CH377797A - Process for the preparation of new esters of substituted secondary or tertiary aralkyl-amino-alcohols with substituted benzoic acid - Google Patents

Process for the preparation of new esters of substituted secondary or tertiary aralkyl-amino-alcohols with substituted benzoic acid

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CH377797A
CH377797A CH636263A CH636263A CH377797A CH 377797 A CH377797 A CH 377797A CH 636263 A CH636263 A CH 636263A CH 636263 A CH636263 A CH 636263A CH 377797 A CH377797 A CH 377797A
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hydrogen
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carbon atoms
methoxy
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CH636263A
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Kralt Teunis
Durk Moed Hendrik
Johannes Asma Willem
Adolf Prof Lindner
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Philips Nv
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Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung neuer Ester von substituierten sekundären oder tertiären Aralkyl-amino-alkoholen mit substituierter Benzoesäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester von substituierten sekundären oder tertiären Aralkyl-amino-alkoholen mit substituierter Benzoesäure der Formel
EMI1.1     
 worin   Rl,      R2    und   R    Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy, R4 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe,   Rs    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R6 Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl-oder Alkylcycloalkylgruppe, Y eine Alkylen-oder eine Alkylcycloalkylengruppe und   Rv,    R8 und R, Hydroxy oder Alkoxy bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 oder ein Salz dieser Verbindung,

   mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3     
 worin X ein Halogenatom bedeutet, reagieren lässt.



   Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine blut druckerniedrigende und eine spasmolytische Wirkung.



   Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens lässt man z. B.   1    mol der Verbindung der Formel III mit mindestens 1 mol der freien Base der Formel II reagieren. Vorzugsweise wählt man zwei Äquivalente letzterer Verbindung, wobei 1 mol als Säurebindemittel wirksam ist. Man kann auch 1 Äquivalent der Verbindung II und weiter 1 Äquivalent Säurebindemittel, z. B. ein   Tertiäramin,    wie z. B. Pyridin, Kollidin oder   Tri-Äthanolamin,    verwenden.



   Die Reaktion kann ohne oder vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden.



  Dazu eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluen, Xylen, oder Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton und Acetonitril.



   Auch Äther wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyl äther, sind hierzu als Lösungsmittel anwendbar.



  Weiter können grundsätzlich auch aliphatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel verwendet werden. Diese sind jedoch sehr wenig polar, wodurch die Kopplungsreaktion gewöhnlich langsam vollzogen wird.



   Es empfiehlt sich, die Reaktion bei höherer Temperatur durchzuführen. Bei Anwendung eines  Lösungsmittels ist es am einfachsten, die Reaktion bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels stattfinden zu lassen. Eine Temperatur zwischen 40 und 130  C liefert gute Ergebnisse.



   Die Dauer der Reaktion hängt von der Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur ab. Mit Rücksicht darauf kann die Reaktionsdauer zwischen einigen Stunden und etwa zwei Tagen schwanken.



   Verbindungen der Formel III können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Man kann z. B. eine substituierte Benzoesäure der Formel
EMI2.1     
 oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Halogenalkohol der Formel   Hlg-Y-OH,    worin Hlg Halogen bedeutet, verestern.



   Zur Herstellung der Verbindungen der Formel III kann man auch eine Säure der obengenannten Formel mit einem Dialkohol der Formel HO-Y-OH verestern. Es empfiehlt sich, die Reaktion mit mindestens einer äquimolaren Menge des Dialkohols durchzuführen, um zu verhüten, dass Verbindungen hergestellt werden, bei denen beide Alkoholgruppen verestert sind. Die erhaltenen Hydroxy-Ester können dann durch Halogenierungsmittel, die die Hydroxyl Gruppe durch ein Halogenatom ersetzen, in die ge  wünschten    Verbindungen der Formel III umgewandelt werden. Als Halogenierungsmittel kommen hierbei z. B. Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid oder Thio  nylbromid    in Betracht.



   Gemäss einem dritten Verfahren können Verbindungen der Formel III auch dadurch hergestellt werden dass man ein Metallsalz, vorzugsweise ein Alkalisalz, z. B. das Natriumsalz einer Benzoesäure der obengenannten Formel, mit einer aliphatischen Dihalogenverbindung der Formel   Hlg-Y-Hlg    verestert. Die Reaktion wird wieder vorzugsweise mit mindestens einer äquimolaren Menge der Dihalogenverbindung durchgeführt, um zu verhüten, dass auch das zweite Halogenatom sich an der Veresterung beteiligt. Als Halogenverbindung wird vorzugsweise die entsprechende Dichlor-oder Dibromverbindung angewandt.



   Aus den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können auch Salze hergestellt werden, wie z. B. das   Salzsäure-,    Brom   wasserstoffsäure-, Schwefelsäure-, Phosphorsäure-, Essigsäure-oder Zitronensäuresalz.   



