Verfahren zur HersteHung von neuen Isoindolinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Isoindolinderivate der Formel
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worin RI ein Halogenatom oder eine niedermoleku lare Alkyl- oder Alkoxygruppe, <U>R,</U> Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoylamino-,Carbalkoxy- oder Carbalkoxyalkoxy- gruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine unsubstituierte oder durch ein oder zwei nieder molekulare Alkyl-,
Alkenyl- oder Hydroxyalkylreste oder einen Polymethylen- oder 3-Oxa-pentylen-(1,5)- rest substituierte Carbamyl-, Carbamylalkoxy- oder Sulfamylgruppe, R, Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, ausgezeichnete diuretische und saluretische Wirksamkeit besitzen.
Hierbei ist das Mengen- -verhältnis der ausgeschiedenen Ionen sehr günstig, indem die ausgeschiedene Menge an Kaliumionen gering ist im Vergleich zu derjenigen an Natrium- ionen. Der starken Natriumionenausscheidung ent spricht anderseits eine starke Ausscheidung von Chlorion-.n sowie von Wasser.
Zur Herstellung der oben definierten Verbin dungen setzt man eine Verbindung der Formel
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worin Z Chlor oder Brom, Y Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest, RJ' dasselbe wie R2 oder eine Carboxylgruppe oder Chlor- oder Brom- sulfonylgruppe bedeuten, mit Ammoniak in min destens einer für die Umsetzung zu Verbindungen der Formel<B>1</B> nötigen molaren Menge, vorzugsweise in Anwesenheit säurebindender Mittel, z. B. über schüssigem Ammoniak, um.
Ausgangsstoffe der Formel II kann man z. B. ausgehend von Halogenbenzolen, Alkylbenzolen oder Alkoxybenzolen einerseits und gegebenenfalls substi tuierten Phthalsäureanhydriden oder Phthalsäure- esterhalogeniden anderseits erhalten. Durch Konden sation solcher Reaktionskomponenten nach Friedel- Crafts erhält man dann z.
B. 4'-Halogen-, 4'-Alkyl- oder 41-Alkoxy-2-carboxy-benzophenone, welche in Y-Stellung nitriert und reduziert werden können. Durch Diazotierung der erhaltenen 3-Aminoverbin- dungen und Zersetzung der Diazoniumhalogenide mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfersalzen, wie Cuprochlorid oder Cuprobromid, können schliesslich die Sulfohalogenide der Formel II erhalten werden.
Weitere Ausgangsstoffe der Formel II kann man beispielsweise folgendermassen herstellen: Man kondensiert 4-substituierte 3-Nitro-benzoe- säure-halogenide mit geeignet substituierten Methyl- benzolen, z.
B. m-Kresol-methyläther oder -äthyl- äther, m-Chlor-toluol oder p-Xylol nach Friedel- Crafts zu 4'-substituierten 3'-Nitro-2-methyl-benzo- phenonen. Deren 3-Nitro-gruppe kann hierauf in der weiter oben angegebenen Weise in die 3'-Sulfohalo- genidgruppe übergeführt werden,
worauf die 2-Me- thylgruppe und eine allfällige weitere Methylgruppe zur Carboxylgruppe oxydiert werden kann, z. B. mit Kaliumpermanganaflösung.
Mit dieser Aufzählung sind die Möglichkeiten zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der Formel <B>11</B> nach an sich bekannten Methoden noch keines wegs erschöpft.
Als Beispiel solcher Ausgangsstoffe seien die nachstehenden Verbindungen genannt: 3'-Chlorsulfonyl-4#-chlor-benzophenon- 2-carbonsäure, 4-Methoxy-3'-chlorsulfonyl-41-chlor-benzo- phenon-2-earbonsäure und 3'-Chlorsulfonyl-4'-chlor-benzophenon- 2,5-dicarbonsäure. Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie <B>g</B> zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> a) Eine Lösung von<B>165</B> Teilen (4'-Chlor-3'- amino-benzoyl)-2-benzoesäure in 400 Volumteilen warinem Methanol wird unter Kühlung mit trocke nem Salzsäuregas gesättigt. Dann wird eine Stunde lang am Rückfluss gekocht, gekühlt und die erhaltene Kristallmasse genutscht, mit Essigester gewaschen und getrocknet.
Durch Umkristallisieren aus<B>1300</B> Volumteilen 9511/oigem Äthylalkohol erhält man<B>118</B> Teile (4'-Chlor-3'-amino-benzoyl)-2-benzoesäure- methylester vom Schmelzpunkt<B>119,50.</B>
<B>29</B> Teile des so erhaltenen (4#-Chlor-3'-amino- benzoyl) <B>-</B> 2<B>-</B> benzoesäure <B>-</B> methylesters werden fein pulverisiert, in 120 Volumteilen Eisessig suspendiert, auf 1511 gekühlt, und auf einmal wird eine Lösung von<B>9,1</B> Teilen trockener Salzsäure in<B>100</B> Volum- teilen Eisessig hinzugegeben.
