Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten mit wert vollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Isoindolinderivate der Formel
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worin R1 ein Halogenatom oder eine niedermoleku- lare Alkyl- oder Alkoxygruppe, R2 eine niedermolekulare Alkylgruppe, Ra Wasserstoff, ein Halogenatom, eine nieder molekulare Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl- amino-,
Carbalkoxy- oder Carbalkoxy- alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine unsubstituierte oder durch ein oder zwei niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylreste oder einen Polymethylen- oder 3-Oxa- pentylen-(1,5)-rest substituierte Carbamyl-, Carbamylalkoxy- oder Sulfamylgruppe, R4 Wasserstoff, Chlor,
Brom oder eine nieder molekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, und R.5 Wasserstoff, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeuten, ausgezeichnete diuretische und saluretische Wirksamkeit besitzen.
Hierbei ist das Mengenverhält nis der ausgeschiedenen Ionen sehr günstig, indem die ausgeschiedene Menge an Kaliumionen gering ist im Vergleich zu derjenigen an Natriumionen. Der starken Natriumionenausscheidung entspricht ander seits eine starke Ausscheidung von Chlorionen sowie von Wasser.
Im Gegensatz zu den entsprechenden Verbindungen, welche im Phenylsubstituenten eine am Stickstoffatom unsubstituierte Sulfamylgruppe ent halten, zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Diuretica jedoch keine Hemmwirkung gegenüber der Kohlensäure-Anhydratase und können deshalb keine Veränderungen des Säure-Basen-Gleichgewichts im Körper verursachen.
Zur Herstellung der oben definierten Verbindun gen setzt man eine Verbindung der Formel
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worin X Chlor und Brom Z Chlor, Brom oder eine R2- NH-Grappe, worin R2 eine niedermolekulare Alkyl- gruppe, R3 dasselbe wie R3 oder eine Chlor- oder Bromsulfonyl- bzw.
eine Chlor- oder Brom- carbonylgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der Formel RS -NH2 III worin R5' dasselbe wie R., wenn Z eine R2-NH- Gruppe ist, bzw. eine niedermolekulare Älkylgruppe, wenn Z Chlor oder Brom ist, bedeutet.
Die hierzu in Frage kommenden Ausgangsstoffe können z. B. wie folgt hergestellt werden: Man kondensiert Halogenbenzole, Alkylbenzole oder Alkoxybenzole mit gegebenenfalls substituierten Phthalsäureanhydriden oder Phthalsäureesterhalo- geniden nach Friedel-Crafts zu den entsprechenden 4'- Halogen-, 4'-Alkyl- oder 4'-Alkoxy-2-carboxy-benzo- phenonen,
welche dazu in 3-Stellung nitriert und re duziert werden. Durch Diazotierung der so erhaltenen 3-Aminoverbindungen und Zersetzung der Diazo- niumhalogenide mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfersalzen wie Cuprochlorid oder Cupro- bromid und gegebenenfalls anschliessender Umsetzung mit einem Amin der Formel R@-NH. IV unter relativ milden Reaktionsbedingungen erhält man Verbindungen der Formel
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worin Y Wasserstoff oder einen niedermolekularen <RTI
ID="0002.0025"> Alkylrest, R1, Rd und Z die oben angegebene Be deutung haben, welche man ihrerseits mit Mineralsäurehalogeniden, z. B. Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phos- phortrichlorid in Halogenlactone der Formel II über führen kann.
Ausgangsstoffe der Formel II kann man beispiels weise folgendermassen herstellen: Man kondensiert 4-substituierte 3-Nitro-benzoe- säure-halogenide mit geeignet substituierten Methyl- benzolen, z.
B. m-Kresol-methyläther oder -äthyläther, m-Chlor-toluol oder p-Xylol nach Friedel-Crafts zu 4'- substituierten T-Nitro-2-methyl-benzophenonen. Deren Y-Nitrogruppen kann hierauf in der weiter oben angegebenen Weise in die 3'-Sulfamylgruppe übergeführt werden, worauf die 2-Methylgruppe und eine allfällige weitere Methylgruppe zur Carboxyl- gruppe oxydiert werden kann, z.
B. mit Kalium permanganatlösung. Hierbei erhält man Verbindungen der Formel V, die man, wie weiter oben beschrieben, in die Ausgangsstoffe der Formel II umwandeln kann.