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise zu Heilmitteln, z. B. in der Form von Tabletten,   Dragées,    Injektionsflüssigkeiten und dergleichen verarbeitet werden.



   In den nachstehenden Ausführungsbeispielen bedeutet   Ather   stets   Diäthyläther    und   Alkohol   stets   96 böiges Äthanol.   



      Beispiel I       1- (3',    4',   5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-6- [N-äthyl-       N-(2"-phenyl-äthyl)-amino]-hexan    a)   1- (3',    4',   5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-6-brom-    hexan.



   Diese Verbindung wurde auf zwei Weisen hergestellt, die weiter unten unter 1 und 2 beschrieben werden.



   1. Eine Suspension von 23, 5 g (0, 1 mol) des Natriumsalzes von 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäure in einer Lösung von 24, 5 g (0, 1 mol) 1, 6-Dibrom-hexan in 50 ml Xylen wurde während 60 Stunden in einem Bad von   154     C aufbewahrt. Nach Abkühlung wurde der Niederschlag abgesaugt ; das Xylen wurde von dem Filtrat in Vakuum verdampft und das Residuum in Vakuum destilliert. Die Ausbeute betrug 10, 5 g   (29"/o).    Siedepunkt 187 bis   189 C ; 0,    1 mm. Bromgehalt 22,   22"/    (berechnet 21,   33"/o).    Bei der Destillierung wurde ausserdem 14, 4 g 1, 6-Dibromhexan zurückgewonnen.



   2.   1- (3',    4',   5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-6-brom-    hexan.



   23, 5 g (0, 1 mol) des Natriumsalzes von 3, 4, 5  Trimethoxy-benzoesäure    und 30 g (0, 12 mol) 1, 6 Dibrom-hexan wurden 300 ml wasserfreies Acetonitril zugesetzt, und das Gemisch wurde während 43 Stunden gekocht. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft, und dem Residuum wurde   150 ml       Atherzugesetzt. DerNiederschlagwurde abgesaugtund    der Äther aus dem Filtrat verdampft. Das Residuum wurde in Vakuum destilliert. Die Ausbeute war 16, 5 g   (44"/o).    Siedepunkt 186 bis   191"C'0,    08 mm.

   Bromgehalt 24,   20/o    (berechnet 21,   3'Vo).       b)      1- (3',    4',   5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-6- [N-       äthyl-N- (2"-phenyl-äthyl)-amino]-hexan.   



   Eine Lösung von 10, 3 g (0, 03 mol)   1- (3', 4', 5'-    Trimethoxy-benzoyloxy)-6-brom-hexan und 9 g (0, 06 mol)   N-Äthyl-N- (2-phenyl-äthyl)-amin    in 75 ml trockenem Benzol wurde während 70 Stunden gekocht. Darauf wurde das Benzol in Vakuum verdampft und dem Residuum 100 ml trockener Äther zugesetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und der Äther aus dem Filtrat verdampft.



  Das   ölartige    Residuum hatte ein Gewicht von 11, 9 g und ein Äquivalentgewicht von 376 (berechnet 443).



  Durch Zusatz von ln alkoholischer Salzsäurelösung wurde der Stoff in das Hydrochlorid umgewandelt.



   Versuche, dieses Hydrochlorid aus Methyläthyl  keton-Ather    und   Alkohol-Äther    zu kristallisieren, hatten keine Resultate. Das Hydrochlorid wurde darauf durch Verdampfung der Lösungsmittel in Form eines   ) ls    erhalten und in 150 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wurde zweimal mit 40 ml Äther extrahiert und darauf mit 10 ml konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht, worauf wieder dreimal mit 50 ml Äther extrahiert wurde. Die Lösung in Äther wurde auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther aus dem Filtrat verdampft. Das Residuum hatte noch N-Äthyl-N- (2-phenyl-äthyl)-amin und wurde daher während drei Stunden bei 1 mm auf   120     C aufbewahrt.

   Die Ausbeute war 2, 4 g   (18"/.). Äq.    Gewicht 440 (berechnet 443).   UV-Ab-    sorptionsspektrum : ?max = 265mÁ.?max =   11 000.   



   Analyse :
Gefunden :
C 70, 02 ; 69,   940/o    H 8, 43 ; 8, 26%
N 3, 07 ; 3,   0411/o   
Berechnet :    C    70,   040/o    H 8,   35 0/o    N 3, 16%
350 mg der Base wurde mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus einem Gemisch von Methyläthylketon und Äther   kri-    stallisiert wurde. Ausbeute 270 mg mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 67  C. Chlorgehalt : 7,   43 1/o    (berechnet 7,   41"/e).    W. D. K.   31.    Spasm. Akt. 20-40.



