DE1620459C3 - Process for the preparation of 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide derivativesInfo
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Description
S
O2 S.
O 2
NH,NH,
Gegenstand des deutschen Patents 1470 316 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxidderivaten der allgemeinen Formel IThe subject of German patent 1470 316 is a process for the preparation of 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide derivatives of the general formula I.
C—X —RC-X-R
NHNH
(I)(I)
Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe, Y ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe und Z unter anderem ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Sulfamyl- oder Nitrogruppe in 7-Stellung bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIOxygen atom or an NH group, Y a hydrogen or a halogen atom or an alkyl group and Z inter alia a halogen atom, an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, sulfamyl or nitro group in the 7-position means which is characterized in that a compound of the general formula II
IOIO
in der R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann, oder einen Arylrest, der durch Chloratome oder Methylgruppen substituiert sein kann, X eine C-C-Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe, Y ■ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe und Z ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, SuIfamyl- oder Nitrogruppe bedeutet, aus Verbindungen der allgemeinen Formel IIin which R is an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical which is replaced by an or several heteroatoms can be interrupted, or an aryl radical, which by chlorine atoms or Methyl groups can be substituted, X a C-C bond, an oxygen atom or an NH group, Y ■ is a hydrogen or a halogen atom or an alkyl group and Z is a halogen atom, denotes an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, sulfamyl or nitro group, from compounds of the general formula II
(H)(H)
in der X, Y und R die oben angegebene Bedeutung haben und Z' außer der oben für Z angegebenen Bedeutung auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann, über die entsprechenden 2H-1,2,4-Benzothiadiazin-1-oxide und Oxydation der letzteren nach Patent I 471) 3 I (>. lI a u u r c h g c k e η η zeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Thionylchlorid umgesetzt werden.in which X, Y and R have the meanings given above and Z 'except for those given above for Z. Meaning can also mean a hydrogen atom, via the corresponding 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxides and oxidation of the latter according to patent I 471) 3 I (>. lI a u u r c h g c k e η η records, that the compounds of general formula II are reacted with thionyl chloride.
4545
5555
6060
in der R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann, oder einen Arylrest, der durch Chloratome oder Methylgruppen substituiert sein kann, X eine C-C-Bindung, einin which R is an aliphatic or cycloaliphatic Hydrocarbon radical, which can be interrupted by one or more heteroatoms, or one Aryl radical, which can be substituted by chlorine atoms or methyl groups, X is a C-C bond
X-RX-R
(II)(II)
in der R, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem N-Sulfinylsulfonamid der allgemeinen Formel IIIin which R, X, Y and Z have the meanings given above, with an N-sulfinylsulfonamide of the general Formula III
R' —SO,-N = SOR '- SO, -N = SO
(III)(III)
35 in der R' einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest oder einen Arylrest, der durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, bedeutet, in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel kondensiert, das erhaltene 1-Aryl- bzw. l-Alkylsulfonylimino-2H-l,2,4-benzothiadiazin in saurem Milieu erhitzt und das erhaltene 2H-l,2,4-Benzothiadiazin-l-oxid mit einem Oxydationsmittel in an sich bekannter Weise oxydiert. 35 in which R 'denotes an aliphatic or cycloaliphatic radical or an aryl radical which may be substituted by a methyl group, condensed in an anhydrous, inert solvent, the 1-aryl- or l-alkylsulfonylimino-2H-1,2, 4-benzothiadiazine is heated in an acidic medium and the 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxide obtained is oxidized with an oxidizing agent in a manner known per se.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in besonders vorteilhafter Weise hergestellt werden können, wenn man das Verfahren gemäß Hauptpatent dadurch abändert, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel IIIt has now been found that the compounds of general formula I are particularly advantageous Way can be produced if the process according to the main patent is modified in that the compounds of general formula II
(II)(II)
NH2 NH 2
in der X, Y und R die oben angegebene Bedeutung haben und Z' außer der oben für Z angegebenen Bedeutung auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann, statt mit einem N-Sulfinylsulfonamid mit Thionylchlorid umsetzt. Bei diesem neuen Verfahren erhält man sofort die 2H-l,2,4-Benzothiadiazin-l-oxide, die dann gemäß Hauptpatent zu den entsprechenden 1,1-Dioxiden oxydiert werden. Das neue Verfahren zeichnet sich insbesondere dadurch aus, daß man in einer Reaktionsstufe direkt zu den 2H-1,2,4-Benzothiadiazin-1-oxiden gelangt, während gemäß dem Verfahren des Hauptpatentes in der ersten Stufe zunächst die 1-Sulfonylimino-Derivate erhalten werden, aus denen erst durch weitere Umsetzung die gewünschten Endprodukte gewonnen werden können.in which X, Y and R have the meaning given above and Z 'except for the meaning given above for Z. can also mean a hydrogen atom, instead of an N-sulfinylsulfonamide with thionyl chloride implements. With this new process, the 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxides are obtained immediately, the are then oxidized to the corresponding 1,1-dioxides according to the main patent. The new procedure is distinguished in particular by the fact that one reaction stage leads directly to the 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxides arrives, while according to the process of the main patent in the first stage the 1-sulfonylimino derivatives are obtained, from which the desired end products can only be obtained through further conversion.