Es erfolgt dabei Lö sung, wobei man darauf zu achten hat, diese unver züglich abzukühlen und bei 10-151> <B>17,6</B> Teile einer 4011/oigen Natriumnitritlösung hinzuzutropfen, um ein Auskristallisieren des Chlorhydrates zu vermei den.
Dann lässt man etwa eine Viertelstunde stehen und giesst die Diazolösung, in der etwas Kochsalz suspendiert ist, zu einem Gemisch aus<B>70</B> Teilen Eisessig und<B>30</B> Teilen Schwefeldioxyd sowie<B>6</B> Teilen Cuprichlorid gelöst in<B>5</B> Volumteilen Wasser bei etwa<B>51>,</B> wobei etwas Stickstoff entwickelt wird unter Bildung des (4'-Chlor-3'm-chlorsulfonyl-benzoyl)- 2-benzoesäure-methylesters. Nach<B>10</B> Minuten fällt der Ester bereits aus, der noch einige Zeit in der Kälte gerührt wird. Dann nutscht man ab und wäscht mit etwas kaltem Eisessig nach.
Man trocknet den erhaltenen Niederschlag, der von hellgelblicher Farbe ist, über Ätznatron unter Vakuum und ge winnt den Ester durch Ausziehen mit<B>150</B> Volum- teilen Chloroform in der Wärme.
Durch Abdestillation des Chloroforms unter Va kuum erhält man<B>32</B> Teile (4-Chlor-3-chlorsulfonyl- benzoyl) <B>-</B> 2<B>-</B> benzoesäure-methylester vom Schmelz punkt 154,511, was einer Ausbeute von 86"/o, ent spricht.
Zur Kontrolle der Identität des so erhaltenen Esters wurde diese Verbindung anderseits aus 3-(3'- Chlorsulfonyl-4#-chlorphenyl)-3-chlor-phthalid herge stellt, das mit Methanol zum Sieden erhitzt wurde. Die erhaltene Suspension wurde zur Trockne ver- dampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit Natriumbicarbonat neutral gewaschen und das gewünschte Produkt aus der erhaltenen Lösung nach Einengen zur Kristallisation gebracht. Nach Waschen mit Cyclohexan und Kristallisieren aus Chloroform erhielt man (4'- Chlor<B>- Y-</B> chlorsulfonyl-benzoyl)-2- benzoesäure-methylester vom Schmelzpunkt 154o.
Ein Mischsehmelzpunkt mit dem verfahrensgemäss als Ausgangsstoff hergestellten Ester ergab ebenfalls 1540.
b) <B>15</B> Teile des gemäss a) erhaltenen (41-Chlor- 3'-chlorsulfonylbenzoyl) <B>-</B> 2 -benzoesäure-methylesters werden in<B>100</B> Volumteilen Essigester mit<B>80</B> Teilen flüssigem Ammoniak im Autoklaven während 2 Stunden auf 100-11011 erhitzt. Statt Essigester kann man auch Äthylalkohol oder Benzol verwenden.
Dann wird der Autoklaveninhalt evakuiert und der Rückstand in<B>80</B> Volumteilen heisser 5011/oiger wässri- ger Essigsäure gelöst und durch längeres Rühren und Stehenlassen das gewünschte Produkt ausgeschieden.
Durch Abnutschen und nochmaliges Umkristallisieren aus i 500/giger Essigsäure wird das 1-Oxo-3 -(3'-sulf- amyl-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin in reiner Form gewonnen.
Process for the preparation of new isoindoline derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new isoindoline derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that isoindoline derivatives of the formula
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wherein RI is a halogen atom or a low molecular weight alkyl or alkoxy group, <U> R, </U> hydrogen, a halogen atom, a low molecular weight alkyl, alkoxy, alkanoylamino, carbalkoxy or carbalkoxyalkoxy group, a nitro group, a hydroxyl group , an unsubstituted or by one or two low molecular weight alkyl,
Alkenyl or hydroxyalkyl radicals or a polymethylene or 3-oxa-pentylene (1,5) radical substituted carbamyl, carbamylalkoxy or sulfamyl group, R, hydrogen, chlorine, bromine or a low molecular weight alkyl or alkoxy group, excellent diuretic and have saluretic effectiveness.
Here, the ratio of the amount of ions excreted is very favorable, in that the amount of potassium ions excreted is small compared to that of sodium ions. On the other hand, the strong sodium ion excretion corresponds to a strong excretion of chlorine ions and water.
To prepare the abovementioned compounds, a compound of the formula is used
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where Z is chlorine or bromine, Y is hydrogen or a low molecular weight alkyl radical, RJ 'is the same as R2 or a carboxyl group or chlorine or bromosulfonyl group, with ammonia in at least one for the conversion to compounds of the formula <B> 1 </ B > necessary molar amount, preferably in the presence of acid-binding agents, e.g. B. excess ammonia to.
Starting materials of the formula II can be, for. B. starting from halobenzenes, alkylbenzenes or alkoxybenzenes on the one hand and optionally substituted phthalic anhydrides or phthalic acid ester halides on the other. By condensing such reaction components according to Friedel-Crafts you then get z.