   Beispiel 11    1- (3',    4', 5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-6- [ l"-methyl   2"-(4"-methoxy-phenyl)-äthyl}-amino]-    hexanhydrochlorid
Eine Lösung von 7, 7 g (0, 04 mol) N-Athyl-N  [l-methyl-2-(4'-methoxy-phenyl)-äthyl]-amin    und 6,   6 g    (0, 02 mol) 1-   (3',    4', 5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-6brom-hexan in 50 ml trockenem Acetonitril wurde während 90 Stunden gekocht. Das Acetonitril wurde in Vakuum verdampft und dem Residuum 50 ml trockener Äther zugesetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und der Äther aus dem Filtrat verdampft.



  Das Residuum wurde in 45 ml   0,    5n Salzsäure gelöst, und diese Lösung wurde zweimal mit 25 ml Äther gewaschen. Die Wasserschicht wurde alkalisch gemacht mit 5 ml konzentriertem Ammoniak und dreimal mit 30 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden auf Na2SO4 getrocknet, filtriert und der Äther verdampft. Das Residuum wurde während drei Stunden in Vakuum (0,   1    mm) auf 90  C gehalten und darauf in 24 ml 0, 76n alkoholischer Salzsäure gelöst. Der Alkohol wurde verdampft und das Residuum aus einem Gemisch von 15 ml   Methyläthyl-    keton und 10 ml Äther kristallisiert. Ausbeute : 6, 0 g   (60"/ (t).    Schmelzpunkt 137 bis   140     C.

   Chlorgehalt 7, 03% (berechnet 6,   78 /o)    UV-Absorptionsspektrum  ?max = 267,5 mÁ, ?max = 12 600.



   Beispiel III    1- (3',    4',   5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-3- [N= äthyl-      
N-l"-methyl-2"-(4"'-methoxy-phenyl)-äthyl}- aminol-propan    a)   1- (3',    4', 5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-3-brom propan.



   Der Stoff wurde gemäss dem im Beispiel I a) beschriebenen Verfahren durch Veresterung des Natriumsalzes von 3, 4,   5-Trimethoxy-benzoesäure    mit 1, 3-Dibrom-propan hergestellt. Ausbeute :   5211/o.   



  Siedepunkt 165 bis 169¯ C/O, 3 mm.   Bromgehalt :    23,   7"/o    (berechnet 24%). b)   1- (3',    4',   5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-3- [N-     Ïthyl-N-{1"-methyl-2"-(4"-methoxy-phenyl)  äthyl}-amino]-propan.



   Der Stoff wurde wie in Beispiel II beschrieben durch Kopplung der unter a) beschriebenen Verbindung mit   N-Äthyl-N- [1-methyl-2-    (4'-methoxy  phenyl)-äthyl]-amin    hergestellt. Ausbeute   54"/ Äq.   



  Gewicht 432 (berechnet 445). UV-Absorptions  spektrum 265,    5   mut. 11600.    Spasm.



  Akt. 25.



   Beispiel   IV      
1-(3', 4', 5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-6-[N-äthyl-
N- l"-methyl-2"- (3"', 4"'-dimethoxy-phenyl)-äthyl}- amino]-hexan   
Die Herstellung fand gemäss dem in Beispiel 1   b)    beschriebenen Verfahren statt, indem   1-(3', 4', 5'-Tri-      methoxy-benzoyloxy)-6-brom-hexan    (hergestellt nach Beispiel I a) in Toluen als Lösungsmittel während 100 Stunden mit   1- (3', 4'-Dimethoxy-phenyl)-2- (N-      äthyl-amino)-propan    gekocht wurde. Ausbeute   50 /o.   



  ¯q. Gewicht 485 (berechnet 517). UV-Absorptions  spektrum 270 mu,. 12    100. Spasm.



  Akt. 75.



   Beispiel V    1-(3', 4', 5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-3-[N-äthyl-   
N-(2"-phenyl-Ïthyl)-amino]-propan a)   1- (3',    4',   5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-3-chlor-    propan.



   Eine Lösung von 13 g   (0,      056    mol) 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoyl-chlorid und 25 ml (0, 23 mol)   3-Chlor-propanol-1    in 25 ml trockenem Toluen wurde während 6 Stunden gekocht. Nachdem das Toluen und der ¯berschu¯ an   3-Chlor-propanol-1    in Vakuum verdampft worden war, wurde das Residuum in Vakuum destilliert. Die Ausbeute war 14 g   (87 /o).    Siedepunkt 179 bis   180  Cl0,    7 mm. Chlorgehalt   11,      0 /o    (berechnet 12, 3%).

   UV-Absorptionsspektrum   imax =    266   m,      u.    ?max = 10 250. b)   1- (3', 4', 5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-3- [N-       äthyl-N- (2"-phenyl-äthyl)-amino]-propan.   