Analog dem Verfahren gemäß Hauptpatent erfolgt die Reaktion des Amidins der allgemeinen Formel II mit dem Kondensationsmittel, hier also mit dem Thionylchlorid, in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Chloroform, Benzol bzw. Diäthyläther. Die bei der Kondensation des Arylamidins mit Thionylchlorid entstehende Salzsäure wird durch einen entsprechenden Amidinüberschuß gebunden. Zum Abfangen der Salzsäure kann an Stelle des Amidinüberschusses auch eine andere Base, z. B. Trimethylamin, verwendet werden.The reaction of the amidine of the general formula II takes place analogously to the process according to the main patent with the condensing agent, here with the thionyl chloride, in an anhydrous, inert solvent, for example in chloroform, benzene or diethyl ether. The condensation of the Hydrochloric acid formed from arylamidine with thionyl chloride is replaced by an appropriate excess of amidine bound. Instead of the excess amidine, a other base, e.g. B. trimethylamine can be used.
Sofern das eingesetzte N-Arylamidin im Arylrest keinen Substituenten in para-Stellung zum StickstoffIf the N-arylamidine used does not have any substituents in the aryl radical in the para position to the nitrogen
enthält, Z' also ein Wasserstoffatom bedeutet, wird gleichzeitig mit der Kondensation ein Chloratom in die entsprechende 7-Stellung des 2H-1,2,4-Benzothiadiazingerüstes eingeführt. Beispielsweise wird bei der Reaktion von N-Phenylbenzamidin mit Thionylchlorid ß-Phenyl-V-chlor^H-l^^-benzothiadiazin-1-oxid erhalten.contains, Z 'means a hydrogen atom, becomes a chlorine atom at the same time as the condensation into the corresponding 7-position of the 2H-1,2,4-benzothiadiazine skeleton introduced. For example, in the reaction of N-phenylbenzamidine with thionyl chloride ß-Phenyl-V-chloro ^ H-l ^^ - benzothiadiazine-1-oxide receive.