B. 4'-halogen, 4'-alkyl or 41-alkoxy-2-carboxy-benzophenones, which can be nitrated and reduced in the Y position. By diazotizing the 3-amino compounds obtained and decomposing the diazonium halides with sulfur dioxide in the presence of copper salts, such as cuprochloride or cuprobromide, it is finally possible to obtain the sulfohalides of the formula II.
Further starting materials of the formula II can be prepared as follows, for example: 4-substituted 3-nitrobenzoic acid halides are condensed with suitably substituted methylbenzenes, eg.
B. m-cresol methyl ether or -ethyl ether, m-chloro-toluene or p-xylene according to Friedel-Crafts to 4'-substituted 3'-nitro-2-methyl-benzophenones. Their 3-nitro group can then be converted into the 3'-sulfohalide group in the manner indicated above,
whereupon the 2-methyl group and any other methyl group can be oxidized to the carboxyl group, e.g. B. with potassium permangana solution.
With this list, the possibilities for the production of suitable starting materials of the formula <B> 11 </B> by methods known per se are by no means exhausted.
The following compounds may be mentioned as examples of such starting materials: 3'-chlorosulfonyl-4 # -chlorobenzophenone-2-carboxylic acid, 4-methoxy-3'-chlorosulfonyl-41-chloro-benzophenone-2-carboxylic acid and 3'- Chlorosulfonyl-4'-chlorobenzophenone-2,5-dicarboxylic acid. In the example below, parts mean parts by weight; these are related to parts of volume like <B> g </B> to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> a) A solution of <B> 165 </B> parts of (4'-chloro-3'-amino-benzoyl) -2-benzoic acid in 400 parts by volume of hot methanol is dried with dry Hydrochloric acid gas saturated. It is then refluxed for one hour, cooled and the crystal mass obtained is suction filtered, washed with ethyl acetate and dried.
Recrystallization from 1300 parts by volume of 9511% ethyl alcohol gives 118 parts (4'-chloro-3'-amino-benzoyl) -2-benzoic acid methyl ester with a melting point of <B > 119.50. </B>
29 parts of the (4 # -chloro-3'-aminobenzoyl) obtained in this way - <B> - </B> 2 <B> - </B> benzoic acid <B> - </ B > methyl esters are finely pulverized, suspended in 120 parts by volume of glacial acetic acid, cooled to 1511, and a solution of <B> 9.1 </B> parts of dry hydrochloric acid in <B> 100 </B> parts by volume of glacial acetic acid is added all at once .
There is a solution, taking care to cool it immediately and to add dropwise at 10-151> <B> 17.6 </B> parts of a 4011 / o sodium nitrite solution in order to avoid crystallization of the chlorohydrate.
It is then left to stand for about a quarter of an hour and the diazo solution, in which some common salt is suspended, is poured into a mixture of <B> 70 </B> parts of glacial acetic acid and <B> 30 </B> parts of sulfur dioxide and <B> 6 < / B> Parts of cuprichloride dissolved in <B> 5 </B> parts by volume of water at about <B> 51>, </B> with some nitrogen being evolved with formation of (4'-chloro-3'm-chlorosulfonyl-benzoyl ) - 2-benzoic acid methyl ester. After <B> 10 </B> minutes, the ester already precipitates, which is stirred for some time in the cold. Then you suck off and wash with a little cold glacial acetic acid.
The resulting precipitate, which is pale yellow in color, is dried over caustic soda under vacuum and the ester is obtained by warming up with 150 parts by volume of chloroform.
Distilling off the chloroform under vacuum gives 32 parts (4-chloro-3-chlorosulfonylbenzoyl) - 2 - methyl benzoate of Melting point 154.511, which corresponds to a yield of 86 "/ o.
To check the identity of the ester thus obtained, this compound was on the other hand made from 3- (3'-chlorosulfonyl-4 # -chlorophenyl) -3-chlorophthalide which was heated to the boil with methanol. The suspension obtained was evaporated to dryness, the residue was taken up in chloroform, washed neutral with sodium bicarbonate and the desired product crystallized from the solution obtained after concentration. Washing with cyclohexane and crystallization from chloroform gave methyl (4'-chloro-Y- chlorosulfonylbenzoyl) -2-benzoate with a melting point of 154o.
A mixed melting point with the ester prepared according to the process as the starting material also gave 1540.
b) 15 parts of the (41-chloro-3'-chlorosulfonylbenzoyl) 2-benzoic acid methyl ester obtained in accordance with a) become 100 parts by volume Ethyl acetate with <B> 80 </B> parts of liquid ammonia in an autoclave heated to 100-11011 for 2 hours. Instead of ethyl acetate, you can also use ethyl alcohol or benzene.
The contents of the autoclave are then evacuated and the residue is dissolved in 80 parts by volume of hot 5011% aqueous acetic acid, and the desired product is separated out by prolonged stirring and standing.
The 1-oxo-3 - (3'-sulf-amyl-4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-isoindoline is obtained in pure form by suction filtration and repeated recrystallization from 1,500 / g acetic acid.