   Eine Lösung von 3, 75 g   (0,    025 mol) N-Äthyl N- (2-phenyl-äthyl)-amin und 4, 75 g (0, 016 mol)   1- (3', 4',    5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-3-chlor-propan in 50 ml Acetonitril wurde während 230 Stunden gekocht. Nach Verdampfung des Acetonitrils wurde dem Residuum 25 ml Äther zugesetzt. Es entstand ein Niederschlag, der abgesaugt und mit 20 bzw.



  30 ml Äther gewaschen wurde. Das   Ätherfiltrat    wurde mit 10 ml 2n Salzsäurelösung und darauf mit 15 ml Wasser extrahiert. Die Gesamtextrakte wurden mit 20 ml Äther gewaschen, und darauf wurde 15 ml 2N-NaOH zugesetzt und dreimal mit 25 ml Äther extrahiert. Die Gesamtätherextrakte wurden auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert, der Äther verdampft und das Residuum während 10 Stunden auf   100     C unter einem Druck von 0, 25 mm gehalten.



  Die Ausbeute war 1, 36 g   (21a/o). Aquivalentgewicht    408 (berechnet 401). UV-Absorptionsspektrum   x", a3 = 267m, u. emaX = 19    550. Von dieser freien Base wurden 100 mg mit 67 mg   Pikrinsäure    in 25 ml Alkohol gelöst. Nach einigen Tagen Aufbewahrung im Eisschrank kristallisierte sich das Pikrat. Schmelzpunkt 135 bis   137     C. W. D. K. 600 Sp. Akt. 13.



   Analyse :
Gefunden : C55,54% H 5,67% N 8,81%
Berechnet :   C 55, 28 /o H 5, 44 /o N 8, 89 /o       Beispiel VI       1- (3',    4',   5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-5-[N-äthyl-   
N-{ 1"-methyl-2"-(4"-methoxy-phenyl)-Ïthyl} amino]-pentan a)   1- (3', 4', 5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-5-brom-    pentan.



   Die Herstellung wurde gemäss dem in Beispiel I a) beschriebenen Verfahren durchgeführt, indem das Natriumsalz von 3, 4,   5-Trimethoxy-benzoesäure    mit 1, 5-Dibrom-pentan verestert wurde. Die Ausbeute war   56 /o.    Siedepunkt 182 bis   196 C ; 0,    05 mm.



  Bromgehalt : 22,   16 /o    (berechnet 22, 14%). Schmelzpunkt 79 bis 81  C.    b) 1- (3', 4', 5'-Trimethoxy-benzoyloxy)-5- [N-     äthyl-l"-methyl-2"- (4"'-methoxy-phenyl)   äthyl-amino]-pentan.   



   Die Herstellung fand gemäss dem in Beispiel II beschriebenen Verfahren statt, indem die unter a) beschriebene Verbindung mit   N-Äthyl-N-[l-methyl-      2-(4'-methoxy-phenyl)-äthyl]-amin    gekoppelt wurde.



  Die Ausbeute war   54"/ & .    Äq. Gewicht 475 (berechnet 473). UV-Absorptionsspektrum = 276   m, u.   



     E      ax = 11 900.    W. D. K. 50. Sp. Akt. 250.



  



  Process for the preparation of new esters of substituted secondary or tertiary aralkyl-amino-alcohols with substituted benzoic acid
The invention relates to a process for the preparation of new esters of substituted secondary or tertiary aralkyl-amino-alcohols with substituted benzoic acid of the formula
EMI1.1
 where Rl, R2 and R are hydrogen, hydroxy or alkoxy, R4 is hydrogen or a hydroxy group, Rs is hydrogen or an alkyl group, R6 is hydrogen, an alkyl, aralkyl or alkylcycloalkyl group, Y is an alkylene or an alkylcycloalkylene group and Rv, R8 and R, Hydroxy or alkoxy, which is characterized in that one is a compound of the formula
EMI1.2
 or a salt of this compound,

   with a compound of the formula
EMI1.3
 wherein X is a halogen atom, reacts.



   The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular a blood pressure-lowering and a spasmolytic effect.



   When carrying out the inventive method, z. B. react 1 mol of the compound of formula III with at least 1 mol of the free base of formula II. It is preferred to choose two equivalents of the latter compound, 1 mol being effective as an acid binder. You can also use 1 equivalent of compound II and a further 1 equivalent of acid binder, e.g. B. a tertiary amine such. B. pyridine, collidine or tri-ethanolamine use.



   The reaction can be carried out without or, preferably, in the presence of a solvent.



  For example, aromatic hydrocarbons, such as. B. benzene, toluene, xylene, or chloroform, carbon tetrachloride, acetone and acetonitrile.



   Ether such as B. diethyl ether, diisopropyl ether, can be used as solvents for this purpose.