Mit dieser Aufzählung sind die Möglichkeiten zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der Formeln II nach an sich bekannten Methoden noch keineswegs erschöpft. Als Beispiel solcher Ausgangsstoffe seien die nachstehenden Verbindungen genannt:
3-Chlor-3-(3'-methylsulfamyl-4'-chlor-phenyl)- phthalid, 3-Chlor-3-(3'-methylsulfamyl-4'-methyl-phenyl)- phthalid, 3-Chlor-3-(3'-äthylsulfamyl-4'-brom-phenyl)- phthalid, 3-Clilor-3-(3'-methylsulfamyl-4'-chlor-phenyl)- 6-methoxy-phthalid, 3,6-Dichlor-3-(3'-isopropyl-sulfamyl-4'-chlor- phenyl)-phthalid, 3-Chlor-3-(3'-chlorsulfonyl-4'-chlor-phenyl)- phthalid, 3-Brom-3-(3'-bromsulfonyl-4'-methyl-phenyl)
- phthalid, 3-Chlor-3-(3'-chlorsulfonyl-4'-chlor-phenyl)-5- chlorcarbonyl-phthalid. Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen neben Ammoniak z.
B. Methylamin, Äthylamin, n-Propyl- amin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, n- Amylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, Allylamin, Methallylamin, ss-Hydroxyäthylamin, fl'-Hydroxypro- pylamin, Cyclopentylamin und Cyclohexylamin.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 35,9 Teile 3'-Chlorsulfonyl-4'-chlor-benzophenon- 2-carbonsäure werden in 100 Volumteilen Chloroform gelöst und in eine Mischung von<B>100</B> Volumteilen wässriger 35'o/o,iger Methylaminlösung und 150 Vo- lumteilen Alkohol einfliessen gelassen. Nach zwei stündigem Stehenlassen bei 30 wird das Reaktions gemisch auf das halbe Volumen eingeengt und mit Salzsäure angesäuert. Das dabei amorph ausfallende Rohprodukt wird mit Wasser geknetet und kristalli siert dann allmählich.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man die 3'-Methylsulfamyl- 4'-chlor-benzophenon-2-carbonsäure vom Smp. 186 bis 188 .
35,4 Teile der so erhaltenen 3'-Methylsulfamyl- 4'-chlor-benzophenon-2-carbonsäure werden mit 500 Volumteilen Thionylchlorid 30 Minuten gekocht und hierauf wird der überschuss des letzteren im Vakuum entfernt. Man erhält so das vorerst amorphe 3-(3'- Methylsulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-chlor-phthalid, wel ches roh weiterverarbeitet wird.
Zu diesem Z@vecke übergiesst man es mit 300 Teilen konzentrierter wäss riger Ammoniaklösung, wobei das 1-Oxo-3-(3'-methyl- sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin unter leichter Erwärmung sofort auskristallisiert. Schmelz punkt 220-223 unter Zersetzung (aus wässrigem Ace ton umkristallisiert).
<I>Beispiel 2</I> 37,7 Teile des 3-(3'-Chlorsulfonyl-4'-chlor- phenyl)-3-chlor-phthalid, das sich durch einstündiges Kochen von 3'-Chlorsulfonyl-4'-chlor-benzophenon- 2-carbonsäure mit der fünffachen Gewichtsmenge Thionylchlorid und nachfolgendes Abdestillieren des Überschusses leicht herstellen lässt, werden innerhalb von 15 Minuten bei 20-30 in ein Gemisch von je 50 Volumteilen Dioxan und 40o/o-iger wässriger Me- thylaminlösung eingetragen.
Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Ganze auf 70 erwärmt. Nach dem Erkalten wird das kristallin ausgeschie dene 1-Oxo-2-methyl-3-(3'-methylsulfamyl-4'-chlor- phenyl)-3-hydroxy-isoindolin abfiltriert und aus Di- oxan umkristallisiert. Smp. 251-253 .
In gleicher Weise erhält man mittels Äthylamin das 1-Oxo-2-äthyl-3-(3'-äthylsulfamyl-4'-chlor-phe- nyl)-3-hydroxy-isoindolin vom Smp. 224-227 oder bei Verwendung von n-Propylamin das 1-Oxo-2-n- propyl - 3 -, (3' - n- propylsulfamyl - 4'-chlor-phenyl)-3 , hydroxy-isoindolin vom Smp. 230-233 .