Die Oxydation der 2 H-1,2,4-Benzothiadiazin-1 -oxide zu den entsprechenden 1,1-Dioxiden erfolgt wie im Verfahren gemäß Hauptpatent in an sich bekannter Weise, z. B. unter Verwendung von Wasserstoffperoxid oder Kaliumpermanganat. Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bereits auf einem anderen Weg erhalten worden. Ihre Herstellung erfolgte durch Kondensation von o-Aminobenzolsulfonamiden mit Carbonsäuren (G. de Stevens, Diuretics, Academic Press, 1963, S. 81). Die bekannten Verfahren haben den Nachteil, daß o-Aminobenzolsulfonamide als Ausgangsmaterial nicht leicht zugänglich sind. Bei ihrer Herstellung durch Sulfonierung von gegebenenfalls substituierten Anilinen werden Isomere gebildet, die auf umständliche Weise getrennt und gereinigt werden müssen. Dagegen sind die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sehr einfach herzustellen. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist z. B. beschrieben von G. Kresze et al, Angew. Chem. 74, 141 (1962), R. V. W a 1 t e r, J. prakt. Chem. (2), 67, 450 (1903), F. C. C ο ο ρ e r, M. W. P a r t r i d g e, J. Chem. Soc. (London), 1953, 255, P. O χ 1 e y, W. F. S h ο r t, J. Chem. Soc. (London), 1949, 449, A.Lottermos e r, J. prakt. Chem. (2), 54, 126 (1896), und in Org. Syntheses, Vol. 36, 64 (1956).The oxidation of 2 H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxides to the corresponding 1,1-dioxides is carried out as in the process according to the main patent in a manner known per se Way, e.g. B. using hydrogen peroxide or potassium permanganate. links of the general formula I have already been obtained in a different way. Their manufacture took place by condensation of o-aminobenzenesulfonamides with carboxylic acids (G. de Stevens, Diuretics, Academic Press, 1963, p. 81). The known processes have the disadvantage that o-aminobenzenesulfonamides are not easily accessible as starting material. In their production by sulfonation Isomers are formed from optionally substituted anilines, which are cumbersome need to be separated and cleaned. In contrast, the starting compounds for the inventive Process very easy to manufacture. The preparation of the starting compounds is z. B. described by G. Kresze et al, Angew. Chem. 74, 141 (1962), R. V. W a 1 t e r, J. Prakt. Chem. (2), 67, 450 (1903), F. C. C ο ο ρ e r, M. W. P a r t r i d g e, J. Chem. Soc. (London), 1953, 255, P. O χ 1 e y, W. F. S h ο r t, J. Chem. Soc. (London), 1949, 449, A.Lottermos e r, J. Prakt. Chem. (2), 54, 126 (1896), and in Org. Syntheses, Vol. 36, 64 (1956).
2,3 g N-(p-Chlorphenyl)-benzamidin werden in 125 ml absolutem Benzol gelöst. Dazu tropft man unter schnellem Rühren und Wasserkühlung innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 10 ml Thionylchlorid in 50 ml absolutem Benzol.2.3 g of N- (p-chlorophenyl) benzamidine are dissolved in 125 ml of absolute benzene. To do this, one drips under rapid stirring and water cooling a solution of 10 ml thionyl chloride within 45 minutes in 50 ml of absolute benzene.
Anschließend rührt man noch einige Stunden und läßt dann 5 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Man entfernt Benzol und überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum und behandelt den Rückstand 2 Stunden mit überschüssiger, kalter 10%iger Natronlauge. Dabei bleibt das Ausgangsprodukt (1,8 g) ungelöst zurück. Nach Filtrieren und Ansäuern des Filtrats mit Eisessig erhält man 0,45 g 3-Phenyl-7-chlor-2H-l,2,4-benzothiadiazin-1-oxid, (Ausbeute: 49%), Schmelzpunkt: 237 bis 237,5° C (Zersetzung, aus Äthanol).The mixture is then stirred for a few hours and then left to stand at room temperature for 5 days. Man removes benzene and excess thionyl chloride in vacuo and treats the residue for 2 hours with excess, cold 10% sodium hydroxide solution. The starting product (1.8 g) remains undissolved. After filtering and acidifying the filtrate with glacial acetic acid, 0.45 g of 3-phenyl-7-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxide is obtained, (Yield: 49%), melting point: 237 to 237.5 ° C (decomposition, from ethanol).
1,0 g 3-Phenyl-7-chlor-2H-l,2,4-benzothiadiazin-1-oxid wird in 50 ml Eisessig gelöst und mit 5 ml 35%igem Wasserstoffsuperoxid 1 Stunde auf dem Wasserbad auf 90° C erwärmt. Dann gibt man nochmals 5 ml Wasserstoffsuperoxid hinzu und läßt 12 Stunden stehen. Die Lösung wird im Vakuum bei 6O0C zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit ίο Wasser gewaschen und filtriert. Ausbeute 0,7 g 3-Phenyl^-chlor^H-l^^-benzothiadiazin-lJ-dioxid. 1.0 g of 3-phenyl-7-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxide is dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and heated to 90 ° C. on a water bath with 5 ml of 35% hydrogen peroxide for 1 hour. Then another 5 ml of hydrogen peroxide are added and the mixture is left to stand for 12 hours. The solution is evaporated in vacuo at 6O 0 C to dryness, the residue washed with ίο water and filtered. Yield 0.7 g of 3-phenyl ^ -chlor ^ Hl ^^ - benzothiadiazine-lJ-dioxide.