  In addition, aliphatic hydrocarbons can in principle also be used as solvents. However, these are very slightly polar, which means that the coupling reaction usually takes place slowly.



   It is advisable to carry out the reaction at a higher temperature. When using a solvent, it is easiest to let the reaction take place at the boiling point of the solvent. A temperature between 40 and 130 C gives good results.



   The duration of the reaction depends on the choice of solvent and the reaction temperature. With this in mind, the reaction time can vary between a few hours and about two days.



   Compounds of formula III can be prepared in a number of ways. You can z. B. a substituted benzoic acid of the formula
EMI2.1
 or a functional derivative thereof with a halogen alcohol of the formula Hlg-Y-OH, in which Hlg is halogen, esterify.



   To prepare the compounds of the formula III, an acid of the above formula can also be esterified with a dialcohol of the formula HO-Y-OH. It is advisable to carry out the reaction with at least an equimolar amount of the dialcohol in order to prevent compounds from being produced in which both alcohol groups are esterified. The hydroxy esters obtained can then be converted into the desired compounds of the formula III by halogenating agents which replace the hydroxyl group with a halogen atom. As halogenating agents here come, for. B. thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide or Thio nylbromid into consideration.



   According to a third process, compounds of the formula III can also be prepared by adding a metal salt, preferably an alkali salt, e.g. B. the sodium salt of a benzoic acid of the above formula, esterified with an aliphatic dihalogen compound of the formula Hlg-Y-Hlg. The reaction is again preferably carried out with at least an equimolar amount of the dihalogen compound in order to prevent the second halogen atom from also taking part in the esterification. The corresponding dichloro or dibromo compound is preferably used as the halogen compound.



   From the compounds prepared by the process of the invention, salts can also be prepared, such as. B. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid or citric acid salt.



   The compounds obtained according to the invention can be used in a manner known per se for medicinal products such. B. processed in the form of tablets, dragees, injection liquids and the like.



   In the examples below, ether always means diethyl ether and alcohol always means gusty ethanol.



      Example I 1- (3 ', 4', 5'-Trimethoxy-benzoyloxy) -6- [N-ethyl-N- (2 "-phenyl-ethyl) -amino] -hexane a) 1- (3 ', 4 ', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -6-bromo-hexane.



   This connection was made in two ways, which are described below under 1 and 2.



   1. A suspension of 23.5 g (0.1 mol) of the sodium salt of 3, 4, 5-trimethoxy-benzoic acid in a solution of 24.5 g (0.1 mol) of 1,6-dibromo-hexane in 50 ml of xylene was stored in a 154 ° C bath for 60 hours. After cooling, the precipitate was filtered off with suction; the xylene was evaporated from the filtrate in vacuo and the residue distilled in vacuo. The yield was 10.5 g (29 "/ o). Boiling point 187 to 189 ° C.; 0.1 mm. Bromine content 22.22" / (calculated 21.33 "/ o). The distillation also gave 14.4 g 1,6-dibromohexane recovered.



   2. 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -6-bromo-hexane.



   23.5 g (0.1 mol) of the sodium salt of 3.4.5 trimethoxybenzoic acid and 30 g (0.12 mol) 1.6 dibromohexane were added to 300 ml of anhydrous acetonitrile and the mixture was stirred for 43 hours cooked. The precipitate was filtered off with suction and washed with ether. The filtrate was evaporated in vacuo and 150 ml of ether was added to the residue. The precipitate was sucked off and the ether evaporated from the filtrate. The residue was distilled in vacuo. The yield was 16.5 g (44 "/ o). Boiling point 186 to 191" C'0.08 mm.

   Bromine content 24.20 / o (calculated 21.3'Vo). b) 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -6- [N-ethyl-N- (2 "-phenyl-ethyl) -amino] -hexane.



   A solution of 10.3 g (0.03 mol) 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -6-bromo-hexane and 9 g (0.06 mol) N-ethyl-N- (2-phenyl-ethyl) -amine in 75 ml of dry benzene was boiled for 70 hours. The benzene was then evaporated in vacuo and 100 ml of dry ether was added to the residue. The resulting precipitate was filtered off with suction and the ether evaporated from the filtrate.



  The oily residue had a weight of 11.9 g and an equivalent weight of 376 (calculated 443).



  The substance was converted into the hydrochloride by adding an alcoholic hydrochloric acid solution.



   Attempts to crystallize this hydrochloride from methyl ethyl ketone ether and alcohol ether had no results. The hydrochloride was then obtained in the form of an oil by evaporation of the solvents and dissolved in 150 ml of water. This solution was extracted twice with 40 ml of ether and then made alkaline with 10 ml of concentrated ammonia, whereupon it was extracted three times with 50 ml of ether. The solution in ether was dried over sodium sulfate, filtered and the ether was evaporated from the filtrate. The residue still had N-ethyl-N- (2-phenyl-ethyl) amine and was therefore kept at 1 mm at 120 ° C. for three hours.