Die als Ausgangsstoff benötigte 3'-Chlorsulfonyl- 4'-chlor-benzophenon-2-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 27,5 Teilen 4'-Chlor-3'-amino- benzophenon-2-carbonsäure, 200 Teilen Eisessig und 20 Teilen 37 "/oiger Salzsäure wird bei 0-10 allmäh- lich mit 15 Teilen wässriger, 46%iger Natriumnitrit- lösung versetzt.
Die Lösung des Diazoniumsalzes wird in eine eisgekühlte Mischung von 200 Teilen 30 % iger Schwefeldioxydlösung in Eisessig und 3 Teilen kri stallisiertem Cuprichlorid in 15 Teilen Wasser ein fliessen gelassen.
Es entweicht Stickstoff, und nach kurzer Zeit kristallisiert die 3'-Chlor-sulfonyl-4'-chlor- benzophenon-2-carbonsäure aus. Sie wird nach einer Stunde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Schmelz punkt 178-182 .
Process for the preparation of new isoindoline derivatives The present invention relates to processes for the preparation of new isoindoline derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that isoindoline derivatives of the formula
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where R1 is a halogen atom or a low molecular weight alkyl or alkoxy group, R2 is a low molecular weight alkyl group, Ra is hydrogen, a halogen atom, a low molecular weight alkyl, alkoxy, alkanoyl amino,
Carbalkoxy or carbalkoxyalkoxy group, a nitro group, a hydroxyl group, an unsubstituted or substituted by one or two low molecular weight alkyl, alkenyl or hydroxyalkyl radicals or a polymethylene or 3-oxapentylene (1,5) radical, carbamyl, Carbamylalkoxy or sulfamyl group, R4 hydrogen, chlorine,
Bromine or a low molecular weight alkyl or alkoxy group, and R.5 denotes hydrogen, a low molecular weight alkyl, alkenyl or hydroxyalkyl group or a cycloalkyl group, have excellent diuretic and saluretic activity.
Here, the quantitative ratio of the ions excreted is very favorable, in that the amount of potassium ions excreted is low compared to that of sodium ions. On the other hand, the strong sodium ion excretion corresponds to a strong excretion of chlorine ions and water.
In contrast to the corresponding compounds, which contain a sulfamyl group unsubstituted on the nitrogen atom in the phenyl substituent, the diuretics produced according to the invention do not show any inhibitory effect on carbonic acid anhydratase and therefore cannot cause any changes in the acid-base balance in the body.
A compound of the formula is used to prepare the compounds defined above
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where X is chlorine and bromine Z is chlorine, bromine or an R2-NH group, where R2 is a low molecular weight alkyl group, R3 is the same as R3 or a chlorine or bromosulfonyl or
denote a chlorine or bromocarbonyl group, with a compound of the formula RS -NH2 III in which R5 'is the same as R. when Z is an R2-NH group, or a low molecular weight alkyl group when Z is chlorine or bromine .
The starting materials in question can be, for. B. be prepared as follows: Halobenzenes, alkylbenzenes or alkoxybenzenes are condensed with optionally substituted phthalic anhydrides or phthalic ester halides according to Friedel-Crafts to give the corresponding 4'-halogen, 4'-alkyl or 4'-alkoxy-2-carboxy benzophenones,
which are nitrated and reduced in the 3-position. By diazotizing the 3-amino compounds thus obtained and decomposing the diazonium halides with sulfur dioxide in the presence of copper salts such as cuprochloride or cuprobromide and optionally subsequent reaction with an amine of the formula R @ -NH. IV compounds of the formula are obtained under relatively mild reaction conditions
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where Y is hydrogen or a low molecular weight <RTI
ID = "0002.0025"> alkyl radical, R1, Rd and Z have the meaning given above Be, which in turn with mineral acid halides, z. B. thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus trichloride can lead to halogen lactones of the formula II.
Starting materials of the formula II can be prepared as follows, for example: 4-substituted 3-nitro-benzoic acid halides are condensed with appropriately substituted methyl benzenes, eg.
B. m-cresol methyl ether or ethyl ether, m-chloro-toluene or p-xylene according to Friedel-Crafts to 4'-substituted T-nitro-2-methyl-benzophenones. Their Y-nitro groups can then be converted into the 3'-sulfamyl group in the manner indicated above, whereupon the 2-methyl group and any other methyl group can be oxidized to the carboxyl group, e.g.
B. with potassium permanganate solution. This gives compounds of the formula V which, as described above, can be converted into the starting materials of the formula II.