Schmelzpunkt: 345 bis 3480C (teilweise Zersetzung, aus Eisessig).Melting point: 345 to 348 ° C. (partial decomposition, from glacial acetic acid).
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
Zu einer Lösung von 4,9 g N-Phenyl-benzamidin in etwa 100 ml absolutem Benzol läßt man innerhalb von 10 Minuten unter Rühren und Wasserkühlung 25 ml Thionylchlorid zutropfen und fährt fort gemäß Beispiel 1. Es wird 1 g 3-Phenyl-7-chlor-2H-l,2,4-benzothiadiazin-1-oxid erhalten. Ausbeute: 60% der Theorie.To a solution of 4.9 g of N-phenyl-benzamidine in about 100 ml of absolute benzene is allowed within add dropwise 25 ml of thionyl chloride from 10 minutes with stirring and water cooling and continue according to Example 1. 1 g of 3-phenyl-7-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxide is obtained receive. Yield: 60% of theory.
Aus 1,3 g 3-Phenyl-7-chlor-2H-l,2,4-benzothiadiazin-1-oxid werden analog Beispiel 1 0,6 g 3-Phenyl-7-chlor-2H-1,2,4-benzqthiadiazin-1,1 -dioxid erhalten (44% der Theorie). Schmelzpunkt: 345 bis 348° C (teilweise Zersetzung, aus Eisessig).From 1.3 g of 3-phenyl-7-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxide analogously to Example 1, 0.6 g of 3-phenyl-7-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxide obtained (44% of theory). Melting point: 345 to 348 ° C (partial decomposition, from glacial acetic acid).
Zu einer Lösung von 1,96 g N-Phenyl-benzamidin und 3,03 g Triäthylamin in etwa 100 ml absolutem Benzol tropft man innerhalb von 2 Stunden unter Rühren und Wasserkühlung 2,38 g Thionylchlorid und fährt fort gemäß Beispiel 1. Man erhält 0,8 g 3- Phenyl-7-chlor-2 H-1,2,4-benzothiadiazin-1 -oxid.To a solution of 1.96 g of N-phenylbenzamidine and 3.03 g of triethylamine in about 100 ml of absolute Benzene is added dropwise within 2 hours with stirring and water cooling, 2.38 g of thionyl chloride and continues as in Example 1. 0.8 g of 3-phenyl-7-chloro-2 H-1,2,4-benzothiadiazine-1 oxide is obtained.
Aus 1,3 g 3-Phenyl-7-chlor-2H-l,2,4-benzothiadiazin-1-oxid werden analog Beispiel 1 0,6 g 3-Phenyl-7-chlor-2H-l ,2,4 - benzothiadiazin -1,1- dioxid erhalten (44% der Theorie). Schmelzpunkt: 345 bis 348° C (teilweise Zersetzung, aus Eisessig).From 1.3 g of 3-phenyl-7-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxide analogously to Example 1, 0.6 g of 3-phenyl-7-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide are obtained (44% of theory). Melting point: 345 to 348 ° C (partial decomposition, from glacial acetic acid).
Analog Beispiel 1 wird aus N-(p-Bromphenyl)-benzamidin und Thionylchlorid 3-Phenyl-7-brom-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1-oxid erhalten. Schmelzpunkt: 239 bis 239,50C (Zersetzung, aus Äthanol).Analogously to Example 1, 3-phenyl-7-bromo-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxide is obtained from N- (p-bromophenyl) benzamidine and thionyl chloride. Melting point: 239 to 239.5 0 C (decomposition, from ethanol).
Aus 1,0g 3-Phenyl-7-brom-2H-l,2,4-benzothiadiazin-1-oxid werden analog Beispiel 1 0,7 g 3-Phenyl-7-brom-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid erhalten. Schmelzpunkt: 348 bis 349°C.From 1.0 g of 3-phenyl-7-bromo-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxide as in Example 1, 0.7 g of 3-phenyl-7-bromo-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxide received. Melting point: 348 to 349 ° C.
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NH
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