   The yield was 2.4 g (18 "/.). Eq. Weight 440 (calculated 443). UV absorption spectrum:? Max = 265mÁ.? Max = 11,000.



   Analysis:
Found :
C 70.02; 69.940 / o H 8.43; 8, 26%
N 3.07; 3, 0411 / o
Calculated: C 70.040 / o H 8.35 / o N 3, 16%
350 mg of the base was converted into the hydrochloride with alcoholic hydrochloric acid, which was crystallized from a mixture of methyl ethyl ketone and ether. Yield 270 mg with a melting point of 65 to 67 C. Chlorine content: 7.43 1 / o (calculated 7.41 "/ e). W. D. K. 31. Spasm. Akt. 20-40.



   Example 11 1- (3 ', 4', 5'-Trimethoxy-benzoyloxy) -6- [1 "-methyl 2" - (4 "-methoxy-phenyl) -ethyl} -amino] -hexane hydrochloride
A solution of 7.7 g (0.04 mol) of N-ethyl-N [1-methyl-2- (4'-methoxyphenyl) ethyl] amine and 6.6 g (0.02 mol) of 1 - (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -6bromo-hexane in 50 ml of dry acetonitrile was boiled for 90 hours. The acetonitrile was evaporated in vacuo and 50 ml of dry ether was added to the residue. The precipitate was filtered off and the ether evaporated from the filtrate.



  The residue was dissolved in 45 ml of 0.5N hydrochloric acid, and this solution was washed twice with 25 ml of ether. The water layer was made alkaline with 5 ml of concentrated ammonia and extracted three times with 30 ml of ether. The ether extracts were dried on Na2SO4, filtered and the ether evaporated. The residue was kept at 90 ° C. in vacuo (0.1 mm) for three hours and then dissolved in 24 ml of 0.76N alcoholic hydrochloric acid. The alcohol was evaporated and the residue was crystallized from a mixture of 15 ml of methyl ethyl ketone and 10 ml of ether. Yield: 6.0 g (60 "/ (t). Melting point 137 to 140 C.

   Chlorine content 7.03% (calculated 6.78 / o) UV absorption spectrum? Max = 267.5 mÁ,? Max = 12 600.



   Example III 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -3- [N = ethyl-
N-1 "-methyl-2" - (4 "'- methoxy-phenyl) -ethyl} - aminol-propane a) 1- (3', 4 ', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -3-bromopropane.



   The substance was prepared according to the method described in Example I a) by esterification of the sodium salt of 3, 4, 5-trimethoxy-benzoic acid with 1, 3-dibromopropane. Yield: 5211 / o.



  Boiling point 165 to 169¯ C / O, 3 mm. Bromine content: 23.7 "/ o (calculated 24%). B) 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -3- [N- Ïthyl-N- {1" -methyl-2 " - (4 "-methoxy-phenyl) ethyl} -amino] -propane.



   The substance was prepared as described in Example II by coupling the compound described under a) with N-ethyl-N- [1-methyl-2- (4'-methoxy phenyl) ethyl] amine. Yield 54 "/ eq.



  Weight 432 (calculated 445). UV absorption spectrum 265, 5 mut. 11600. Spasm.



  Act. 25.



   Example IV
1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -6- [N-ethyl-
N- 1 "-methyl-2" - (3 "', 4"' - dimethoxyphenyl) ethyl} -amino] -hexane
The preparation took place according to the method described in Example 1 b), using 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -6-bromo-hexane (prepared according to Example I a) in toluene as the solvent was boiled with 1- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2- (N-ethyl-amino) propane for 100 hours. Yield 50 / o.



  ¯q. Weight 485 (calculated 517). UV absorption spectrum 270 mu. 12 100. Spasm.



  Act. 75.



   Example V 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -3- [N-ethyl-
N- (2 "-phenyl-ethyl) -amino] -propane a) 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -3-chloropropane.



   A solution of 13 g (0.056 mol) 3, 4, 5-trimethoxy-benzoyl chloride and 25 ml (0.23 mol) 3-chloro-propanol-1 in 25 ml dry toluene was boiled for 6 hours. After the toluene and the excess of 3-chloro-1-propanol had been evaporated in vacuo, the residue was distilled in vacuo. The yield was 14 g (87 / o). Boiling point 179 to 180 Cl0.7 mm. Chlorine content 11.0 / o (calculated 12.3%).

   UV absorption spectrum imax = 266 m, u. max = 10,250. b) 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -3- [N-ethyl-N- (2 "-phenyl-ethyl) -amino] -propane.