With this list, the possibilities for preparing suitable starting materials of the formulas II by methods known per se are by no means exhausted. The following compounds are examples of such starting materials:
3-chloro-3- (3'-methylsulfamyl-4'-chlorophenyl) phthalide, 3-chloro-3- (3'-methylsulfamyl-4'-methyl-phenyl) phthalide, 3-chloro-3- (3'-ethylsulfamyl-4'-bromophenyl) - phthalide, 3-Clilor-3- (3'-methylsulfamyl-4'-chlorophenyl) - 6-methoxy-phthalide, 3,6-dichloro-3- (3'-isopropyl-sulfamyl-4'-chlorophenyl) phthalide, 3-chloro-3- (3'-chlorosulfonyl-4'-chlorophenyl) phthalide, 3-bromo-3- (3'- bromosulfonyl-4'-methyl-phenyl)
- phthalide, 3-chloro-3- (3'-chlorosulfonyl-4'-chloro-phenyl) -5-chlorocarbonyl-phthalide. As starting materials of the formula III come in addition to ammonia z.
B. methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, n-amylamine, isoamylamine, n-hexylamine, allylamine, methallylamine, ss-hydroxyethylamine, fl'-hydroxypropylamine, cyclopentylamine and cyclohexylamine.
In the examples below, parts mean parts by weight; these relate to parts by volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> 35.9 parts of 3'-chlorosulfonyl-4'-chloro-benzophenone-2-carboxylic acid are dissolved in 100 parts by volume of chloroform and mixed with a mixture of 100 parts by volume of aqueous 35 'O / o, methylamine solution and 150 parts by volume of alcohol are allowed to flow in. After standing for two hours at 30, the reaction mixture is concentrated to half its volume and acidified with hydrochloric acid. The crude product which precipitates amorphously is kneaded with water and then gradually crystallizes.
After recrystallization from ethyl acetate, 3'-methylsulfamyl-4'-chloro-benzophenone-2-carboxylic acid with a melting point of 186 to 188 is obtained.
35.4 parts of the 3'-methylsulfamyl-4'-chlorobenzophenone-2-carboxylic acid obtained in this way are boiled with 500 parts by volume of thionyl chloride for 30 minutes and the excess of the latter is then removed in vacuo. The initially amorphous 3- (3'-methylsulfamyl-4'-chlorophenyl) -3-chlorophthalide is thus obtained, which is further processed in the raw state.
To this end, 300 parts of concentrated aqueous ammonia solution are poured over it, the 1-oxo-3- (3'-methylsulfamyl-4'-chloro-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline immediately crystallizing with slight warming . Melting point 220-223 with decomposition (recrystallized from aqueous acetone).
<I> Example 2 </I> 37.7 parts of 3- (3'-chlorosulfonyl-4'-chlorophenyl) -3-chlorophthalide, which is obtained by boiling 3'-chlorosulfonyl-4'- for one hour Chlorobenzophenone-2-carboxylic acid can easily be prepared with five times the amount by weight of thionyl chloride and then distilling off the excess, are added within 15 minutes at 20-30 to a mixture of 50 parts by volume of dioxane and 40% strength aqueous methylamine solution.
The whole is heated to 70 to complete the reaction. After cooling, the crystalline 1-oxo-2-methyl-3- (3'-methylsulfamyl-4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-isoindoline is filtered off and recrystallized from dioxane. M.p. 251-253.
In the same way, 1-oxo-2-ethyl-3- (3'-ethylsulfamyl-4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-isoindoline of melting point 224-227 or when using n Propylamine 1-oxo-2-n-propyl - 3 -, (3 '- n-propylsulfamyl - 4'-chloro-phenyl) -3, hydroxy-isoindoline of m.p. 230-233.
The 3'-chlorosulfonyl-4'-chlorobenzophenone-2-carboxylic acid required as starting material can be prepared as follows: A mixture of 27.5 parts of 4'-chloro-3'-aminobenzophenone-2-carboxylic acid, 200 parts Glacial acetic acid and 20 parts of 37% hydrochloric acid are gradually admixed with 15 parts of 46% aqueous sodium nitrite solution at 0-10.
The solution of the diazonium salt is allowed to flow into an ice-cold mixture of 200 parts of 30% strength sulfur dioxide solution in glacial acetic acid and 3 parts of crystallized cuprichloride in 15 parts of water.
Nitrogen escapes, and after a short time the 3'-chlorosulfonyl-4'-chlorobenzophenone-2-carboxylic acid crystallizes out. It is filtered off after one hour and washed with water. Melting point 178-182.