following table summarizes the results of some related bacteriological investigations:
1. Cup test:
5 mg of active substance are deposited on an inoculated dish and the inhibition zone is measured after 24 hours.
The inhibition zone was vaccinated to determine the killing effect.
Staphylococcal pyocyaneus
Bs Bc Bs Bc mono-N-oxymethyl-diethylen-25 (60) + 18 (44) + diamine-monochlorohydrate Explanations: Bs = bacteriostasis: halo in mm in brackets: diameter of the halo Bc = bactericidal: + = destruction - = none Mortification
The action against pathogenic fungi was determined in the same way, only that instead of 5 mg of active substance, 0.1 ml of a 50 / n solution was deposited in the cylinder:
Thrush Trichophyton pedis (Monilia albicans) (Kauffmann-Wolf)
Fst Fc Fst Fc Mono-N-oxymethyl-diethylen-14 (34) + 37 (80) + diamine-monochlorohydrate Explanations: Fst: Fungistase: Hof in mm in brackets:
Diameter of the courtyard Fc: Fungicide: + = kill - = no kill
The cyclic mono-N-oxymethyl-diamines should be used as medicaments, preferably as disinfectants.
Both organic and inorganic acids are suitable as acids for the depolymerization. The investigations carried out in connection with the present invention have shown that these acids react with the polymeric form even in low concentrations and at moderate temperatures, suitably at 20-400.degree.
The cyclic mono-N-oxymethyl-diamines can be used in various drug forms, e.g. B.
Ointments, powders, tinctures, tablets, ovules, find.
example 1
19.4 g of hexahydropyrazine hexahydrate are dissolved in 50 ml of water. 7.9 ml of formaldehyde solution, 38 "/ zig, are now slowly added. With slight warming, a voluminous white precipitate forms, which is filtered off with suction. The reaction product is washed out with water and dried.
9.8 g of the dry reaction product are dissolved in 100 ml of 1N hydrochloric acid and dried in a vacuum desiccator at room temperature. 15 g of pale yellowish mono-N-oxymethyl-diethylenediamine, monochlorohydrate, which melts at about 175 ° C. with decomposition, are obtained.
Example 2
19.4 g of hexahydropyrazine hexahydrate are mixed well with 3.0 g of paraformaldehyde. 100 ml of water are then added and heated for 3 hours on the water bath. After cooling, the white residue is filtered off with suction, washed out with water and dried.
9.8 g of the dried reaction product are dissolved with 100 ml of methanolic hydrochloric acid and the methyl alcohol is removed in vacuo by gentle distillation. The residue is mono-noxymethyl diethylenediamine monochlorohydrate and melts at about 175 "with decomposition.
Example 3
19.4 g of hexahydropyrazine hexahydrate are dissolved in 50 ml of water. 7.9 ml of formaldehyde solution, 38% strength, are now slowly added, with a white, voluminous precipitate forming under slight warming, which is suctioned off. The reaction product is washed out with water and dried.
9.8 g of the dry reaction product are suspended in water and 7.3 g of adipic acid are added. When the solution is complete, the mono-N oxymethyl diethylenediamine adipate is isolated by removing the water in a vacuum desiccator. A brownish colored product is obtained which melts at about 232 ° C. with decomposition.
Example 4
19.4 g of hexahydropyrazine hexahydrate are dissolved in 50 ml of water. Now, 7.9 ml of formaldehyde solution, 38%, are slowly added, whereby a white, voluminous precipitate forms under slight warming, which is sucked off. The reaction product is washed out with water and dried.
This polymeric condensation product is mixed with N-oxymethylsarcosine and converted into the mono-N-oxymethylpiperazinoxymethylsarcosine salt with an aqueous liquid. This connection is very effective, such as B. show the following results:
Germ Bs Bc Streptococcus haemolyt.,
Type A 14 40 +
B. diphtheriae 40+
Staphylococcus haemolyt.,
Oxford strain 30+
Pseudomonas (Pyoc.) 30 + thrush 18 +
Explanations:
Bs = bacteriostasis: halo in mm
Bc = bactericidal: + = killing - = no killing
Example 5
19.4 g of hexahydropyrazine hexahydrate are dissolved in 50 ml of water.
7.9 ml of formaldehyde solution, 38%, are now slowly added, with a white voluminous precipitate forming with slight warming, which is suctioned off. The reaction product is washed out with water and dried.
This polymeric condensation product is mixed with boric acid and converted into mono-N-oxymethyl diethylenediamine borate under the action of water, which has excellent antibacterial properties, as the following studies show:
Staphylococcal pyocyanes 1 / 0ige ointment 8 (20) + 1-2 (12) + ointment base 0-0 Explanations: Cylinder test method: (diameter of the cylinder: 7 mm)
The minimum molar inhibitory concentration of mono-N-oxymethyl diethylenediamine monochlorohydrate was determined.