   A solution of 3.75 g (0.025 mol) N-ethyl N- (2-phenyl-ethyl) amine and 4.75 g (0.016 mol) 1- (3 ', 4', 5'- Trimethoxy-benzoyloxy) -3-chloro-propane in 50 ml of acetonitrile was boiled for 230 hours. After evaporation of the acetonitrile, 25 ml of ether were added to the residue. A precipitate was formed, which was sucked off and filled with 20 resp.



  30 ml of ether was washed. The ether filtrate was extracted with 10 ml of 2N hydrochloric acid solution and then with 15 ml of water. The total extracts were washed with 20 ml of ether, and then 15 ml of 2N NaOH were added and extracted three times with 25 ml of ether. The total ether extracts were dried over sodium sulfate, filtered, the ether evaporated and the residue kept at 100 ° C. for 10 hours under a pressure of 0.25 mm.



  The yield was 1.36 g (21a / o). Equivalent weight 408 (calculated 401). UV absorption spectrum x ", a3 = 267m, and emaX = 19,550. 100 mg of this free base were dissolved with 67 mg of picric acid in 25 ml of alcohol. After storage for a few days in the refrigerator, the picrate crystallized. Melting point 135 to 137 CWDK 600 Col. Akt. 13.



   Analysis:
Found: C55.54% H 5.67% N 8.81%
Calculated: C 55, 28 / o H 5, 44 / o N 8, 89 / o Example VI 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -5- [N-ethyl-
N- {1 "-methyl-2" - (4 "-methoxyphenyl) -Ïthyl} amino] -pentane a) 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -5-bromopentane .



   The preparation was carried out according to the method described in Example I a) by esterifying the sodium salt of 3, 4, 5-trimethoxy-benzoic acid with 1, 5-dibromopentane. The yield was 56%. Boiling point 182 to 196 C; 0.05 mm.



  Bromine content: 22.16 / o (calculated 22.14%). Melting point 79 to 81 C. b) 1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-benzoyloxy) -5- [N-ethyl-1 "-methyl-2" - (4 "'- methoxyphenyl) ethyl -amino] pentane.



   The preparation took place according to the method described in Example II by coupling the compound described under a) with N-ethyl-N- [1-methyl-2- (4'-methoxyphenyl) ethyl] amine.



  The yield was 54 "/ &. Eq. Weight 475 (calculated 473). UV absorption spectrum = 276 m, u.



     E ax = 11,900. W. D. K. 50. Col. Akt. 250.

Claims (1)

Analyse : Gefunden : C67, 76 /o H8, 40 /o N2, 71 /o Berechnet : C 68,56% H 8,31% N2,96% PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Ester von substituierten sekundären oder tertiären Aralkyl-aminoalkoholen mit substituierter Benzoesäure der Formel EMI4.1 worin Rl, R2 und R3 Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy, R. Analysis: Found: C67.76 / o H8, 40 / o N2.71 / o Calculated: C 68.56% H 8.31% N2.96% PATENT CLAIM Process for the preparation of new esters of substituted secondary or tertiary aralkyl-amino alcohols with substituted benzoic acid of the formula EMI4.1 wherein Rl, R2 and R3 are hydrogen, hydroxy or alkoxy, R. Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, Rs Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, RG Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl-oder Alkylcycloalkyl- gruppe, Y eine Alkylen-oder eine Alkylcycloalkylengruppe und R7, R8 und R9 Hydroxy-oder Alkoxygruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 oder ein Salz dieser Verbindung, mit einer Verbindung der Formel EMI4.3 worin X ein Halogenatom bedeutet, reagieren lässt. Hydrogen or a hydroxy group, Rs hydrogen or an alkyl group, RG hydrogen, an alkyl, aralkyl or alkylcycloalkyl group, Y an alkylene or an alkylcycloalkylene group and R7, R8 and R9 denote hydroxyl or alkoxy groups, characterized in that one Compound of formula EMI4.2 or a salt of this compound with a compound of the formula EMI4.3 wherein X is a halogen atom, reacts. UNTERANSPRÜCHE l. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin Rl, R2 und R3 Hydroxy-, Methoxy-oder Äthoxygruppen an den Stellen 3, 4 und 5 des Benzolkernes bedeuten. SUBCLAIMS l. Process according to claim, characterized in that one starts from a compound of the formula II in which Rl, R2 and R3 represent hydroxy, methoxy or ethoxy groups at positions 3, 4 and 5 of the benzene nucleus. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin Rt und R2 Hydroxy-, Methoxy-oder Athoxygruppen an den Stellen 3 und 4 des Benzolkernes bedeuten. 2. The method according to claim, characterized in that one starts from a compound of formula II in which Rt and R2 are hydroxy, methoxy or ethoxy groups at positions 3 and 4 of the benzene nucleus. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin Reine Hydroxy-, Methoxy-oder Athoxygruppe in 4-Stellung des Benzolkernes bedeutet. 3. The method according to claim, characterized in that one starts from a compound of formula II in which R is a hydroxyl, methoxy or ethoxy group in the 4-position of the benzene nucleus. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III ausgeht, worin R7, R8 und Rg entweder Methoxy-oder Äthoxygruppen an den Stellen 3, 4 und 5 des Benzolkernes bedeuten. 4. The method according to claim, characterized in that one starts out from a compound of the formula III in which R7, R8 and Rg are either methoxy or ethoxy groups at positions 3, 4 and 5 of the benzene nucleus. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet. 5. The method according to claim, characterized in that R5 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, preferably a methyl group. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. 6. The method according to claim, characterized in that R 1 denotes an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Alkylenkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. 7. The method according to claim, characterized in that Y is an alkylene chain with 1 to 8 carbon atoms. 8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1 herstellt, worin Ri und RB Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder eine Parahydroxygruppe, R4 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, R5 eine Methylgruppe, R6 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Y Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkyl cyclohexylrest und R7, R8 und Rg je eine Methoxygruppe an den Stellen 3, 4 und 5 des Ringes B bedeuten. 8. The method according to claim, characterized in that compounds of formula 1 are prepared in which Ri and RB are hydrogen, R3 is hydrogen or a parahydroxy group, R4 is hydrogen or a hydroxyl group, R5 is a methyl group, R6 is alkyl with 1 to 5 carbon atoms, Y is alkylene 1 to 8 carbon atoms or an alkyl cyclohexyl radical and R7, R8 and Rg each represent a methoxy group at positions 3, 4 and 5 of ring B. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1 herstellt, worin Ri und R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder eine Parahydroxygruppe, R4 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, Rs Wasserstoff, R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Y Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcyclohexylrest und R7, R8 und Rg je eine Methoxygruppe an den Stellen 3, 4 und 5 des Ringes B bedeuten. 9. The method according to claim, characterized in that compounds of formula 1 are prepared in which Ri and R2 are hydrogen, R3 is hydrogen or a parahydroxy group, R4 is hydrogen or a hydroxy group, Rs is hydrogen, R6 is hydrogen or alkyl with 1 to 5 carbon atoms, Y is alkylene with 1 to 5 carbon atoms or an alkylcyclohexyl radical and R7, R8 and Rg each represent a methoxy group at positions 3, 4 and 5 of ring B. 10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1 herstellt, worin Ri und R, Wasserstoff oder Methoxygruppen an den Stellen 3 und 5 des Ringes A, R2 eine Paramethoxygruppe, wobei mindestens eines der Reste Ri und R3 Wasserstoff bedeutet, R4 Wasserstoff, Ra Methyl, R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R7, R8 und Rg Methoxy-oder Äthoxygruppen an den Stellen 3, 4 und 5 des Ringes B bedeuten. 10. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula 1 are prepared in which Ri and R, hydrogen or methoxy groups at positions 3 and 5 of ring A, R2 is a paramethoxy group, where at least one of the radicals Ri and R3 is hydrogen, R4 is hydrogen, Ra is methyl, R6 is alkyl with 1 to 4 carbon atoms, Y is alkylene with 2 to 8 carbon atoms and R7, R8 and Rg are methoxy or ethoxy groups at positions 3, 4 and 5 of ring B. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1 herstellt, worin Ri bis R Wasserstoff und die Reste R6 und Y sowie das Stickstoffatom gemeinsam eine Gruppe mit der Formel EMI5.1 worin R'ein niedriges, aliphatisches Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bilden und R7, R8 und Rg je eine Methoxygruppe an den Stellen 3, 4 und 5 des Ringes B bedeuten. 11. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula 1 are prepared in which Ri to R are hydrogen and the radicals R6 and Y and the nitrogen atom together form a group of the formula EMI5.1 where R 'denotes a lower, aliphatic radical with 1 to 4 carbon atoms, and R7, R8 and Rg each denote a methoxy group at positions 3, 4 and 5 of ring B. 12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1 herstellt, worin Ri und R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, eine Parahydroxy-oder Paramethoxygruppe, R4 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, R5 Methyl, R6 Alkyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Y Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R7, R8 und Rt, je eine Methoxygruppe an den Stellen 3, 4 und 5 des Ringes B bedeuten. 12. The method according to claim, characterized in that compounds of formula 1 are prepared in which Ri and R2 are hydrogen, R3 is hydrogen, a parahydroxy or paramethoxy group, R4 is hydrogen or a hydroxy group, R5 is methyl, R6 is alkyl with 2 or 3 carbon atoms, Y Alkylene with 2 to 5 carbon atoms and R7, R8 and Rt each represent a methoxy group at positions 3, 4 and 5 of ring B. 13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Produkte mit Säuren in ihre Säureadditionsverbindungen überführt. 13. The method according to claim, characterized in that the products obtained are converted into their acid addition compounds with acids.
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